Photodynamische Therapie in der Dermatologie — ein Update 2008

DOI: 10.1111/j.1610-0387.2008.06697.x Übersichtsarbeit 839

© The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2008/0610 JDDG | 10˙2008 (Band 6)

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Schlüsselwörter• Photodynamische Therapie• Aminolävulinsäure• Hautkrebs• entzündliche Dermatosen

Keywords• photodynamic therapy• aminolevulinic acid• skin cancer• inflammatory dermatoses

ZusammenfassungDie topische Photodynamische Therapie (PDT) wird zur Behandlung undPrävention nichtmelanozytärer Hauttumoren eingesetzt. Die klinische Zulas-sung ist bislang auf aktinische Keratosen (AK), oberflächliche und noduläre Ba-salzellkarzinome (BCC) und seit 2006 auch auf den Morbus Bowen beschränkt.Das Einsatzspektrum erweitert sich jedoch zunehmend, so dass mittlerweileauch nichtonkologische Indikationen wie z. B. Akne vulgaris, Leishmaniase oderdie Behandlung der vorzeitigen bzw. lichtbedingten Hautalterung mit der PDTbehandelt werden. Im Gegensatz zur Induktion von Nekrose und Apoptose wiebei der Tumorbehandlung gilt als Wirkmechanismus hier die Stimulation vonimmunmodulatorischen Effekten. Als lichtsensibilisierende Substanzen werdendie Porphyrinpräkursoren 5-Aminolävulinsäure (ALA) oder Aminolävulinsäure-methylester (MAL, als bislang einziges zugelassenes Fertigpräparat in Europa)topisch verwendet, eine generalisierte kutane Lichtsensibilisierung wird somitvermieden. Zur Beleuchtung werden sowohl Laser als auch inkohärente Licht-quellen verwendet, wobei letztere kostengünstiger und zudem besser zur Be-handlung größerer Areale geeignet sind. Ein deutlicher Vorteil der PDT gegenü-ber anderen Behandlungsmethoden sind die guten kosmetischen Ergebnisseund die hohen Remissionsraten bei geringer Invasivität.In diesem Übersichtsartikel wird vor allem auf die neuesten Studien und den aktu-ellen Stand der Photodynamischen Therapie in der Dermatologie eingegangen.

SummaryPhotodynamic therapy (PDT) is used for the prevention and treatment of non-melanoma skin cancer. Until recently, clinically approved indications havebeen restricted to actinic keratoses, nodular and superficial basal cell carcino-ma, and – since 2006 – Bowen disease. However, the range of indications hasbeen expanding continuously. PDT is also used for the treatment of non-malig-nant conditions such as acne vulgaris and leishmaniasis, as well as for treatingpremature skin aging due to sun exposure. Here, PDT is used for the stimulationof immunomodulatory effects in contrast to the induction of necrosis andapoptosis as produced in the treatment of skin tumors. The porphyrin precur-sor 5-aminolevulinic acid (ALA) or its methyl ester (MAL, so far the onlyapproved formulation in Europe) is applied topically as photosensitizer toexclude systemic reactions. Possible light sources include lasers as well as inco-herent light sources; irradiation with incoherent light sources is cheaper andmore appropriate for large treatment areas. The main advantages of PDT incomparison to other treatment modalities are its excellent cosmetic results andits high remission rates despite low invasiveness. This article provides up-to-date information about PDT with focus on recently published studies.

Photodynamische Therapie in der Dermatologie – ein Update 2008

Photodynamic therapy in dermatology – an update 2008

Annette Klein, Philipp Babilas, Sigrid Karrer, Michael Landthaler, Rolf-Markus SzeimiesKlinik und Poliklinik für Dermatologie, Universität Regensburg

JDDG; 2008 • 6:839–846 Eingereicht: 4.12.2007 | Angenommen: 13.1.2008

EinleitungDer Begriff „photodynamische Reak-tion“ wurde bereits zu Beginn des letztenJahrhunderts geprägt. Jedoch brachte deranfängliche Einsatz systemischer Photo-sensibilisatoren erhebliche Nebenwir-kungen mit sich. Ein wichtiger Fort-schritt für die PDT war daher dieVerwendung der auch heute gebräuchli-chen Porphyrin-Vorstufe 5-Aminolävu-linsäure im Jahre 1990 durch Kennedy et al. [1]. Von da an kam es zu einem rasan-ten Fortschreiten der Entwicklung undErprobung verschiedener Photosensibili-satoren und Lichtquellen. In vielen klini-schen Studien wurden die Effektivitätder PDT im Vergleich zu anderen Thera-pien sowie verschiedenste mögliche Indi-kationen untersucht.In Europa ist aktuell nur MAL (Metvix,Photocure ASA, Oslo, Norwegen undGalderma S.A. Paris, Frankreich) inKombination mit rotem Licht zur Be-handlung von aktinischen Keratosen, superfiziellen und nodulären Basalzell-karzinomen sowie Morbus Bowen zuge-lassen. In den USA hingegen wurden dieKombination einer alkoholischen ALA-Lösung in einem speziellen Applikator(Levulan Kerastick®, DUSA Pharmaceu-ticals Inc., USA) mit blauem Licht undder klinische Einsatz von MAL (Metvi-xia) zur Behandlung aktinischer Kerato-sen zugelassen.

