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Panel de consenso sobre MF primaria. Criterios a considerar en el diagnóstico e informe de biopsia de MO en pacientes con mielofibrosis primaria.

Exposición de resultados

Maria Rozman MD1, Agustín Acevedo MD2, Carlos Besses MD3, Antonio Ferrández MD4, Máximo Fraga

MD5, Juan F García MD6, Mar García MD7, Empar Mayordomo8, Javier Menarguez9, Santiago Montes

MD10, José Maria Raya MD11

Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP

1

Metodología Delphi y propuesta de consenso para la MFP

• Esquema de la presentación: – Situación actual de la clasificación y diagnóstico de la MFP

– Dificultades diagnósticas de la MFP

– Descripción de metodología Delphi

– Presentación del grupo de expertos

– Resultados de la metodología Delphi aplicada al diagnóstico de la MFP

– Propuesta de protocolo de evaluación e informe


4

JAK-2


6

NMPc – OMS 2008

• Leucemia mieloide crónica Ph+, BCR/ABL+

• NMPC Ph-negativos JAK-2±

– Policitemia vera >90%

– Mielofibrosis primaria 50%

• Fase celular o prefibrótica

• Fase fibrótica

– Trombocitemia esencial 50%

• Otras NMPC muy infrecuentes

– Leucemia neutrofílica crónica

– Leucemia eosinofílica crónica FIP1L1/PDGFR

• NMPC no clasificable

– Estadios iniciales de PV, TE o MI

– Estadios finales

– Muestra inadecuada


7

Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas: OMS 2008

• Diagnóstico multidisciplinar:

– Parámetros clínico-biológicos

– Citogenética

– Biología molecular

– Histología

• El diagnóstico no descansa en la histología pero REQUIERE de una biopsia de médula ósea.

• La fibrosis medular:

– NO es exclusiva de la MFP

– No es requisito para el diagnóstico de la MFP

Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la MFP 8 MF post-PV MF post-TE

Trombocitemia Esencial: Criterios Diagn. (OMS 2008) (el diagnóstico requiere la presencia de los cuatro criterios)

• Recuento de plaquetas superior a 450.000/μL, mantenido en el tiempo.

• Biopsia de médula ósea:

– proliferación de la serie megacariocítica con megacariocitos aumentados de

tamaño, de aspecto maduro.

– Ausencia de incremento significativo o de desviación izquierda de la serie

mieloide y de la eritropoyesis.

• Ausencia de criterios diagnósticos de PV, MFP, LMC BCR-ABL1+, síndrome

mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.

• Demostración de mutación de JAK2 V617F u otro marcador clonal y, en su

ausencia, ausencia de datos sugestivos de trombocitosis reactiva.


9


10


11

MF Post-Trombocitemia Esencial: Criterios Diagn.

• Criterios requeridos: – Diagnóstico previo de TE, según los criterios de la OMS.

– Fibrosis medular grado 2-3 (escala de 0 a 3) o grado 3-4 (escala de 0 a 4).

• Criterios adicionales (se requieren dos): – Anemia o disminución de más de 2 g/dl de la cifra basal de Hb.

– Síndrome leucoeritroblástico.

– Aumento de la esplenomegalia (aumento de bazo palpable >5 cm) o aparición de esplenomegalia no detectada previamente.

– Aumento de los niveles séricos de LDH.

– Desarrollo de más de uno de estos síntomas constitucionales: • pérdida de más del 10% de peso en seis meses,

• sudoración nocturna,

• fiebre de origen desconocido (>37,5º).


12

MFP: Criterios diagnósticos (OMS 2008)

• Criterios mayores:

– Proliferación y atipia megacariocítica, con fibrosis reticulínica o colágena Ó

cambios megacariocíticos con aumento de la celularidad medular por hiperplasia mieloide y disminución de la eritropoyesis (enfermedad pre-fibrótica o en fase celular).

– Ausencia de criterios diagnósticos de PV, LMC BCR-ABL1+, síndrome mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.

– Mutación JAK2 V617F u otro marcador clonal (p. Ej. MPL W515K/L) Ó

ausencia de datos sugestivos de mielofibrosis secundaria (infección, enfermedad autoinmune, inflamación crónica, tricoleucemia u otro linfoma, metástasis o mielopatías tóxicas).

