PASIREOTIDA PARA FÍSTULA PANCREÁTICA POSTOPERATORIA

Peter J. Allen, MD, Mithat Gönen, Ph.D., Murray F. Brennan, MD, Adjoa A. Bucknor, BS, Lindsay M. Robinson, BS, Marisa M. Pappas, BA, Kate E. Carlucci, BS, Michael I. D'Angelica, MD, Ronald P. DeMatteo, MD, T. Peter Kingham, MD, Yuman Fong, MD, y William R. Jarnagin, MDN Engl J Med 2014; 370: 2014-2022 22 de mayo 2014   DOI: 10.1056 / NEJMoa1313688

FONDO

La fístula pancreática postoperatoria es un importante contribuyente a las complicaciones y muerte asociadas

a resección pancreática. Pasireotida, un análogo de somatostatina que tiene una vida media más larga que la

octreotida y un perfil más amplio de unión, disminuye las secreciones exocrinas del páncreas y puede prevenir

la fístula pancreática postoperatoria.

MÉTODOS

Hemos llevado a cabo un solo centro, aleatorizado, doble ciego de pasireotida subcutánea perioperatorio en

pacientes que están recibiendo pancreaticoduodenectomía o pancreatectomía distal. Asignamos

aleatoriamente a 300 pacientes para recibir 900 mg de pasireotida subcutánea (152 pacientes) o placebo (148

pacientes) dos veces al día que comienza antes de la operación en la mañana de la operación y continuando

durante 7 días (14 dosis). La aleatorización se estratificó de acuerdo con el tipo de resección y si el conducto

pancreático se dilata en el sitio de la transección. El criterio de valoración principal fue el desarrollo de fístula

pancreática, tenga fugas o absceso de grado 3 o superior (es decir, que requiere drenaje).

RESULTADOS

El punto final primario ocurrió en 45 de los 300 pacientes (15%). La tasa de grado 3 o superior fístula

pancreática postoperatoria, fugas o absceso fue significativamente menor entre los pacientes que recibieron

pasireotida que entre los pacientes que recibieron placebo (9% frente a 21%; riesgo relativo, 0,44; intervalo de

confianza del 95% [IC] 0,24 a 0,78; P = 0,006). Este hallazgo fue consistente entre los 220 pacientes que

fueron sometidos a duodenopancreatectomía (10% vs. 21%; riesgo relativo, 0,49; IC del 95%, 0,25-0,95) y 80

pacientes que fueron sometidos a pancreatectomía distal (7% vs. 23%; riesgo relativo, 0,32 ; IC del 95%, 0,10

a 0,99), así como entre los 136 pacientes con un conducto pancreático dilatado (2% vs. 15%; riesgo relativo,

0,11; IC del 95%, 0,02 a 0,60) y 164 pacientes con un conducto pancreático dilatado (15% vs. 27%; riesgo

relativo, 0,55; IC del 95%, 0,29 a 1,01).

CONCLUSIONES

Tratamiento perioperatorio con pasireotida disminuyó la tasa de importancia clínica postoperatoria de fístula

páncreas, tenga fugas o absceso. (Financiado por farmacéuticos de Novartis; número

ClinicalTrials.gov, NCT00994110 ).

Aunque la mortalidad después de la pancreatectomía ha disminuido a aproximadamente el 2% en

los centros de alto volumen, la morbilidad operatoria después de estos procedimientos se ha

mantenido entre el 30% y el 50%.  Fístula pancreática postoperatoria, fugas y el absceso son las

complicaciones resultantes de la fuga de secreciones exocrinas del páncreas en la anastomosis o

el cierre del remanente pancreático. Fístula pancreática postoperatoria es la mayor complicación

más común después de la pancreatectomía, con tasas reportadas entre 10% y 28%. Los estudios

sugieren que los pacientes en los que se desarrolla la fístula pancreática postoperatoria tienen un

riesgo de muerte que se duplica aproximadamente. 

Debido a la magnitud de este problema, numerosos estudios han investigado métodos para reducir

el riesgo de fístula pancreática postoperatoria. Los ensayos prospectivos que evaluaron la técnica

quirúrgica han identificado múltiples enfoques que están asociados con tasas aceptables de fístula

pancreática postoperatoria. Sin embargo, ningún enfoque ha demostrado ser superior a través de

las instituciones. Ya que la secreción pancreática exocrina es el mecanismo propuesto por el cual

la fístula pancreática postoperatoria se produce, la inhibición de esta secreción por medio de la

octreotida análogo de la somatostatina se ha evaluado en varios ensayos. Los resultados de estos

estudios han sido mixtos. Estudios europeos han demostrado una disminución de la incidencia de

fístula pancreática postoperatoria entre los pacientes que recibieron octreotida perioperatorio, pero

en los Estados Unidos, tal disminución no ha sido demostrada y el uso rutinario de la octreotida se

ha abandonado en gran medida.