PhotosensibilisatorDer Methylester von ALA, das Methyl-5-amino-4-oxopentanoat, kurz MAL,reichert sich selektiver als ALA in neo-plastischem Gewebe an und scheint dieHaut rascher und tiefer zu penetrieren.Ferner erreichen die Esterderivate früherdas Maximum der intrazellulären Proto-porphyrinkonzentration, was sich in ei-ner kürzeren Inkubationszeit von dreiStunden niederschlägt (ALA: 4–6 Stun-den) [2].In einer kürzlich veröffentlichten Studievon Christiansen et al. [3] wurde dasFluoreszenzmuster von 20%igem ALAin einer Cremegrundlage mit 0,5- und1%igem ALA in liposomaler Grundlagean zehn hautgesunden jungen Proban-den verglichen. Die maximalen Fluores-zenzwerte bei der liposomalen Anreiche-rung wurden bereits nach zwei Stundenerreicht, nach acht Stunden war keineFluoreszenz mehr messbar. Bei ALA inCremegrundlage wurde ein Maximumnach etwa acht Stunden erreicht. Damit

wäre es möglich, die Konzentration vonALA durch Einbringung in eine liposo-male Grundlage deutlich zu reduzieren,da die Penetration durch dieses Vehikelwesentlich verbessert wird. Weitere klini-sche Phase-II/III-Studien zum Einsatz li-posomaler oder nanokolloidaler ALA-Zubereitungen in der Behandlung vonAK werden derzeit durchgeführt.Zeitaufwendig sind vor allem die vorhe-rige Abtragung von Krusten mit derKürette zur Verbesserung der Penetra-tion sowie die 3–5-stündige Inkubationdes Lichtsensibilisators (ALA, MAL).Vielversprechende neue Ansätze hierzuwurden auf der EADV-Konferenz inWien vorgestellt [4]. In drei klinischen,experimentellen Studien wurde die Frei-setzung von 5-Aminolävulinsäure aus ei-ner Pflastermatrix getestet (PD P 506 A,photonamic GmbH & Co KG, Wedel,Deutschland). In einer multizentrischenPhase-II-Studie wurden schließlich 520AK (Grad I/II) von 149 Patienten mit 5-ALA als Pflasterapplikation und anschlie-ßender Beleuchtung behandelt. Es er-folgte keine vorherige Kürettage. DiePflaster wurden für 0,5, 1, 2 oder 4 Stun-

den belassen. Die höchsten Remissions-raten von 86 % nach acht Wochen erga-ben sich nach vierstündiger Applikation.Für Anfang 2008 ist mit Ergebnissen ausPhase-II/III-Zulassungsstudien zu rech-nen, die das ALA-Pflaster mit Placebobzw. zusätzlich mit Kryotherapie verglei-chen. Eine kurze Übersicht der bislangverwendeten ALA-Zubereitungen ist inTabelle 1 dargestellt.

LichtquellenAnfänglich wurden vor allem in-kohärente Breitband-Lichtquellen ver-wendet, inzwischen haben sich aber auchdie langgepulsten Farbstofflaser in vielenStudien als effektiv erwiesen. Neben wesentlich kürzeren Expositionszeiten erlauben sie die Wahl der optimalenWellenlänge. Die vielseitigen Einsatz-möglichkeiten der Blitzlampe habenmittlerweile auch diese zu einer belieb-ten Lichtquelle für die PDT gemacht.Einsatzmöglichkeiten von Blitzlampensind vor allem AKs, Photorejuvenationund Akne vulgaris [5]. Eine Übersichtüber mögliche Leuchtquellen gibt Tabelle 2.

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Tabelle 1: ALA-Zubereitungen.

Produktname Zusammensetzung

Metvix® 16 % Methyl-5-amino-4-oxopentanoatals Hydrochlorid

Levulan Kerastick®

(keine klinische Zulassung in Europa)20 % Aminolävulinsäurehydrochlorid

Magistralrezepturen 20 % ALA-Gel/-Creme/-Emulsion

PD P 506 A (photonamic GmbH & CoKG, Wedel, Deutschland)(noch keine klinische Zulassung)

5-ALA-Freisetzung aus Pflaster

BF-200 ALA (Biofrontera AG, Leverkusen,Deutschland)(noch keine klinische Zulassung)

5-ALA-Nanoemulsion

Tabelle 2: Mögliche Lichtquellen; aufgrund der unterschiedlichen emittiertenWellenlängenspektren sind Dosisangaben untereinander nicht vergleichbar.

