Revue des Maladies Respiratoires (2012) 29, 793—802

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

SÉRIE « POUMON ET VIH »Coordonnée par F.-X. Blanc, J. Cadranel, L.-J. Couderc

Pneumonie à Pneumocystis jirovecii chez lespatients infectés par le VIH

Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected patients

N. De Castro ∗, A. Scemla, S. Gallien, J.-M. Molina

Service de maladies infectieuses et tropicales, hôpital Saint-Louis, AP—HP, 75010 Paris, France

Recu le 1er juillet 2011 ; accepté le 21 octobre 2011Disponible sur Internet le 14 mai 2012

MOTS CLÉSPneumonie àPneumocystisjirovecii ;Infection VIH

RésuméIntroduction. — Malgré la nette diminution des infections opportunistes grâce aux traitementsantirétroviraux très efficaces, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii reste la première infectionrévélatrice du sida en France.État des connaissances. — Le diagnostic clinique, radiologique et mycologique posent peu deproblèmes chez les patients infectés par le VIH. Le traitement de référence est l’associationtriméthoprime-sulfaméthoxazole à fortes doses, en association à la corticothérapie en casd’hypoxémie sévère, ce qui a permis de diminuer la mortalité chez ces patients. Il est indis-pensable de débuter la prophylaxie pour la prévention des pneumonies à P. jirovecii chez despatients dont l’infection virale n’est pas contrôlée avec un déficit immunitaire important àmoins de 200 CD4/mm3.Perspectives. — La place des outils de biologie moléculaire (PCR) reste à définir chez les patientsinfectés par le VIH, ainsi que la valeur de la colonisation chez ces patients. La meilleure alterna-tive thérapeutique en cas d’échec ou d’intolérance au triméthoprime-sulfaméthoxazole n’estpas clairement définie.Conclusion. — Le dépistage universel et les nouvelles recommandations de débuter le traite-ment antirétroviral à un stade plus précoce de l’infection VIH, avant l’installation d’un déficit

ttre de diminuer encore le risque de survenue de pneumonies à

immunitaire, devrait perme P. jirovecii en France.© 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : nathalie.de-castro@sls.aphp.fr (N. De Castro).

0761-8425/$ — see front matter © 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2011.10.975

794 N. De Castro et al.

KEYWORDSPneumocystisjirovecii pneumonia;HIV infection

SummaryIntroduction. — Despite the dramatic decrease in opportunistic infections after the introductionof highly active antiretroviral therapy, Pneumocystis jirovecii pneumonia remains the majorAIDS related infection in France.Background. — The clinical, radiological and microbiological diagnosis is usually easily made inHIV-infected patients. The preferred treatment is high dose trimethoprim-sulfamethoxazole, inassociation with steroids in cases of severe hypoxaemia. This has led to a dramatic reduction inmortality in these patients. Prophylactic treatment is mandatory in highly immunosuppressedpatients (CD4 counts < 200/�L) whose viraemia is not well controlled by antiretroviral therapy.Viewpoint. — Whether PCR-based diagnosis would be useful for HIV-infected patients is a matterof debate, as is also the clinical significance of P. jirovecii colonization. The best alternativeregimens for treating P. jirovecii pneumonia in cases of treatment failure or severe intoleranceto trimethoprim-sulfamethoxazole are not clearly defined.Conclusion. — In the context of universal HIV testing and recent guideline recommendations tostart antiretroviral therapy early in the course of HIV infection, the frequency of P. jiroveciipneumonia should continue to decline in France.© 2012 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

ans le contexte de l’augmentation continue des cas deida dans le monde et en l’absence de politiques de dépis-age efficaces, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (ouneumocystose) reste l’une des principales causes de mor-idité et mortalité des patients infectés par le virus de’immunodéficience humaine (VIH), particulièrement danses pays riches. Il s’agit de la pathologie inaugurale la plusréquente en France chez des patients qui trop souventgnorent leur séropositivité pour le VIH et la seconde causee mortalité par maladie opportuniste après la tuberculose1]. La mise en place d’un dépistage large de l’infectionar le VIH et un traitement antirétroviral (ARV) précoceevraient permettre la diminution des cas de pneumocys-ose. Les nouvelles techniques de biologie moléculaire ete dosage du �-D-glucane offrent des perspectives intéres-antes pour le diagnostic non invasif de pneumocystose, maiseur intérêt reste à évaluer chez ces patients.

hysiopathologie

l y a dix ans, l’étude de l’ARN ribosomal et de l’ADN mito-hondrial de Pneumocystis a permis de le reclasser parmies champignons et la forme de Pneumocystis infectant’homme a été renommée P. jirovecii (Pneumocystis carinii. sp. hominis) [2,3].