• Criterios menores:

– Síndrome leucoeritroblástico.

– Aumento de los niveles séricos de LDH.

– Anemia.

– Esplenomegalia.

Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la

MFP 13

MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA

R1IT8GHQPC05 Rev.2

Gradación Semicuantitativa de la Fibrosis Medular

MF0: reticulina lineal dispersa sin intersecciones ni entrecruzamientos (correspondiente a médu-la ósea normal).

MF1: red dispersa de reticulina con muchas inter-secciones, especialmente en las áreas que y vasculares.

MF2: aumento de la reticulina denso y difuso con extensas intersecciones, ocasionalmente con bandas de colágeno y/o osteoesclerosis focal.

MF3: aumento denso y difuso de la reticulina con extensas intersecciones y bandas gruesas de colágeno, a menudo asociadas con osteoes-clerosis.

• Se deben valorar únicamente áreas con hema-topoyesis

De Vardiman y cols. en Jaffe E, Harris N, Vardiman J y cols, Haematopathology. 2011 Elsevier.

Megacariocitos en las NMPc

MO Normal MO SMPc

Megacariocitos de los NMPc: MFP

Megacariocitos de las NMPc: TE

Megacariocitos de las NMP

Mielofibrosis primaria Trombocitemia esencial

Megacariocitos en las NMPc

LMC PV

TE MFP

ww

w.q

uiro

n.e

s

R1IT8GHQPC05 Rev.2

Inhibidores de JAK en MFP

¿Qué espera el paciente del patólogo?

1. Diagnóstico más precoz

2. Biopsias secuenciales de seguimiento

3. Necesidad de informes homogéneos entre

patólogos para evaluación de nuevos tratamientos

MFPc: problemas diagnósticos

• Necesidad de evaluación global del paciente:

– Analítica, datos de la sp

– Parámetros biológicos: JAK-2

• Evaluación de la morfología y arquitectura de los megacariocitos

• Evaluación de la mielofibrosis: gradación

• Diagnóstico diferencial con otros SMPc:

– MF post-PV

– MF post-TE

• Diagnóstico diferencial con otros procesos no SMP:

– Procesos infecciosos

– Mielofibrosis autoinmune

– Mielopatías reactivas (inflamación crónica)

– Tricoleucemia u otros linfomas

– Metástasis

– Mielopatías tóxicas


32

MFPc: problemas diagnósticos

• La evaluación de la biopsia de médula ósea en la MFP: – Presenta dificultades específicas

– Requiere de adecuada información clínica / correlación clínica

– Deben homogeneizarse los criterios de evaluación

– Debe informarse de modo sistematizado

• NECESIDAD DE BÚSQUEDA DE CONSENSO: – EVALUACIÓN

– INFORME

Proyecto mejora diagnóstico histológico de la MFP

en base a metodología DELPHI

Dr. Acevedo: Metodología Delphi para la

MFP 33

BCNscience 34

Metodología Delphi: Contexto

BCNscience 35

• Análisis y reflexión de un problema complejo

• Métodos generales de prospectiva

• Obtener un grado de consenso de los expertos sobre el

problema planteado, utilizando los resultados de

investigaciones anteriores.

Metodolgía Delphi: estrategias

BCNscience 36

• Se evitan las influencias, pues ningún miembro conoce a quien corresponden las diferentes respuestas

1- Anonimato

BCNscience 37

• Los expertos emiten su opinión en varias rondas de cuestionarios, lo que permite la reflexión

2-Interactividad

BCNscience 38

• Antes de iniciar cada ronda de preguntas, se expone la posición general y las posturas discordantes e información adicional

3- Feedback

BCNscience 39

2º Elaboración

cuestionario 1

1º Selección expertos

5º Análisis

información

3º Integración respuestas

4º Generación

cuestionario 2

Definición del problema

Publicación resultados

Metdología Delphi: sistemática de trabajo

BCNscience 40

ALGUNOS ASPECTOS IMPORTANTES

BCNscience 41

1. Preguntas precisas que no induzcan respuestas; validación

2. Respuestas cerradas; jerarquía, puntuar en una escala definida (1-4), comparación de pares, estimaciones cuantitativas.