Inkohärente Lampen Laser andere

• Xenonlampen (ca. 600–720 nm)

• Halogenlampen (ca. 600–800 nm)

• gepulster Farbstofflaser(585 nm)

• langgepulster Farbstofflaser(595 nm)

• Argonlaser (488, 514 nm)• Diodenlaser

(ca. 800–1000 nm)

• IPL (ca. 500–1200 nm)• LED (633 ± 5 nm)• Fluoreszenzdiagnostik-

systeme

Große Unterschiede in der Anwendungeinzelner Systeme zeigen sich jedochnicht. So verglichen Babilas et al. [6] dieEffektivität einer inkohärenten Licht-quelle mit einem LED-System (Leucht-dioden). Dabei wurden zunächst in vitro humane epidermale Keratinozytenmit unterschiedlichen ALA-Konzentra-tionen für 24 Stunden inkubiert unddann entweder mittels einer inkohären-ten Lampe oder dem LED-System be-leuchtet. Hinsichtlich der induziertenZytotoxizität gab es keinen signifikantenUnterschied zwischen den Lichtquellen.Beim nachfolgenden in vivo-Versuchwurden aktinische Keratosen (mindes-tens zwei) bei Probanden je zur Hälftemit der einen oder anderen Lichtquellebestrahlt. Auch hier ergaben sich bezüg-lich der Remissionsraten keine signifi-kanten Unterschiede. Dasselbe galt fürSchmerzhaftigkeit und kosmetisches Ergebnis. In einer weiteren Studie verglichen Babilas et al. [7] ein LED-System mit derBlitzlampe (VPL [variable pulsed light],Energist Ultra VPLTM, Energist Ltd,Swansea, U.K.) zur Behandlung von AK.In dieser prospektiven randomisiertenStudie wurden 25 Patienten mit 238AKs in einem Zweiseitenvergleich be-handelt (MAL als Sensibilisator). DieSchmerzhaftigkeit während und nachder Behandlung war auf der blitzlampen-behandelten Seite signifikant geringer alsauf der Gesichtshälfte, die mittels LEDbeleuchtet wurde, bei gleich guter Effek-tivität. Entscheidend für den Wechselzwischen verschiedenen Lichtquellen istallerdings die genaue Kenntnis des Emis-sionsspektrums des jeweiligen Systems,welches im optimalen Falle auf das Ab-sorptionsspektrum des Photosensibilisa-tors genau abgestimmt sein muss.

Praktische AspekteStechende und brennende Schmerzensind übliche Nebenwirkungen der PDTund können die Patientencompliancebeeinflussen. Holmes et al. [8] unter-suchten in einer randomisierten, doppel-blinden, plazebokontrollierten Studie an42 Patienten die Schmerzhaftigkeit mitund ohne Applikation von Tetracain alsLokalanästhetikum. Bei den Patienten,die das Verum erhielten, konnte keinesignifikante Schmerzreduktion währendund nach der Behandlung beobachtetwerden. Auch Emla® oder die vorherigeApplikation von Capsaicin für eine Wo-

che führt zu keiner relevanten Verminde-rung der Schmerzhaftigkeit der ALA-PDT [9, 10].Borreli et al. [11] verglichen in einem of-fenen Zweiseitenvergleich die Schmerz-haftigkeit der ALA-PDT an 16 Patientenunter oraler Analgesie (1 g Paracetamol,20 mg Codein) und subkutaner Infiltra-tionsanästhesie (SIA). Die SIA-Lösungenthielt ein Gemisch aus Ropivacain,Prilocain und Epinephrin. Die Patientenbeurteilten die Schmerzen anhand einervisuellen Schmerzskala (0–3: kaumSchmerzen, > 3–7: moderate Schmerzen,> 7: starke Schmerzen). 94 % der Patien-ten gaben signifikant weniger Schmerzenunter SIA an. Allerdings könnte die Zu-gabe eines Vasokonstriktors zu einerMinderung des kutanen Sauerstoffange-botes und damit zu einer schlechterenPDT-Effektivität führen.In einer unlängst veröffentlichten Studiean 69 Patienten mit ausgeprägten aktini-schen Keratosen am Capillitium konntenachgewiesen werden, dass MAL-PDTweniger schmerzhaft ist als ALA-PDT[12]. Die Schmerzhaftigkeit wurde an-hand einer visuellen Schmerzskala von1–10 angegeben. Bei Erreichen einer 10wurde die Behandlung abgebrochen, wasbei 54 % der Patienten mit ALA-PDTund nur bei 14 % der Patienten mitMAL-PDT notwendig war. Diese Ergeb-nisse bestätigten sich auch in einer weite-ren Studie zur Behandlung ausgedehnterAK an gleicher Lokalisation [13]. Eswird vermutet, dass ALA im Gegensatzzu MAL über GABA-Rezeptoren in dieperipheren Nervenendigungen transpor-tiert wird. Durch die gleichzeitige Appli-kation von kalter Luft (z. B. Cryo 6derma, Zimmer Medizinsysteme, Neu-Ulm) kann das Schmerzempfinden ge-mindert werden. Grünes oder blauesLicht ist weniger schmerzhaft als rotesLicht, dringt jedoch nicht so tief in dieHaut ein (nur 1–2 mm) [10] und solltedaher ausschließlich für AK verwendetwerden. Insgesamt handelt es sich also um einenebenwirkungsarme Therapie. Kontakt-allergien auf MAL wurden jedoch be-schrieben [14, 15]. So erhielt ein Patien-tenkollektiv von 907 Patienten 2755Behandlungen. Neun der Patienten ent-wickelten Kontaktallergien auf MAL, diemittels Patchtest nachgewiesen werdenkonnten. Damit ergab sich ein Risikovon etwa 1 % nach im Mittel sieben Be-handlungen [15].