P. jirovecii est un champignon atypique ubiquitaire donte réservoir ne semble pas être tellurique, contrairement

la majorité des champignons. Le caractère cosmopolitee P. jirovecii se traduit par l’incidence supposée élevéeu portage asymptomatique suggéré dans plusieurs étudesrâce aux techniques de PCR et par une forte séropréva-ence comparable dans toutes les régions du monde [4—7].

n effet, des études sérologiques réalisées chez des sujetsains dans différents pays ont démontré que 70 à 80 % desnfants et 60 à 80 % des adultes ont acquis des anticorpspécifiques contre P. jirovecii [5—7].

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P. jirovecii n’a jamais pu être cultivé à partir deschantillons d’air étudiés [8]. La transmission se faitar voie aérienne et la transmission entre deux espècesemble impossible [9,10]. La transmission inter-humainee P. jirovecii a été suggérée par des cas de transmissionosocomiale ou par l’identification de souches porteuses deutations sur le gène de la dihydroptéroate synthase (DHPS,

ible des sulfamides) chez des patients n’ayant jamaisecu de sulfamides et par des études animales montrantne transmission aérienne entre animaux de laboratoire de. carinii [11—15]. Une étude récente mesurant par PCR laharge fongique autour de patients hospitalisés pour pneu-ocystose a montré que 80 % des prélèvements réalisés à

m de la tête des patients étaient positifs ainsi qu’un tierses prélèvements réalisés dans le couloir devant la chambre16]. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle murin16]. Le réservoir de P. jirovecii est donc probablementumain. Des études autopsiques récentes confirment la

colonisation » fréquente par P. jirovecii dans la populationénérale chez 50 % des sujets autopsiés sans atteinte pulmo-aire sous-jacente au moment du décès [17].

En raison de la transmission aérienne supposée, ilaudrait théoriquement isoler les patients atteints de pneu-onie à P. jirovecii, mais le risque de transmission semble

aible, probablement du fait de l’utilisation des prophylaxieshez la plupart des patients à risque. La recommandationragmatique qui peut être faite est de ne pas hospitalisern patient immunodéprimé à risque et ne recevant pas derophylaxie auprès d’un patient atteint de pneumocystose.ependant, aucune étude n’a validé cette recommanda-ion. Le rôle du personnel soignant dans la transmission de. jirovecii est également évoqué [18].

Il est désormais assez bien établi que chaque épisode deneumocystose correspondrait à une nouvelle infection, eton à une réactivation [4,9,19—21]. Il est probable qu’unéficit de l’immunité cellulaire chez des patients dont les

oies aériennes sont colonisées par P. jirovecii puisse favo-iser le passage de la colonisation à l’infection, mais celaeste à démontrer.

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Pneumocystose, VIH

Les facteurs de virulence de Pneumocystis sp. sont trèsmal connus. L’étude de ce champignon est rendue diffi-cile par l’impossibilité de le cultiver en laboratoire. Lesantigènes de surface comme la major surface glycopro-téine (MSG) ou le �-D-glucane ont un rôle immunogèneimportant en stimulant fortement la production d’anticorps,mais le rôle protecteur et l’efficacité de la réponse humo-rale anti-Pneumocystis sp. ne sont pas élucidés [9,15]. Descas de pneumocystose ont été décrits à la fois chez dessouris déplétées en lymphocytes B et chez des patientsagammaglobulinémiques, ce qui suggère, que le déficit del’immunité humorale prédispose au risque de pneumocys-tose. Des cas de pneumocystose chez des patients recevantdu rituximab ont d’ailleurs été décrits [22]. Les étudesanimales ont été réalisées chez des souris nude, des sou-ris SCID ou déplétées en lymphocytes T CD4+ et des sourisrecevant une corticothérapie, qui ont permis de confirmerl’importance des lymphocytes T CD4+ dans la défense del’hôte contre P. jirovecii et que le déficit de l’immunité cel-lulaire est le principal facteur de risque. Cela a largementété observé chez les patients infectés par le VIH avec unrisque majeur de survenue de pneumocystose lorsque lesCD4 sont inférieurs à 200/mm3 [23].

• Le portage asymptomatique de P. jirovecii estfréquent, l’incidence exacte est difficile à évaluer.

• La transmission se ferait par voie aérienne, inter-humaine mais la contagiosité semble faible.

• La pneumocystose surviendrait par une nouvelleinfection, et non par réactivation.

• Le déficit de l’immunité cellulaire est le principalfacteur de risque de pneumocystose, avec un risquemajeur quand les CD4 sont inférieurs à 200/mm3.