Pasireotida es un análogo de la somatostatina que tiene una vida media más larga que la

octreotida y un perfil más amplio de unión. Los datos de estudios in vitro han demostrado que

pasireotida puede disminuir la liberación de tripsina, y los datos de modelos animales in vivo han

demostrado disminución de la secreción exocrina y actividad proteolítica intestinal en asociación

con su uso. Debido a estas propiedades y los presuntos mecanismos detrás del desarrollo de

fístulas pancreáticas postoperatorias, se realizó un ensayo aleatorio de pasireotida para la

prevención de la fístula pancreática postoperatoria.

MÉTODOS

Pacientes

Los pacientes elegibles quienes inscribieron en este estudio eran adultos (≥18 años de edad) que

fueron programados para someterse a cualquiera pancreaticoduodenectomía o pancreatectomía

distal con o sin esplenectomía. Los criterios clave de exclusión fueron un nivel preoperatorio

glucosa sérica mayor de 250 mg por decilitro (14 mmol por litro), un índice internacional

normalizado superior a 1,5, y un historial de enfermedad cardiaca clínicamente significativa,

incluyendo un QT (QTc) corregido más de 450 mseg. Un electrocardiograma adicional (ECG) se

obtuvo el día después del 1 (a petición del patrocinador, Novartis), y los pacientes con un intervalo

QTc de más de 480 ms fueron considerados inelegibles y se retiraron del estudio en ese momento.

Los pacientes también fueron retiradas si no se someten a una resección.

Estudio de Supervisión

El juicio fue aprobado por la junta de revisión institucional en Centro de Cáncer Memorial Sloan-

Kettering (MSKCC). Una tabla de datos y monitoreo de seguridad independiente proporciona

supervisión regulatoria mediante la revisión de los datos del paciente oculto anualmente. La junta

de datos y control de la seguridad también llevó a cabo un análisis intermedio pre-especificado

después de la inscripción de 150 pacientes que habían sido confirmados para ser elegibles para el

estudio.

El estudio fue diseñado e iniciado por los investigadores académicos y fue financiado por Novartis

Pharmaceuticals. Los empleados de Novartis no tenían acceso a los datos durante el juicio, no

participaron en el análisis de datos, y no participaron en la preparación del manuscrito. El primer

autor escribió el primer borrador del manuscrito. Todos los autores avalan la exactitud e integridad

de los datos y por la fidelidad del estudio para el protocolo, que está disponible con el texto

completo de este artículo en NEJM.org.

Diseño del estudio

El estudio fue una fase 3, en un solo centro, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Después de proporcionar el consentimiento informado por escrito, los pacientes fueron asignados

al azar en una relación 1: 1 para recibir 900 mg de pasireotida subcutánea o placebo dos veces al

día antes de la operación comenzando en la mañana de la operación y continuando durante 7 días

(14 dosis). Se utilizó bloques permutados de tamaño aleatorio para estratificar las asignaciones de

grupo de acuerdo con el tipo de procedimiento (pancreaticoduodenectomía o pancreatectomía

distal) y la presencia o ausencia de dilatación del conducto pancreático. La dilatación del conducto

pancreático se definió como un diámetro del conducto principal de más de 4 mm en el sitio de la

transección de páncreas en la imagen preoperatoria.

Todos los miembros del equipo clínico no eran conscientes de las asignaciones de grupo. Las

asignaciones se almacenan en una base de datos segura y libres a la junta de supervisión de datos

y seguridad y el estudio estadístico como asignaciones codificados para todos los análisis. El

equipo clínico tuvo acceso a los datos después de la base de datos de primera instancia había sido

bloqueada y el estudio había sido cerrado por devengo.