Onkologische IndikationenAktinische KeratosenDie PDT konnte sich in vielen Studienals effektive Therapie von aktinischenKeratosen beweisen. Die Remissionsra-ten nach MAL-PDT liegen zwischen 69% und 91 % nach drei Monaten [16].Morton et al. [17] verglichen in einerrandomisierten Multicenterstudie mitintraindividuellem Zweiseitenvergleichdie Effektivität der MAL-PDT mitKryotherapie. Behandelt wurden 119Patienten mit 1501 Läsionen. Nach 24Wochen zeigten sich für beide Gruppenetwa gleich hohe Remissionsraten(MAL-PDT: 89,1 %, Kryotherapie:86,1 %). Sowohl Patienten als auch Un-tersucher favorisierten die PDT bei deut-lich besseren kosmetischen Ergebnissen.In einer kürzlich erschienenen randomi-sierten, doppelblinden, prospektivenStudie von Moloney et al. [13] wurdeMAL- und ALA-PDT in einem Zweisei-tenversuch an 16 Patienten verglichen.Die Effizienz der Verfahren, gemessenanhand der Reduzierung der AK, ergabkeinen signifikanten Unterschied. Je-doch erwies sich die MAL-PDT wie-derum signifikant weniger schmerzhaftals die ALA-PDT.In den USA ist nur ALA in Verbindungmit blauem Licht zur Behandlung akti-nischer Keratosen zugelassen. In einerMulticenter- und Phase-IV-Studie wur-den 748 AK von 110 Patienten mit einer20%igen ALA-Lösung behandelt (Levu-lan Kerastick®). Nach einer Inkubations-zeit von 14–18 Stunden erfolgte die Be-leuchtung mit blauem Licht. Insgesamtbetrug die Remissionsrate nach 12 Mo-naten 78 %. Die Rezidivrate mit histolo-gischer Sicherung betrug nach einemJahr 19 % [18].Mehr als 90 % aller Neoplasien bei or-gantransplantierten Patienten sind epithe-liale Hauttumoren [19]. Das präventivePotenzial der PDT bei diesen Patientenwurde in einer Studie an 27 Nierentrans-plantierten mit aktinischen Keratosen,BCC oder Warzen untersucht. Rando-misiert wurde ein Areal im Gesicht oderam Handrücken mit MAL-PDT behan-delt, ein anderes Areal wurde nicht be-handelt. Das zu behandelnde Arealwurde mittels inkohärenter Lichtquellebeleuchtet (570–670 nm, Lichtdosis 75 J/cm2). Die mittlere Zeit bis zumNeuauftreten einer neuen Läsion war imBehandlungsareal signifikant länger alsim Kontrollareal (9,6 vs. 6,8 Monate).

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Nach 12 Monaten waren immerhinnoch 62 % der Behandlungsareale freivon neuen Läsionen im Vergleich zu 35% der Kontrollareale [20].In einer kürzlich veröffentlichten Studiewurden an acht Transplantationspatien-ten zwei vergleichbare Areale mit biop-tisch gesichertem Morbus Bowen oderAK je mit MAL-PDT oder 5-FU behan-delt [21]. Die MAL-PDT wurde zwei-mal im Abstand von einer Woche durch-geführt, 5-FU zweimal täglich über dreiWochen appliziert. Nach sechs Monatenlagen die kompletten Remissionsraten inden PDT-behandelten Arealen bei 89 %vs. 11 % in denen mit 5-FU behandeltenArealen.

Aktinische CheilitisDie aktinische Cheilitis wird standard-mäßig mittels Vermillionektomie, CO2-oder Er:YAG-Lasertherapie behandelt,welche invasiv sind und mit dem Risikoder Narbenbildung einhergehen.In einer kürzlich veröffentlichten pro-spektiven, unkontrollierten Studie vonBerking et al. [22] wurden 15 Patientenmit histologisch gesicherter aktinischerCheilitis zweimal im Abstand von einerWoche mittels MAL-PDT behandelt.Klinisch zeigten sich nach 3 Monatenkomplette Remissionsraten von 47 %und ein ebenso großer Anteil an Teilre-missionen. Die histopathologische Kon-trolluntersuchung bei 13 der 15 Patien-ten ergab aber bei 62 % der Patientennoch Dysplasiezeichen. Dies wurde zumeinen darauf zurückgeführt, dass das un-regelmäßige Lippenrelief zu einer un-gleichmäßigen Aufnahme des Photosen-sibilisators führt, und zum anderen, dassdadurch das Licht nicht alle präkanzerö-sen Areale erreicht. Dies könnte z. B.durch mehrere Behandlungssitzungenund Ausdehnung des Behandlungsarealsverbessert werden.