3. Resultados integrados, se calcula la tendencia central de los valores asignados (y rango de desviación)

4. El panel de expertos debe estar bien configurado

5. Se da por terminado el proceso cuando existe estabilidad en las respuestas

Nuestros aspectos importantes

• OBJETIVO:

Obtener un grado de consenso o acuerdo entre especialistas en hematopatología sobre los criterios a considerar en el diagnóstico e informe de la biopsia de médula ósea en MF primaria

• CUESTIONARIO: Respuestas estratificadas en 4 niveles;

– 1 nunca, 2 a veces, 3 con frecuencia, 4 siempre

• PANEL DE EXPERTOS: • Seleccionado de forma que exista un equilibrio de distribución territorial

• Criterios para formar parte del panel de expertos:

- Volumen de 4-6 médulas analizadas por semana (propio centro o como centro de referencia)

- Contacto con laboratorio de BM y citogenética

- Equipo clínico con experiencia específica en NMPC

Grupo de expertos

• Maria Rozman, hematólogo, Sección de Hematopatología, Hospital Clinic, Barcelona

• Agustín Acevedo, patólogo, Hospital Universitario Quirón Madrid • Carlos Besses, hematólogo, Hospital del Mar, Barcelona • Antonio Ferrández, patólogo, Hospital Clínico de Valencia • Máximo Fraga, patólogo, Hospital Clínico de Santiago de Compostela • Juan F García, patólogo, Hospital MD Anderson Madrid • Mar García, patólogo, Hospital del Mar, Barcelona • Empar Mayordomo, patólogo, Hospital Universitario La Fe, Valencia • Javier Menarguez, patólogo, Hospital Universitario Gregorio Marañón,

Madrid • Santiago Montes, patólogo, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander • José Maria Raya, hematólogo, Hospital Universitario de Canarias, Tenerife


43


44

CUESTIONARIO DE 46 PREGUNTAS (20,16,10) *

BCNscience 45

2- Informe de resultados

3- Diagnóstico posible MF

1-Informació

n previa

5. ¿Considera que es necesario conocer la cifra de leucocitos

y la fórmula leucocitaria?

46

40%

60%

Mediana Imprescindible Mediana Imprescindible

2%

35%

63%

1ª Vuelta 2ª Vuelta

8. ¿Considera que es necesario conocer la morfología de la

sangre periférica? / Eliminada

47

4%

44% 52%

Mediana Imprescindible


8. ¿Considera que es necesario conocer la presencia o

no de dacriocitos (eritrocitos en forma de lágrima)? /

incluida en la 2 ª encuesta

48

Mediana Recomendable

2%

50%

48%


12. ¿Considera que es necesario conocer la determinación de

BCR-ABL? / Existen casos de leucemia mieloide crónica con patrón

histológico idéntico al de una mielofibrosis y por este motivo la OMS lo recoge

entre sus criterios mayores de diagnóstico.

49

4% 7%

53%

36%

Mediana Recomendable Mediana Imprescindible

2%

40%

58%


15. ¿Considera adecuado que las muestras de biopsia

permitan evaluar al menos 7 áreas inter-trabeculares? / Enmienda se acuerda aumentar las áreas inter-trabeculares de 7 a 10 según

las recomendaciones internacionales Thiele.J,et al.Haematologica 2005

50

4%

61%

35%

Mediana Recomendable Mediana Recomendable

3%

59%

38%


51

1. Información previa (clínica y de laboratorio) En síntesis

1ª 2ª 1ª vuelta 2º vuelta media media

edad del paciente 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible

presencia de esplenomegalia 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible

sintomatología constitucional 3,2 3,2 Recomendable Recomendable

cifra de Hemoglobina 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible

leucocitos y la fórmula leucocitaria 3,6 3,6 Imprescindible Imprescindible

cifra de plaquetas 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible

cuadro leucoeritroblástico 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible

