Penggunaan Metformin dan Resiko Kanker ProstatMark A. Preston*, Anders H. Riis, Vera Ehrenstein, Rodney H. Breau, Julie L. Batista,Aria F. Olumia, Lorelei A. Muccid,e, Hans-Olov Adamid,f, Henrik T. SrensenbDepartment of Urology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA;The Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada;b Department of Clinical Epidemiology, Aarhus University, Aarhus, Denmark;dDepartment of Epidemiology, Harvard School of Public Health,Boston, MA, USA;eChanning Division of Network Medicine, Department of Medicine, Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School, Boston,MA, USA;fDepartment of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden

AbstrakLatar Belakang: Metformin bisa menurunkan resiko kanker prostat (PCa) dengan cara menurunkanhiperinsulinemia terkait karsinogenesis atau melalui efek langsung pada sel-sel kanker.Tujuan: Untuk mengevaluasi hubungan antara penggunaan metformin dengan PCa diagnosis.Desain, pengaturan, dan peserta: Kami menggunakan Registrasi Danish Cancer dan Database resep di Universitas Aarhus untuk menyusun studi case control pada laki-laki yang tinggal menetap di Denmark utara mulai dari tahun 1989-2011. Kami mengidentifikasi sebanyak 12 226 kasus PCa dan menggunakan risiko-set sampling untuk memilih 10 kontrol populasi per kasus (n = 122 260) di antara laki-laki yang masih hidup pada tanggal yang ditunjuk dan lahir pada tahun yang sama. Analisis sensitivitas dilakukan dengan menggunakan subyek yang memiliki pengujian prostat-spesifik antigen (PSA) terutama 1 tahun sebelum indeks tanggal. Intervensi: Paparan metformin dinilai dengan menggunakan resep yang ditebus sebelum tanggal yang ditentukan. Pengukuran hasil dan analisis statistik: Odds ratio (OR) dan 95% interval kepercayaan (CI) dihitung dengan menggunakan regresi logistik. Hubungan antara penggunaan metformin dan diagnosis Pca sudah ditentukan, pengendali keparahan diabetes dan potensi perancu lainnya. Hasil dan keterbatasan: Pengguna metformin mengalami penurunan risiko diagnosis PCa dibandingkan dengan yang tidak pernah menggunakan metformin ( adjusted OR [aOR]: 0.84; 95% CI, 0,74-0,96). Penderita diabetes yang tidak mendapat pengobatan (aOR: 0.98; 95% CI, 0,89-1,09) atau yang mendapat obat hipoglikemi oral lainnya (aOR:0,98; 95% CI, 0,86-1,10) tidak memiliki penurunan risiko PCa, sedangkan pengguna insulin melakukan memiliki penurunan risiko (aOR: 0.77; 95% CI, 0,64-0,93). Pada kelompok uji PSA, pengguna metformin dikaitkan dengan penurunan risiko PCa dibandingkan dengan yang bukan pengguna metformin(aOR: 0,66; 95% CI, 0,51-0,86). Penderita diabetes yang tidak mendapat pengobatan (aOR: 1,03; 95% CI, 0,86-1,24), penderita diabetes yang mendapat oabt hipoglikemi oral lainnya (aOR: 0.92; 95% CI, 0,70-1,20), dan pengguna insulin (aOR: 0,83; 95% CI, 0,56 - 1,24), secara statistik tidak mengurangi risiko kanker prostat yang signifikan.Kesimpulan: Penggunaan Metformin dikaitkan dengan penurunan risiko PCa diagnosis,sedangkan penderita diabetes yang menggunakan obat hipoglikemik oral lainnya tidak mengalami penurunan risiko. Ringkasan pasien: Kami meneliti hubungan antara metformin (obat untuk diabetes) dan kanker prostat di Denmark. Kami menemukan bahwa metformin mengurangi risiko diagnosis kanker prostat, sedangkan obat antidiabetik oral lainnya tidak.2014 Asosiasi Urologi Eropa. Diterbitkan oleh Elsevier B.V. All rights reserved* Penulis yang sesuai. Departemen Urologi, Rumah Sakit Umum Massachusetts, jalan buah 55,Boston, MA 02114, USA. Tel. +1 617 726 3012; Fax: +1 617 726 6131.Alamat E-mail: preston.mark@gmail.com (MA Preston).1. PendahuluanKanker prostat (PCa) merupakan penyebab kedua kematian pada pria dan paling sering didiagnosis keganasan noncutaneous [1,2]. Karena tingginya insiden, distress substansial individual [3-5], serta biaya [6] yang terkait dengan diagnosis dan pengobatan PCa, pencegahan akan memiliki dampak sosial yang kuat.Hiperinsulinemia, terkait dengan diabetes tipe 2, mungkin berperan dalam karsinogenesis dan berhubungan negatif dengan prognosis kanker [7,8]. Peningkatan kadar insulin pada pria obesitas kemungkinan menyebabkan prognosis Pca yang buruk [7,9,10]. Teori ini didukung oleh bukti laboratorium yang menunjukkan bahwa hiperinsulinemia meregulasi reseptor insulin dalam sel kanker dan meningkatkan pertumbuhan tumor [11]. Namun, diabetes juga telah dikaitkan dengan penurunan diagnosis PCa, yang dimediasi oleh tingkat testosteron lebih rendah pada pasien-pasien ini [12,13]. Metformin, golongan biguanide, merupakan obat antidiabetes oral yang paling banyak diresepkan di dunia karena efektivitas dan tolerabilitas klinisnya [14]. Mekanisme kerja yang utama adalah dengan mengaktifkan 5AMP yang diaktivasi oleh protein kinase dalam hati, menghambat glukoneogenesis, dan mengurangi kadar insulin di dalam sirkulasi [15]. Metformin dapat menurunkan stimulasi insulin terhadap pertumbuhan cancer [16] melalui mekanisme ini, selain itu metformin memiliki sifat antineoplastik lain seperti penurunan c-Myconkogen [17]. Namun, tidak ada uji coba secara acak yang telah menilai efek metformin terhadap risiko PCa, sedangkan pada penelitian yang bersifat observasional didapatkan hasil yang bertentangan [18-24]. Kami melakukan penelitian dengan berbasis pada populasi besar mengenai penggunaan metformin and PCa. Kami membuat hipotesis bahwa penggunaan metformin berhubungan dengan penurunan risiko diagnosis PCa.