BasalzellkarzinomeDa Basalzellkarzinome bevorzugt imKopf- bzw. Gesichtsbereich auftreten,spielt das kosmetische Resultat bei derTherapiewahl eine nicht unerheblicheRolle, v. a. da das Alter betroffener Pati-enten zunehmend sinkt.Rhodes et al. [23] verglichen in einermultizentrischen, randomisierten undprospektiven Studie die 5-Jahres-Rezidiv-raten nach MAL-PDT und chirurgischerExzision bei nodulären BCCs. Von 97

Patienten mit 105 Läsionen erhielt etwaje die Hälfte PDT (ein oder zwei Be-handlungszyklen mit je zwei Sitzungen)oder der Tumor wurde chirurgisch ent-fernt. Die Beleuchtung erfolgte mit ro-tem Licht (570–670 nm, 75 J/cm2, 50–200 mW/cm2). Die Rezidivratenunterschieden sich nach fünf Jahren sig-nifikant in beiden Gruppen mit 4 % fürdie Chirurgie und 14 % für die MAL-PDT. Die Zufriedenheit bezüglich deskosmetischen Ergebnisses war wiederumin der MAL-PDT-Gruppe signifikantbesser. Vergleichbare Rezidivraten wur-den in ähnlichen Langzeituntersuchun-gen gefunden [16].Eine weitere noch nicht abgeschlossenemultizentrische, randomisierte Ver-gleichsstudie untersuchte die Effektivitätder MAL-PDT versus chirurgische Exzi-sion bei superfiziellen BCCs [24]. Die196 eingeschlossenen Patienten erhieltenentweder zweimal MAL-PDT im Ab-stand von einer Woche oder es erfolgtedie chirurgische Entfernung des Tumors.Wenn nötig wurde die PDT in Woche12 und 13 wiederholt. Nach drei Mona-ten ergaben sich Remissionsraten von87,4 % für die MAL-PDT und 89,4 %für die chirurgische Exzision, also keinsignifikanter Unterschied. Bezüglich deskosmetischen Ergebnisses war die MAL-PDT deutlich überlegen. Auch die Kryotherapie führt bei der Be-handlung von superfiziellen BCCs zugleich guten Remissionsraten wie diePDT. Rezidivraten lagen nach 48 Mona-ten bei 22 % für die PDT und 19 % fürdie Kryotherapie [25]. Die Remissions-raten nach 60 Monaten Followup-Upwerden als nahezu gleich angegeben(75 % PDT, 74 % Kryotherapie) [16]. In einer kürzlich veröffentlichten rando-misierten Studie an 154 Patienten (505Tumoren) wurde die zweimalige, fraktio-nierte Bestrahlung von superfiziellenBCCs mit einer einmaligen Bestrahlungverglichen. In der ersten Gruppe wurdeeine Standard-ALA-PDT durchgeführt.Im zweiten Studienarm wurde nach vier-stündiger Inkubation der 20%igen ALA-Zubereitung zunächst eine Lichtdosisvon 20 J/cm2 verwendet, dann erfolgteeine zweistündige okklusive Abdeckungund daraufhin, also nach insgesamt sechsStunden erfolgte die zweite Beleuchtungmit 80 J/cm2. Die Remissionsraten nach12 Monaten waren bei der zweifach be-handelten Gruppe mit 97 % signifikant

besser als in der Standardgruppe mit89 % [26]. Insgesamt sollte beachtet werden, dassvor allem bei nodulären BCCs die chir-urgische Exzision die Therapie der Wahlbleibt. Bei BCCs mit einer Tumordicke > 2–3 mm sollte vorher eine Abtragungder exophytischen Anteile erfolgen [27].Diese Abtragung wurde kürzlich durchWhitaker et al. [28] bei 12 Patienten mit13 nodulären BCCs mittels CO2-Laserdurchgeführt. Anschließend erfolgtezweimalig die Durchführung einerMAL-PDT im Intervall von einer Wo-che. Die mittlere rezidivfreie Nachbeob-achtungszeit betrug 18,1 Monate.