Épidémiologie

Au début de l’épidémie de sida, en Europe et aux États-Unis, la pneumonie à P. jirovecii était inaugurale chez 70 à80 % des patients et permettait en général de diagnosti-quer l’infection à VIH. À la même période, en Afrique, laprévalence chez les sujets infectés par le VIH variait de0 à 75 % [24,25]. Plus récemment, dans une étude francaiseréalisée au Viêt Nam et en Afrique et dans laquelle lelavage bronchiolo-alvéolaire (LBA) était réalisé chez tousles patients infectés par le VIH avec atteinte respiratoire etexpectorations négatives à la recherche de bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR), la fréquence de la pneumocystoseétait de 47 % et 3 % respectivement [26]. L’incidence réellede la pneumocystose dans ces pays reste difficile à éva-luer, certainement sous-évaluée en raison de l’insuffisancedu recueil des données et des moyens diagnostiques et dela survenue précoce de la tuberculose responsable d’unemortalité élevée au cours de l’infection par le VIH, enAfrique en particulier [27]. L’introduction des prophylaxies

systématiques, puis surtout des thérapies ARV, ont per-mis de faire chuter de facon spectaculaire le nombre decas de pneumocystose chez les patients infectés par leVIH en Europe et aux États-Unis. Aux États-Unis, parmi

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795

es 312 411 hospitalisations pour pneumocystose liée auIH survenues entre 1986 et 2005, 31 % se situaient entre986—1989, 17 % entre 1990—1995 et seulement 7 % après996. Pendant ces trois périodes, la mortalité était de1 %, 16 % et 7 % respectivement [28]. D’autres études ontonfirmé l’augmentation de la survie des patients infectésar le VIH atteints de pneumocystose dans les pays offrantn accès universel aux ARV, avec une mortalité estimée à0 % environ [29—31]. En France, la pneumocystose reste laathologie opportuniste inaugurale la plus fréquente, repré-entant 32 % des pathologies inaugurales du sida en 2009, enajorité chez des patients ignorant leur séropositivité, ceui traduit bien l’insuffisance du dépistage et la prise enharge tardive des personnes vivant avec le VIH [1].

• En France, la pneumocystose reste la pathologieopportuniste inaugurale la plus fréquente,représentant 32 % des pathologies inauguralesdu sida en 2009.

• Dans les pays en développement, la fréquencede la pneumocystose est variable : 47 % et 3 %respectivement au Viêt Nam et en Afrique dans uneétude récente.

• Les traitements antirétroviraux ontconsidérablement fait chuter le nombre de casde pneumocystose chez les patients infectés par leVIH en Europe et aux États-Unis avec une mortalitéestimée à 10 %.

raitement prophylactique chez lesatients infectés par le VIH

lus de 95 % des patients infectés par le VIH qui font uneneumocystose ont un taux de CD4 inférieur à 200/mm3 ounférieur à 14 %, c’est pourquoi l’ensemble des recomman-ations préconisent de débuter la prophylaxie en dessouse ce seuil [18,32,33] (Tableau 1). Lorsque la mesure desD4 n’est pas réalisable, la prophylaxie doit également êtreébutée chez les patients atteints d’une pathologie oppor-uniste ou lorsqu’il est prévisible que le taux de CD4 diminue

court terme : traitement ARV en attente, autre cause’immunosuppression surajoutée (chimiothérapie, trans-lantation, corticothérapie au long cours, traitement parituximab) [18].

La prophylaxie préférentielle et la plus efficace est’association triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX)Bactrim Forte® ou Bactrim adulte®) à la posologie d’unomprimé par jour ; en cas d’intolérance sans critères deravité, il est possible de réaliser une désensibilisation avecéintroduction du TMP-SMX à doses progressivement crois-antes [18,33,34].

D’autres prophylaxies ont démontré leur efficacitéais doivent cependant être réservées aux intolérances

raves au TMP-SMX [35]. Les plus utilisées sont la

apsone (50 % d’allergie croisée), les aérosols de pentami-ine, l’atovaquone et l’association dapsone-pyriméthamine18,33]. Il est important de noter que parmi ces alternatives,eule l’atovaquone et l’association dapsone-pyriméthamine

796 N. De Castro et al.

Tableau 1 Indications de la prophylaxie [18,33,68].