morfología de la sangre periférica 3,5 - Imprescindible -

presencia dacriocitos 3,4 3,5 Imprescindible Recomendable

cifra de LDH 3,2 3,4 Recomendable Imprescindible

determinación de JAK 2 3,5 3,6 Imprescindible Imprescindible

determinación de MPL W515K/L 2,9 3,2 Recomendable Recomendable

determinación de BCR-ABL 3,2 3,6 Recomendable Imprescindible

estudio citogenético 2,7 2,7 Recomendable Recomendable

tamaño mínimo de la biopsia 1,5 cm 3,3 - Recomendable -

7-10 áreas inter-trabeculares 3,3 3,4 Recomendable Recomendable

tinción de fibras de reticulina 3,9 4,0 Imprescindible Imprescindible

control interno tinción de fibras de reticulina

3,8 3,8 Imprescindible Imprescindible

inmunohistoquímica CD34 3,1 3,2 Recomendable Recomendable

tinción tricrómica de Masson 3,1 3,1 Recomendable Recomendable

7. ¿Considera que es necesario consignar la localización de

los megacariocitos?

52

4%

6%

40%

50%

Mediana Recomendable Mediana Imprescindible


2%

44% 54%

14. ¿Considera adecuada la clasificación de MF0 a MF3 (4 grados)

de la European Myelofibrosis Network (EUMNET)/WHO para el

estadiaje de la severidad de la mielofibrosis?

53

33%

67%



5%

21%

74%

15. ¿Considera adecuada las clasificaciones anteriores a la

EUMNET (3 grados) para el estadiaje de la severidad de la

mielofibrosis?

54

17%

44%

33%

6%

Mediana Opcional Mediana Opcional


18%

54%

26%

2%

55

2. Informe de resultados En síntesis

1ª 2ª 1ª encuesta 2º encuesta

media media

cantidad de celularidad 3,9 3,9 Imprescindible Imprescindible

presencia o ausencia de osteoesclerosis 3,5 3,6 Imprescindible Imprescindible

cantidad y morfología de las trabéculas óseas 3,1 3,0 Recomendable Recomendable

distorsión de la celularidad por fibrosis 3,4 3,4 Recomendable Recomendable

morfología de los megacariocitos 3,9 3,9 Imprescindible Imprescindible

agregados densos en los megacariocitos 3,7 3,8 Imprescindible Imprescindible

localización de los megacariocitos 3,4 3,5 Imprescindible Imprescindible

cantidad de la serie blanca 3,5 3,5 Imprescindible Imprescindible

gradiente madurativo serie blanca 3,3 3,4 Recomendable Recomendable

distribución de la serie blanca 3,1 3,1 Recomendable Recomendable

cantidad de la serie roja 3,3 3,3 Recomendable Recomendable

dilatación sinusoidal 3,2 3,1 Recomendable Recomendable

hematopoyesis intrasinusoidal 3,2 3,2 Recomendable Recomendable

clasificación de MF0 a MF3 (4 grados) EUMNET/WHO 3,7 3,7 Imprescindible Imprescindible

clasificaciones anteriores a la EUMNET (3 grados) 2,3 2,1 Opcional Opcional

sugerencia diagnóstica en el informe 3,6 3,6 Imprescindible Imprescindible

4. ¿Cree Ud. Necesario establecer el diagnóstico diferencial

de la PMF en fase celular (PMF prefibrótica) con la TE?

56

2%

6%

21%

71%



3%

20%

77%

57

3. Diagnóstico de una posible MF En síntesis

1ª 2ª 1ª encuesta 2º encuesta

media media

Diagnóstico diferencial con PV 3,4 3,6 Imprescindible Imprescindible

Diagnóstico diferencial con TE 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible

Diagnóstico diferencial PMF prefibrótic con la PV 3,4 3,6 Imprescindible Imprescindible

Diagnóstico diferencial PMF prefibrótica con la TE 3,6 3,7 Imprescindible Imprescindible

Diagnóstico diferencial con LMC 3,1 3,2 Recomendable Recomendable

Diagnóstico diferencial con LMC atípica BCR-ABL negativa 3,1 3,2 Recomendable Recomendable