El resultado primario de fístula pancreática postoperatoria fue de grado 3 o superior, fugas o

absceso en 60 días, según lo definido por el sistema quirúrgico Eventos secundarios MSKCC. Este

sistema ha sido validado y es similar al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de

Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) y otros sistemas de presentación de

informes quirúrgicos publicados.Los resultados secundarios incluyeron la tasa global de

complicaciones pancreáticas (todos los grados) y la tasa de grado B o C grado fístula pancreática

según lo definido por el Grupo Internacional de Estudios sobre la fístula pancreática (ISGPF). 

Intervención Operativa

Procedimientos operativos fueron realizados por uno de los siete cirujanos que se especializan en

la resección pancreática. La técnica siguió los principios y directrices específicas, pero la técnica

particular se elige de acuerdo con las necesidades del paciente y la preferencia del cirujano.

Reconstrucción de páncreas después de pancreaticoduodenectomía se realiza típicamente por

medio de un pancreaticoyeyunostomía con una anastomosis conducto a la mucosa. Transección

de páncreas durante la pancreatectomía distal se realiza típicamente ya sea con el uso de una

grapadora mecánica, con o sin refuerzo de malla absorbible grapa línea (Seamguard [Gore]), o con

el uso de un bisturí y sobrehilar del remanente de páncreas. Sobrehilar típicamente involucrados

ligadura de sutura del conducto pancreático y suturas interrumpidas colchón a la línea restante de

transección. Se pidió a los cirujanos para categorizar la textura de páncreas, ya sea suave o

firme. Drenajes colocados quirúrgicamente se utilizan selectivamente. El cirujano determina cuando

se produciría la retirada del drenaje; desagües se eliminaron típicamente cuando el efluente

contenía menos de 300 U de la amilasa por litro o cuando el volumen de efluente fue de menos de

100 ml por 24 horas.

El cuidado postoperatorio fue proporcionado en una unidad quirúrgica dedicada. Los valores de

laboratorio, incluyendo niveles de amilasa sérica, fueron evaluados diariamente. El nivel de amilasa

en el fluido de drenaje se midió diariamente cuando catéteres de drenaje estaban

presentes. Imagen abdominal transversal se llevó a cabo cuando no había preocupación por una

posible complicación intraabdominal.

Evaluación de los Resultados

Todas las complicaciones fueron reportadas por los médicos quirúrgicos que asisten o personal de

la casa que no tenían conocimiento de las asignaciones de tratamiento pero estuvieron

directamente involucrados en la atención al paciente. Acontecimientos postoperatorios fueron

adjudicados más en conferencias morbilidad y mortalidad dos veces al mes en que se haya

asignado la clasificación final y el grado.

El punto final primario de fístula pancreática fue grado 3 o superior, tenga fugas o absceso a los 60

días después de la operación, según la definición del sistema de MSKCC quirúrgica secundaria

Eventos (Tabla 1). Una clasificación de grado 3 se requiere que un desagüe tenía que ser colocado

durante un procedimiento quirúrgico o endoscópica u otra intervención, y una clasificación de una

fuga o fístula requiere la presencia de fluido rico en amilasa. Un cultivo del líquido de drenaje que

fue positivo para las bacterias se requiere para la definición de un absceso. Los pacientes que

cumplieron la definición de la fístula, tenga fugas o absceso y que fueron tratados con la colocación

de un drenaje durante la operación inicial se considera que han alcanzado el punto final primario.

Los objetivos secundarios fueron la tasa general de cualquier grado de complicaciones

pancreáticas como se define por el sistema MSKCC y la tasa global de grado B o C grado fístula

pancreática según la definición de la ISGPF (Tabla 1). Grado B fístula pancreática se asocia con un

drenaje prolongado, formación de abscesos, o la necesidad de hospitalización o reingreso

hospitalario. Grado C resultados fístula pancreática en la sepsis, reoperación, o la muerte. Todos

los eventos adversos fueron clasificados según el NCI CTCAE y los criterios establecidos en el

sistema de MSKCC.

Análisis estadístico

Estudios previos realizados en esta institución han demostrado que la tasa de fístula pancreática

grado 3 o superior, tenga fugas o absceso es del 18%. La hipótesis de que pasireotida podría

disminuir dicha tasa al 7%. Hemos calculado que si 300 pacientes fueron sometidos a la asignación

al azar y pueden ser incluidos en el análisis, el estudio tendría un 80% de potencia para detectar

esta diferencia en un tipo de dos caras I tasa de error del 5%, con el uso de la prueba de chi

cuadrado.