Morbus BowenIn einer europäischen, randomisierten,placebokontrollierten Multicenterstudiewurde die Effizienz der MAL-PDT mitKryotherapie und 5-FU bei histologischgesichertem Morbus Bowen verglichen[29]. Untersucht wurden 225 Patientenmit 295 Läsionen. Davon erhielten 96Patienten MAL-PDT, 17 Placebo-PDT,82 Kryotherapie und 30 Patienten 5-FU.MAL wurde für drei Stunden aufgetra-gen und anschließend mit einer in-kohärenten Lichtquelle beleuchtet (570–670 nm, 75 J/cm2). Eine weitereBehandlung erfolgte nach einer Woche.Die Kryotherapie wurde als einmaligerGefrier-/Auftauzyklus durchgeführt. 5-FU wurde über vier Wochen aufgetra-gen, einmal täglich während der erstenWoche und zweimal täglich in der Folge-zeit. Bestand nach drei Monaten nureine partielle Remission wurde die jewei-lige Behandlung wiederholt. Nach 12Monaten betrug die Rate der komplettenRemissionen 80 % für die MAL-PDT,67 % für Kryotherapie und 69 % für 5-FU. Das kosmetische Ergebnis wurdevon 94 % der Patienten mit MAL-PDTals gut oder hervorragend bewertet(Kryotherapie: 66 %, 5-FU: 76 %).Auch nach 24 Monaten konnten nochRemissionsraten von 68 % für MAL-PDT, 60 % für Kryotherapie und 59 %für 5-FU erreicht werden [16].

Nichtonkologische Indikationen Bei den inflammatorischen Hauterkran-kungen ist nicht der Zelluntergang, sondern die Modulation zellulärer Funktio-nen der entscheidende Wirkmechanismus.Es kommt unter anderem zu einer kurzzei-tigen Reduktion der Langerhans-Zellen



in der Epidermis, also einer lokalen Immunsuppression [30]. Daneben spieltauch die durch eine subletale PDT erzielte Induktion von Transkriptionsfak-toren (insbesondere AP-1 und Nf -kappaB) mit nachfolgender Zytokinbil-dung in den Keratinozyten eine Rolle, diewiederum auf inflammatorische Zellen inder Epidermis und Dermis (hier auch Fi-broblasten) wirkt [31, 32].

Akne vulgarisWiegell et al. [33] behandelten in einerrandomisierten, kontrollierten, Untersu-cher-verblindeten Studie 21 Patientenmit mindestens 12 inflammatorischenAkneläsionen mittels PDT. Die Behand-lungsgruppe wurde im Abstand von zweiWochen zweimal mittels MAL-PDT be-handelt (Aktilite CL 128, 635 nm, 37 J/cm2). Nach 12 Wochen zeigte sich inder PDT-Gruppe eine Reduktion in-flammatorischer Hautveränderungenvon 68 % vs. 0 % in der Kontrollgruppe.Allerdings konnte aufgrund von deutli-chen Nebenwirkungen wie Schmerzenoder Erythemen bei sieben Patientenkeine zweite Behandlungssitzung durch-geführt werden. Hörfelt et al. [34] untersuchten in einerblinden, prospektiven, randomisierten,placebokontrollierten, multizentrischenStudie ebenfalls die Wirkung von MAL-PDT bei Akne vulgaris. Dabei wurde eineGesichtshälfte mit MAL-PDT behandelt,die andere mit Placebo-PDT. Auch hierwurde die PDT nach zwei Wochen wie-derholt (Aktilite CL 128, 635 nm, 37J/cm2). Nach 12 Wochen zeigte sich einesignifikant größere Reduktion inflamma-torischer Läsionen nach Behandlung mitMAL-PDT, wobei die mittlere Reduktionbei 54 % gegenüber 20 % bei der Placebo-PDT lag. Die Tatsache, dass auch bei allei-niger Bestrahlung mit rotem Licht eineleichte Besserung eintritt, wird daraufzurückgeführt, dass Propionibacterium ac-nes selbst Porphyrine produziert. In einerweiteren Studie [35] wurde bei Patientenmit schwerer Akne vulgaris die linke Gesichtshälfte mit einer Blitzlampe (IPL)und die rechte Gesichtshälfte mit ALAund IPL behandelt. Es erfolgten drei Behandlungssitzungen mit einem Be-handlungsintervall von 3–4 Wochen. DieReduktion inflammatorischer Hautverän-derungen betrug 87,7 % nach 12 Wochenauf der Gesichtshälfte, die mittels ALA-PDT behandelt worden war und 66,8 %auf der nur bestrahlten Gesichtshälfte. Ne-

benwirkungen wurden als mild und tran-sient eingestuft, was auf die kurze Belich-tungszeit zurückgeführt wird.

Vulgäre und genitale WarzenHumane Papillomviren (HPV) verursa-chen unterschiedliche und teils sehr the-rapierefraktäre Hauterkrankungen. Al-lerdings hat sich hier die PDT infrüheren Studien nicht als effektive Be-handlungsoption erwiesen.Erstaunlich hohe Remissionsraten er-zielte eine chinesische Arbeitsgruppe inder Behandlung von Kondylomen derUrethra und der externen Genitalorgane[36]. In einem randomisierten Versuchwurden 65 Patienten mit ALA-PDT be-handelt und 21 Patienten mit dem CO2-Laser. Nach 3 Stunden Inkubation miteiner 20%igen ALA-Lösung erfolgte dieBestrahlung mit einer zylindrischen He-Ne-Laserfaser (632,8 nm, 100 J/cm2,100 mW). Falls die Warzen nach einerWoche nicht abgeheilt waren, erfolgteeine weitere Behandlung. Nach 12 Wo-chen ergaben sich Rezidivraten von 6,3 %für die ALA-PDT und 19,1 % für denCO2-Laser, was einen signifikanten Un-terschied bedeutet. Limitierend für dieStudie ist allerdings die geringe Anzahl anWarzen bei den Patienten (PDT-Gruppe:1,5 � 0,7, Kontrollgruppe: 1,9 � 0,9).