Prophylaxie primaire Choix préférentielIndication immunologique TMP-SMX (80/400 ou 160/800 mg) 1/j

CD4 < 200 ou 14 % AlternativesCD4 > 200 mais surveillance rapprochée des

CD4 impossible et baisse prévisible à court termeTMP-SMX 160/800 × 3/semaine

Indications cliniques Atovaquone 1500 mg/j (repas riche en graisses)Candidose orale Dapsonea 50 à 100 mg/jAutre infection opportuniste majeure Dapsonea 50 mg/jour ou

200 mg/semaine + pyriméthamine 25 à 75 mg/semaine(+ acide folinique 25 mg/semaine)

Autres facteurs d’immunosuppression :chimiothérapie, corticothérapie au long cours. . .

Aerosols pentamidine 300 mg/mois

Atovaquone 1500 mg/j + pyriméthamine 25 mg/j(+ acide folinique 10 mg/j)

Prophylaxie secondaireAprès 21 j de traitement d’un épisode de pneumocystose

TMP-SMX : triméthoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim Adulte® 80/400 mg, Bactrim Forte® 160/800 mg).a Rechercher déficit en G6PD si possible avant de débuter le traitement.

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ermettent également une prophylaxie efficace de la toxo-lasmose.

La prophylaxie peut être interrompue chez lesatients sous traitement ARV ayant des CD4 supérieurs

200/mm3 pendant plus de trois mois [36]. Des étudesécentes, de faible effectif et non randomisées, ont montréue chez des patients parfaitement contrôlés virologique-ent depuis plus de six mois, la prophylaxie pouvait être

nterrompue entre 100 et 200 CD4 [36,37]. Ces résultats sontnsuffisants pour modifier les recommandations actuellest il ne faut pas négliger le risque de pneumocystose chezes patients dont l’adhérence au traitement ARV n’est pasarfaite.

• Il faut débuter une prophylaxie quand le taux deCD4 est inférieur à 200/mm3 ou inférieur à 14 % ou, sice dosage n’est pas réalisable, en cas de pathologieopportuniste ou si on prévoit à court terme unebaisse du taux de CD4.

• La prophylaxie la plus efficace est l’association TMP-SMX.

• Elle peut être interrompue chez les patientssous traitement ARV ayant des CD4 supérieurs à200/mm3 pendant plus de trois mois.

résentation clinique

es signes cliniques de pneumocystose sont peu spéci-ques et témoignent de l’existence d’une pneumopathie.’installation progressive d’une toux avec dyspnée et fièvre

odérée est très évocatrice mais certains signes peuvent

tre absents. L’examen clinique est normal chez 50 % desatients, la présence de crépitants à l’auscultation est’anomalie retrouvée le plus fréquemment mais celle-ci

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st souvent normale. D’autres symptômes respiratoires sontécrits plus rarement : douleur thoracique, expectorations,émoptysie, polypnée. La survenue d’un pneumothoraxurant l’évolution de la pneumocystose est possible et doittre évoqué devant une douleur thoracique ou l’aggravationrutale de la dyspnée [38]. Des signes généraux peuvent êtrerésents mais sont en général liés à l’infection par le VIH :maigrissement, anorexie, sueurs. L’installation progressivee la symptomatologie respiratoire conduit très souvent àaire le diagnostic au stade d’insuffisance respiratoire.

iologie

eu de paramètres biologiques sont perturbés. L’hypoxémiet un taux élevé de LDH sont les deux anomalies les plusréquentes ; ce sont des facteurs de mauvais pronostic.

Une thrombopénie, une anémie peuvent exister, maisont plutôt à rapporter à l’infection VIH ou à des pathologiespportunistes associées.

magerie

a présentation radiologique classique est celle d’uneneumopathie infiltrante diffuse bilatérale. Sur le clichéadiographique standard, on retrouve un syndrome inter-titiel réticulo-micronodulaire bilatéral et diffus parfoisiscret, ou des opacités alvéolaires de même topographie,l peut être normal [39].

La tomodensitométrie est l’examen de choix. Elle montree plus souvent, des images en verre dépoli très évocatrices,iffuses, parfois à prédominance péri-hilaire, et parfois despaississements des septa interlobulaires réalisant un aspect

e crazy-paving. On ne retrouve qu’exceptionnellement desdénopathies médiastinales ou d’épanchement pleural, cesnomalies doivent faire évoquer d’autres diagnostics. Lesmages de fibrose pulmonaire ainsi que des formes bulleuses

Pneumocystose, VIH

Tableau 2 Sensibilité et spécificité des techniques dePCR sur prélèvements respiratoires (d’après les résultatsd’études prospectives uniquement) [45].

Prélèvement Sensibilité (%) Spécificité (%)

LBA 72—100 90—100Expectoration induite 67—84 85—90Lavages oropharyngés 40—91 80—94

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LBA : lavage bronchiolo-alvéolaire.

kystiques peuvent se voir chez les patients se présentanttardivement. La présence d’images typiques chez un patientne recevant pas de prophylaxie suffit en général pour débu-ter un traitement sans attendre d’avoir la confirmation dudiagnostic, en particulier en contexte d’urgence.