Un análisis intermedio fue planeado después de la inscripción de 150 pacientes, con el uso de

límites O'Brien-Fleming. Si el valor de p bilateral en el análisis intermedio fue de menos de 0.006, el

ensayo se detuvo por la eficacia. Si el valor de p bilateral fue mayor de 0,49, el ensayo se detuvo

por la inutilidad.

Las circunstancias específicas de los tratamientos requieren la exclusión de algunos pacientes del

análisis final. Algunos pacientes que son llevados a la sala de operaciones no se someten a una

pancreatectomía porque su condición es inoperable. Tales pacientes no están en riesgo de fístula

pancreática postoperatoria y no se incluyeron en el análisis. Iniciación preoperatoria del tratamiento

con pasireotida, sin embargo, requiere que estos pacientes se someten a la aleatorización.

Además, los criterios de elegibilidad podrían ser satisfechas sólo después de que se obtuvo el ECG

postoperatorio. La adhesión a estos criterios se traduce en un número de pacientes que se

someten a la aleatorización, pero nunca están en riesgo para el punto final del estudio. Por lo tanto,

definimos nuestra población de estudio como un conjunto de pacientes elegibles que se sometieron

a la aleatorización y la resección. Todos los análisis que comparan los dos grupos fueron

estratificados de acuerdo a las mismas variables que se utilizaron para la estratificación durante la

aleatorización.

RESULTADOS

Características de los pacientes

Desde noviembre de 2009 hasta junio de 2013, se evaluaron 539 pacientes para la elegibilidad, y

443 se sometieron a aleatorización; 208 pacientes recibieron pasireotida, y 202 pacientes

recibieron placebo. En el grupo pasireotida, 52 pacientes (25,0%) no someterse a la resección

(después de haber recibido una dosis), y 4 pacientes (1,9%) tuvieron un intervalo QTc prolongado

en su ECG postoperatoria (después de tres dosis); estos 56 pacientes fueron excluidos de los

análisis. En el grupo placebo, 51 pacientes (25,2%) no fueron sometidos a resección (después de

haber recibido una dosis), y 3 pacientes (1,5%) no eran elegibles debido a criterios ECG (después

de tres dosis); Se excluyeron estos 54 pacientes. Por lo tanto, la población de análisis incluyó 152

pacientes que recibieron pasireotida y 148 que recibieron placebo.

Las características preoperatorias y operatorias de los pacientes fueron similares en los dos grupos

de estudio. Los drenajes se colocan quirúrgicamente en el 28% de los pacientes que recibieron

pasireotida y en el 24% de los pacientes que recibieron placebo (P = 0,76). Los resultados finales

del estudio histopatológico de muestras de resección revelaron adenocarcinoma pancreático en

154 pacientes (51,3%), de los cuales 77 habían recibido pasireotida y 77 habían recibido placebo.

Los pacientes en el grupo de pasireotida tenían significativamente más altos niveles de glucosa en

suero postoperatorias que los pacientes que recibieron placebo (258 mg por decilitro [14.3 mmol

por litro] vs. 215 mg por decilitro [11.9 mmol por litro], P <0,001) (Tabla 2). Una menor proporción

de pacientes en el grupo pasireotida que en el grupo placebo fueron readmitidos en el hospital

(17,1% vs. 29,1%, p = 0,02). Significativamente menos pacientes en el grupo pasireotida que en el

grupo placebo recibieron los 14 dosis del fármaco de estudio (75,7% vs. 86,5%, p = 0,02). En el

grupo pasireotida, 26 de 37 pacientes (70,3%) que recibieron menos de 14 dosis de la droga (es

decir, el 17,1% de los 152 pacientes que recibieron el fármaco) se retiraron del estudio debido a las

náuseas o vómitos que fue temporalmente relacionado con la administración del fármaco. En el

grupo placebo, 3 pacientes se retiraron del estudio debido a las náuseas.

Resultados del estudio

El punto final primario fue recibido en 45 de los 300 pacientes que se sometieron a la aleatorización

(15,0%). 

En el grupo pasireotida, 14 pacientes (9,2%) cumplieron con el criterio de valoración principal, y en

el grupo placebo, 31 pacientes (20,9%) cumplieron con el criterio de valoración principal (riesgo

relativo: 0,44; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,24 a 0,78; P = 0,006). Esto corresponde a una

reducción del riesgo absoluto de 11,7 puntos porcentuales (el número necesario a tratar para

prevenir un evento fue 8) y una reducción del riesgo relativo del 56%. Hallazgos similares se

observaron en los subgrupos pre-especificados de 220 pacientes que fueron sometidos a

duodenopancreatectomía (10% vs. 21%; riesgo relativo, 0,49; IC del 95%, 0,25 a 0,95) y 80

pacientes que fueron sometidos a pancreatectomía distal (7% vs. 23%; riesgo relativo, 0,32; IC del

95%, 0,10 a 0,99), así como entre los 136 pacientes con un conducto pancreático dilatado (2% vs.