Psoriasis vulgarisDa PDT zunehmend zur Behandlung in-flammatorischer Erkrankungen einge-setzt wird, wurde ihre Effizienz auch inder Therapie der Psoriasis untersucht. Er-mutigend war hier die Feststellung, dassALA das parakeratotische Stratum cor-neum im Bereich psoriatischer Plaquespenetrieren kann und sich selektiv im er-krankten Gewebe anreichert [37, 38]. Trotzdem erschien auch unlängst wiedereine Studie mit enttäuschenden Ergeb-nissen in der Psoriasistherapie mittelsPDT. In einer randomisierten doppel-blinden Phase-I/II-Studie wurden 12 Pa-tienten mit chronischer Plaque-Psoriasiszweimal wöchentlich mit insgesamt ma-ximal 12 Bestrahlungen behandelt. Eswurden jeweils drei Plaques ausgewähltund randomisiert mit Lichtdosen von 20 J/cm2 und 0,1 %, 1 % oder 5 % ALA behandelt. Es erfolgte eine Vorbehand-lung mit 10%iger Salizylvaseline undeine okklusive Inkubation jeder Läsionmit ALA für 4–6 Stunden. Die Effizienzwurde anhand des PSI (psoriasis severityindex) beurteilt. Die Verbesserungsraten

lagen bei 37,5 %, 45,6 % bzw. 51,2 %für die jeweils oben genannten ALA-Konzentrationen. Zudem mussten dieBehandlungen häufig aufgrund vonSchmerzen und Brennen abgebrochenwerden [39].

LeishmaniaseEinheitliche Therapierichtlinien zur Be-handlung der Leishmaniase existierennoch nicht.In einer kürzlich veröffentlichten irani-schen, placebokontrollierten und rando-misierten klinischen Studie wurde an 57Patienten die Effizienz von PDT im Vergleich zu topisch appliziertem Paro-momycin bei kutaner Leishmaniase be-urteilt. Es wurden drei Untersuchungs-gruppen gebildet, wobei jeder Patientmaximal zwei Läsionen aufwies. Gruppe1 erhielt wöchentliche PDT-Therapie(10%ige ALA-Zubereitung, Rotlicht derWellenlänge 633 nm, Lichtdosis 100J/cm2), Gruppe 2 wurde zweimal täglichmit Paromomycin behandelt undGruppe 3 mittels Placebo. Der Behand-lungszeitraum betrug vier Wochen. ZweiMonate nach Behandlungsabschluss wa-ren in der ersten Gruppe 93,5 % der Läsionen komplett abgeheilt vs. 41,2 %in Gruppe 2 und 13,3 % in der Placebo-Gruppe. Auch im Abstrich mit Giemsa-Färbung waren bei sämtlichen PDT-Patienten keine Parasiten mehr nach-weisbar [40].Bezüglich des Wirkmechanismus wirdvermutet, dass Porphyrine reaktive Sau-erstoffspezies generieren, die die Bakteri-enhülle zerstören und außerdem zurOxidation von bakteriellen Lipiden undAminosäuren führen [41]. Auch in einerfrüheren Studie waren bereits elf Patien-ten mit 32 Läsionen erfolgreich mitALA-PDT behandelt worden [42]. Ins-gesamt stellt die PDT damit eine neueund effektive Behandlungsmodalität fürdie kutane Leishmaniase dar.

Lymphome der HautDie Effektivität der PDT wurde bereitsmehrfach an kleineren Patientenkohor-ten untersucht [43, 44]. Gerade bei aufeinzelne Herde beschränkten Lympho-men besteht Bedarf an nebenwirkungs-armen Therapien.Zane et al. [45] behandelten fünf Patien-ten mit uniläsionaler Mycosis fungoides,die auf multiple andere Therapien nichtangesprochen hatten, mittels MAL-PDT(LED mit Wellenlängen um 635 nm,



37,5 J/cm2, 86 W/cm2). Drei der Patien-ten zeigten bereits nach ein bis zwei Be-handlungen histologisch gesicherte,komplette Remissionen. Zwei Patientenmussten jedoch sechs- bzw. neunmal be-handelt werden, wobei bei letzteren auchnur eine Teilremission erzielt werdenkonnte. Rezidivfreiheit bestand in einemNachbeobachtungszeitraum von 12–34Monaten. Eine Standardisierung der Be-handlungsparameter durch Untersu-chungen an größeren Patientenkollekti-ven ist jedoch noch notwendig.Durch diese Ergebnisse motiviert unter-suchten Mori et al. [46] in einer kürzlichveröffentlichten Studie die Effektivitätder PDT beim lokalisierten kutanen B-Zell-Lymphom. Drei Patienten wurdenein- bis zweimal mittels ALA- bzw.MAL-PDT behandelt (LED, 630 nm,37 J/cm2, 70–100 mW/cm2). Bei allendrei Patienten wurde eine komplette Re-mission erreicht. Der Nachbeobach-tungszeitraum betrug 8–24 Monate.Über das genaue Ausmaß der Läsionenwurden keine Angaben gemacht.