Diagnóstico diferencial con LMMC 2,8 2,8 Recomendable Recomendable

Diagnóstico diferencial con neoplasias mieloides con eosinofilia

2,6 2,6 Recomendable Recomendable

Diagnóstico diferencial con SMD con fibrosis medular 3,3 3,4 Recomendable Recomendable

Diagnóstico diferencial con panmielosis aguda 3,3 3,3 Recomendable Recomendable

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CONSENSO DE EXPERTOS Criterios a considerar en el Diagnóstico e informe de Biopsia de MO para el

diagnóstico de MFP / GRADO DE RECOMENDACIÓN

INFORMACIÓN PREVIA edad del paciente

presencia de esplenomegalia

cifra de Hemoglobina

leucocitos y la fórmula leucocitaria

cifra de plaquetas

cuadro leucoeritroblástico

cifra de LDH

determinación de BCR-ABL

determinación de JAK 2

tinción de fibras de reticulina

control interno tinción de fibras de reticulina

INFORME DE RESULTADOS cantidad de celularidad

presencia o ausencia de osteoesclerosis

morfología de los megacariocitos

agregados densos en los megacariocitos

localización de los megacariocitos

cantidad de la serie blanca

clasificación de MF0 a MF3 (4 grados) EUMNET/WHO

sugerencia diagnóstica en el informe

DIAGNÓSTICO DE UNA POSIBLE MF Diagnóstico diferencial con PV

Diagnóstico diferencial con TE

Diagnóstico diferencial PMF prefibrótic con la PV

Diagnóstico diferencial PMF prefibrótica con la TE

INFORMACIÓN PREVIA sintomatología constitucional

presencia dacriocitos

determinación de MPL W515K/L

estudio citogenético

7-10 áreas inter-trabeculares

inmunohistoquímica CD34

tinción tricrómica de Masson

INFORME DE RESULTADOS cantidad y morfología de las trabéculas óseas

distorsión de la celularidad por fibrosis

gradiente madurativo serie blanca

distribución de la serie blanca

cantidad de la serie roja

dilatación sinusoidal

hematopoyesis intrasinusoidal

DIAGNÓSTICO DE UNA POSIBLE MF Diagnóstico diferencial con LMC

Diagnóstico diferencial con LMC atípica BCR-ABL negativa

Diagnóstico diferencial con LMMC

Diagnóstico diferencial con neoplasias mieloides con eosinofilia

Diagnóstico diferencial con SMD con fibrosis medular

Diagnóstico diferencial con panmielosis aguda

IMPRESCINDIBLE RECOMENDABLE

Metodología Delphi para la MFP: resultados

• Información para evaluación: – Edad

– Esplenomegalia

– Hemoglobina

– Leucocitos

– Fórmula leucocitaria

– Plaquetas

– Síndrome leucoeritroblástico

– LDH

– BCR-ABL y JAK2 (V617F u otra como Mut en exón 12)

– Reticulina con control interno

• Contenido del informe: – Celularidad

– Osteoesclerosis

– Megacariocitos: • Morfología

• Agregación

• Localización

– Celularidad Mieloide

– Mielofibrosis con gradación: • 0 a 3 (4 grados)

• Esquema EUMNET/OMS

– Sugerencia diagnóstica

– Diagnósticos diferenciales


59

Metodología Delphi para la MFP: conclusiones

• El diagnóstico de la mielofibrosis según los criterios de la OMS-2008 se basa en 3 puntos principales: – Datos clínicos

– Datos de laboratorio

– Biopsia de médula ósea

• Una propuesta de informe histológico protocolizado puede ayudar a homogeneizar el diagnóstico de la MFP en los hospitales españoles.

• Es muy importante la colaboración entre patólogos y hema-tólogos para alcanzar esta meta.


60

Agradecimietos

• Al personal del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Quirón Madrid por su apoyo y su paciencia

• A los colegas del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Quirón Madrid, por su confianza no fingida

• A la Dra. María Rozman por su ayuda desinteresada y su apoyo a este proyecto

• A NOVARTIS sin cuyo apoyo no habría sido posible este trabajo.


61

¡Mucha gracias por su paciencia!


62

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