15%; riesgo relativo, 0,11; IC del 95%, 0,02-0,60) y 164 pacientes con un conducto dilatado de

páncreas (15% vs. 27%; riesgo relativo, 0,55; IC del 95%, 0,29 a 1,01) que fueron sometidos a

resección.

El resultado secundario de fístula pancreática postoperatoria de grado B o C ocurrió en 37

pacientes (12,3%). En el grupo pasireotida, 12 pacientes (7,9%) tuvieron fístulas grado B y ningún

paciente tuvo una fístula grado C; en el grupo placebo, 25 pacientes (16,9%) tuvieron fístulas grado

B (20 pacientes) o fístulas de grado C (5 pacientes) (p = 0,02 para la comparación entre el grupo

pasireotida y el grupo placebo). En general, las complicaciones pancreáticas de cualquier grado

ocurrieron en 54 pacientes (18,0%): 17 pacientes en el grupo pasireotida (11,2%) y 37 pacientes en

el grupo placebo (25,0%) (p = 0,002).

El análisis post hoc reveló que el subgrupo de pacientes que tenía un drenaje colocado en el

momento de la cirugía fue de mayor riesgo para el punto final primario; 20 de 79 pacientes con un

drenaje alcanzado el punto final, en comparación con 25 de 221 pacientes sin un drenaje (25% vs.

11%, p = 0,003). En el grupo de 79 pacientes que se sometieron a la colocación quirúrgica de un

drenaje, el punto final primario fue recibido en el 9% de los pacientes que recibieron pasireotida y

en el 44% de los pacientes que recibieron placebo (P <0,001). En el grupo de 221 pacientes que

no se sometieron a la colocación de un drenaje, el punto final primario fue recibido en el 9% de los

pacientes que recibieron pasireotida y el 13% que recibieron placebo (p = 0,32). La interacción

entre el grupo de estudio y el subgrupo definido de acuerdo con la colocación o nonplacement de

un drenaje no fue significativa (P = 0,16 después del ajuste por la multiplicidad)

Eventos Adversos

La mortalidad global a los 60 días después de la operación fue de 0,7% (dos muertes, una en el

grupo pasireotida y uno en el grupo placebo). La tasa global de grado 3 y grado 4 eventos (según

CTCAE, versión 3.0) a los 60 días fue de 91,0%; 140 pacientes (92,1%) en el grupo pasireotida y

133 pacientes (89,9%) en el grupo placebo tuvieron un evento adverso de grado 3 o grado 4. La

mayoría de estos eventos adversos representaba espera alteraciones postoperatorias en los

resultados de los análisis químicos de suero. 

DISCUSIÓN

Este estudio monocéntrico, doble ciego, controlado con placebo mostró que el tratamiento con

pasireotida en el período perioperatorio reduce significativamente el riesgo de relevancia clínica

postoperatoria de fístula de páncreas, tenga fugas o absceso. En todos los subgrupos pre-

especificados, las tasas de fístula pancreática grado 3 o superior, tenga fugas o absceso fueron

menores con pasireotida que con placebo. Estas reducciones fueron significativas en el subgrupo

de pacientes que fueron sometidos a duodenopancreatectomía, los que fueron sometidos a

pancreatectomía distal, y los que tienen un conducto pancreático dilatado sometidos a

resección. El riesgo de complicaciones pancreáticas generales también se redujo con pasireotida.

Estos resultados sugieren que los pacientes que recibieron pasireotida, no sólo fueron muchas las

fístulas y fugas de prevenir, pero cuando se producían, eran menos clínicamente relevante. El tipo

del punto final secundario de fístula pancreática postoperatoria grado B o grado C, como se define

por el ISGPF, se redujo significativamente en el grupo de tratamiento (7,9% frente a 16,9%, P =

0,02). Entre los pacientes que recibieron pasireotida, el grado más común de fístula pancreática

postoperatoria fue de grado A, y ningún paciente tuvo fístula grado C. En el grupo placebo, el grado

más común era de grado B, y cinco pacientes tenían fístula grado C.