Medizinisch-ästhetischeEinsatzmöglichkeitenIn neueren Studien wird zunehmend un-tersucht, in welchem Maße auch diedurch Licht induzierte Hautalterung po-sitiv durch PDT beeinflusst werdenkann. Die Kombination des photother-mischen Effektes gepulster Laser mit denphotochemischen Effekten der PDT hatin den letzten Jahren die kosmetischenEinsatzgebiete hervorgebracht. Verwen-det werden vor allem PDL, IPL undblaues Licht (Schmalspektrum) [47].In einer Studie von Gold et al. [48] wur-den 16 Patienten mit Lichtschäden in ei-nem Zweiseitenvergleich entweder mitALA-PDT (Levulan Kerastick®) und IPLoder nur mit IPL (550–570 nm, 34J/cm2) behandelt. Die PDT wurde ein-mal monatlich über insgesamt drei Mo-nate durchgeführt. Für alle Zeichen derLichtschädigung zeigte sich ein deutli-cher Vorteil der ALA-PDT gegenüber al-leiniger IPL-Behandlung. Krähenfüßeund Rauigkeit der Haut waren zu 55 %gebessert (IPL jeweils zu 29,5 %), Hy-perpigmentierung zu 60 % (IPL: 37,2 %)und Teleangiektasien zu 84,6 % (IPL:53,8 %).Die genaue Wirkung der PDT auf diekollagenen Fasern ist nach wie vor un-klar, da sowohl Berichte über eine gestei-gerte wie auch über eine reduzierte Kol-

lagenbildung nach PDT existieren. Auf-grund klinischer Erfahrung scheint je-doch eher eine Stimulierung der Kolla-gensynthese stattzufinden [49]. Um diesnäher zu untersuchen, führten Zane et al. [50] unlängst hochauflösende Ultra-schalluntersuchungen vor und nachMAL-PDT an 20 Patienten durch.Sämtliche Patienten hatten aktinischeKeratosen und eine schwer lichtgeschä-digte Haut. Es erfolgten zwei Beleuch-tungen innerhalb eines Monats mit ei-nem LED-System. Zwei Monate nachBeendigung der Therapie ergaben sichfür die AK Remissionsraten von 88,3 %.Sonographisch zeigte sich eine Dicken-zunahme der Haut sowie eine Reduzie-rung des subepidermalen echoarmenAreals. Letzteres ist ein Ausdruck der chronischen und lichtinduziertenHautalterung. Daher wurde eine Umge-staltung bzw. Ablagerung neuer Kolla-genfasern angenommen. Insgesamtzeigte sich auch eine Verbesserung derHauttextur während tiefe Falten, Telean-giektasien und Talgdrüsenhyperplasienunverändert blieben.

Zusammenfassung und AusblickDie Photodynamische Therapie hat sichinzwischen in der Behandlung der akti-nischen Keratose, des Basalzellkarzinomsund des Morbus Bowen fest etabliert. Allerdings sollte beachtet werden, dassauch eine Reihe anderer Therapieoptionenzur Behandlung dieser Erkrankungen zur Verfügung stehen. Die PDT hat dasTherapiespektrum also erweitert undsollte daher in all den Situationen für Patienten verfügbar gemacht werden, indenen sie die beste Behandlungsmoda-lität ist. Bezüglich der kosmetischen Ergebnisse konnte sie ihre Überlegenheitim Vergleich zu anderen Behandlungs-verfahren beweisen.Bezüglich nichtonkologischer Indikatio-nen fehlen randomisierte, placebokon-trollierte Studien, um die Effektivität derPDT fundiert zu belegen. <<<

InteressenkonfliktAlle genannten Autoren haben an klini-schen Studien zur Evaluation der PDTteilgenommen (Fa. Galderma, Photon-amic, Photocure, Medac, Waldmann,Energist, Wavelight). Prof. Szeimies istMitglied des Advisory Boards der Fir-men Galderma und Wavelight. Prof.Landthaler ist Mitglied des Advisory Bo-ards der Firma Wavelight.

KorrespondenzanschriftDr. Annette KleinKlinik und Poliklinik für DermatologieUniversität RegensburgFranz-Josef-Strauss-Allee 11D-93042 RegensburgTel.: +49-94 1-94 4-96 05Fax: +49-94 1-94 4-95 32E-Mail:[email protected]

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Photodynamische Therapie in der Dermatologie — ein Update 2008