2. Materi dan Metode2.1 Populasi dan design penelitianKami melakukan penelitian case-control dengan uji kohort pada sekelompok laki-laki Denmark yang diidentifikasi antara Januari 1989 dan Desember 2011. Individu yang memenuhi syarat untuk menjadi sampel kasus dan kontrol adalah yang tinggal di bekas kota Jutland Utara (1989-2011), Aarhus (1996-2011), Ringkoebing (1998-2011), dan Viborg (1998-2011). Pada tahun 2007, Daerah orang-orang Denmark menggganti kabupaten sebagai unit administratif utama. Karena empat kabupaten mulai memberikan kontribusi data ke Database Resep Universitas Aarhus (AUPD) pada waktu yang berbeda, mereka membedakan dengan hati-hati ketersediaan awal data resep (paling awal tahun 1989) [25]. Daerah Denmark Pusat dan Utara meliputi empat bekas kabupaten, dan periode masa tinggal sesuai dengan periode penggunaan resep obat. Bersama-sama, kedua daerah mewakili sekitar sepertiga dari populasi Denmark (Sekitar 1,8 juta jiwa). Pelayanan kesehatan yang direkam menggunakan sejumlah Civil Personal Registration (CPR) yang unik yang diberikan untuk semua warga negara Denmark sejak tahun 1968 oleh Danish Civil Registration System (CRS). Nomer CPR berdasarkan jenis kelamin dan tanggal lahir [26] dan memungkinkan hubungan tingkat individu yang akurat di antara semua orang-orang Denmark yang terdaftar.. The Danish National Health Service mewajibkan pajak yang didukung secara universal oleh pelayanan kesehatan untuk semua penduduk negara dan pengembalian bagian dari pasien 'pengeluaran untuk sebagian besar obat dokter-diresepkan, termasuk obat yang digunakan untuk mengobati diabetes [25]. Daerah Denmark dilayani oleh apotek dilengkapi dengan sistem pencatatan yang terkomputerisasi, di mana data pada resep untuk obat yang dikembalikan dikirim ke AUPD [25]. Database mencakup informasi tentang nomer CPR setiap pasien, jenis obat yang diresepkan (Kode berdasarkan sistem klasifikasi Anatomi Terapi Kimia), jumlah obat yang disimpan, dan tanggal penjualan [25,27].

2.2 Kasus Kasus adalah laki-laki dengan insiden diagnosis PCa dan tidak ada riwayat diagnosis kanker sebelumnya (kecuali kanker kulit nonmelanoma) yang diidentifikasi menggunakan Danish Cancer Registry (lihat Lampiran A untuk Klasifikasi Internasional Kode penyakit), yang telah mencatat semua insiden diagnosis kanker di Denmark hingga 31 Desember 2011 [28]. Supaya bisa masuk dalam penelitian ini, para laki-laki harus sebagai penduduk wilayah Denmark Tengah atau Utara, dengan 2 tahun riwayat peresepan sebelum tanggal yang ditentukan (tanggal didiagnosis PCa).

2.3 Kontrol PopulasiKontrol diidentifikasi menggunakan CRS [26,29]. Untuk setiap laki-laki dalam seri kasus, 10 kontrol yang dipilih secara acak di antara penduduk laki-laki yang tinggal di dua daerah tersebut yang memiliki tahun kelahiran yang sama, masih hidup, dan bebas dari diagnosis PCa pada tanggal yang ditentukan. Pria yang tinggal di daerah penelitian