La colocación quirúrgica de un desagüe estaba fuertemente asociada con el cumplimiento del

criterio principal. Desde los drenajes se colocan de forma selectiva en nuestra institución,

proponemos que esta asociación refleja la percepción del cirujano de una glándula de alto riesgo y

que el drenaje no era un agente causal. Sin embargo, entre los pacientes que se sometieron a la

colocación quirúrgica de un drenaje, la tasa de fístula pancreática postoperatoria clínicamente

significativa fue significativamente menor en el grupo que recibió pasireotida que en el grupo que

recibió placebo. Este hallazgo es importante, ya que el drenaje de rutina durante la cirugía sigue

siendo una práctica común, y sugiere que los resultados de este estudio son aplicables a una

variedad de enfoques de gestión.

Los ensayos anteriores que evalúan la octreotida análogo de la somatostatina no han mostrado

una clara reducción de la fuga de páncreas. Hay al menos dos posibles razones para la eficacia de

pasireotida en este estudio. En primer lugar, el perfil farmacodinámico y la unión de pasireotida es

muy diferente de la de octreotide. Octreotida tiene una vida media de menos de 2 horas y se une

principalmente a los subtipos de receptores de la somatostatina-2 y 5. La vida media de pasireotida

es de aproximadamente 11 horas, y se une con alta afinidad a cuatro de los cinco subtipos de

receptores de somatostatina. Esta afinidad de unión es de aproximadamente 5 a 40 veces mayor

para los subtipos de receptores de la somatostatina-1, 3 y 5 como la afinidad de unión de la

octreotida. Dado que los subtipos de somatostatina-receptor primario en el páncreas se receptores

de somatostatina 1, 2, 3, y 5, es posible que pasireotida es más eficaz para reducir las secreciones

exocrinas pancreáticas y por lo tanto la fuga de páncreas. En segundo lugar, la mayoría de los

ensayos que evaluaron octreotida y fístula pancreática postoperatoria se realizaron antes de 2005,

cuando no existía una definición coherente de fístula pancreática postoperatoria. En estos ensayos,

hubo heterogeneidad significativa en la presentación de informes de fístula pancreática

postoperatoria, con muchos investigadores informar drenaje pancreático clínicamente insignificante

de acuerdo con los planes de clasificación contemporáneos. Octreotida puede tener eficacia para

la prevención de la fístula pancreática postoperatoria; Sin embargo, dada la heterogeneidad en el

diseño del ensayo y la falta de una definición coherente de fístula pancreática postoperatoria, esta

eficacia no ha sido identificada.

En el estudio actual, los dos eventos adversos más comunes asociados con pasireotida fueron

hiperglucemia y limitante de la dosis náuseas (17%). La hiperglucemia es común después de la

resección pancreática y se sabe que se producen en asociación con el uso de otros análogos de la

somatostatina. Dosis limitante náuseas no ha sido reportado comúnmente con pasireotida, y no

está claro por qué se observó en este estudio. Sin embargo, a nuestro entender, este es el primer

informe de pasireotida en el contexto perioperatorio en los que los pacientes han sido sometidos a

anestesia general y una operación importante y no han tenido la ingesta oral durante varios días;

todos estos factores pueden haber contribuido a la conclusión de la náusea.

En resumen, pasireotida perioperatoria redujo significativamente el riesgo y la severidad de la

fístula postoperatoria, fugas y el absceso entre los pacientes sometidos a resección pancreática.

Esta reducción se observó en los pacientes sometidos a duodenopancreatectomía y

pancreatectomía distal, así como entre los pacientes con un conducto pancreático dilatado y los

que tienen un conducto pancreático dilatado que fueron sometidos a resección.

Con el apoyo de Novartis Pharmaceuticals.Formas de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.Este artículo fue udpated el 29 de mayo de 2014, en NEJM.org.

FUENTE DE INFORMACIÓNDesde la División de Cirugía Hepatopancreatobiliary (PJA, MFB, AAB, LMR, MMP, KEC, MID, RPD, TPK, YF, WRJ), y el Departamento de Epidemiología y Bioestadística (MG), el Centro de Cáncer Memorial Sloan-Kettering, de Nueva York .Solicitudes de reimpresión al Dr. Allen en el Servicio de HPB, C896, Sloan-Kettering Cancer Center Memorial, 1275 York Ave., New York, NY 10065, o al allenp@mskcc.org .