Diagnostic

Le diagnostic morphologique reposait historiquement surl’utilisation de colorations, essentiellement Gomori-Grocottou Giemsa, plus rarement bleu de toluidine ou Musto, quipermettaient l’identification des kystes ou trophozoïtes deP. jirovecii sur des prélèvements biopsiques, puis dans leliquide de lavage bronchoalvéolaire dès le milieu des années1970. Les techniques d’immunofluorescence plus sensiblesont ensuite été développées à partir de 1985 à 1986 avec unesensibilité de 60 à 95 % sur les expectorations induites, cequi a permis de limiter le recours à l’endoscopie bronchiquechez les patients infectés par le VIH atteints de pneumocys-tose capables d’expectorer [40]. Des techniques de réactionen chaîne par polymérase (PCR) ont été développées afind’améliorer la sensibilité des prélèvements respiratoires noninvasifs et de limiter le recours à l’endoscopie bronchique(Tableau 2). La réalisation de l’expectoration induite estnéanmoins limitée par l’état clinique du patient et ne doitpas retarder la réalisation de l’endoscopie bronchique quipermettra la confirmation du diagnostic et la recherched’éventuelles co-infections.

Les premières techniques de PCR qualitative utilisaient lelocus codant une sous-unité de l’ARN ribosomal mitochon-drial (mtLSU rRNA) [41]. D’autres locus sont actuellementutilisés comme le gène codant le complexe MSG pour réali-ser des PCR en temps réel plus sensibles (80 à 100 %) et trèsspécifiques (85 à 100 %) [42—45]. Certaines de ces étudesont montré que P. jirovecii peut coloniser les bronchesde patients souffrant de pathologies respiratoires diversesne présentant pas à l’évidence de signes de pneumocys-tose et qu’il existe des porteurs sains asymptomatiques[9,17,46,47]. Les voies aériennes des patients colonisés parP. jirovecii pourraient être le réservoir du champignon etla colonisation pourrait être prédictive de la survenue depneumocystose mais cela reste à démontrer.

Dans une étude prospective menée chez des patientsimmunodéprimés avec atteinte respiratoire pour lesquels

un LBA était réalisé, une technique de PCR quantitativepermettait de définir un seuil inférieur définissant la coloni-sation et un seuil supérieur définissant une pneumocystoseavérée, avec une zone d’incertitude entre les deux pour

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797

aquelle il était difficile de conclure chez plus d’un quart desatients. Il est intéressant de noter que la charge fongiqueesurée par PCR était la même chez les patients infectésar le VIH et ceux non infectés par le VIH [48]. Des étudesrospectives sont encore nécessaires pour valider ces seuils,’autant plus que les techniques de PCR ne sont pas stan-ardisées actuellement.

L’interprétation des techniques de PCR de plus en plusensibles pose donc le problème de la distinction entre colo-isation et infection, notamment chez des patients à hautisque de pneumocystose. Par ailleurs, la disponibilité dees tests en pratique courante limite leur utilisation dansn algorithme diagnostique et peu d’études ont évalué à ceour l’utilisation des prélèvements non invasifs. Deux étudesrospectives évaluant l’utilisation d’une technique de PCRMSG) sur des lavages oropharyngés ont montré une sensibi-ité de 88 % et 91 % respectivement et une spécificité de 85 %t 94 % respectivement [43,45].

Le dosage sérique du �-D-glucane, composant la paroie nombreux champignons dont Pneumocystis, semble éga-ement intéressant pour le diagnostic non invasif de cettenfection, avec une valeur prédictive négative de plus de8 %. La diminution de ses taux sous traitement pourrait êtren facteur prédictif de réponse au traitement [49,50].

En résumé, la référence reste aujourd’hui’immunofluorescence dans le LBA ou l’expectorationnduite chez les patients infectés par le VIH. La placee la PCR chez ces patients reste assez limitée car lesechniques d’immunofluorescence permettent en générale faire le diagnostic sur les prélèvements respiratoires.’association de moyens diagnostiques non invasifs (PCR suravages oropharyngés, �-D-glucane) mérite d’être évaluée,otamment en pédiatrie et chez les patients n’expectorantas ou dont l’état respiratoire ne permet pas la réalisationu LBA.

La Fig. 1 résume la prise en charge diagnostique.

• La symptomatologie respiratoire n’est pas spécifiqueet s’installe progressivement.

• L’hypoxémie et un taux élevé de LDH sont deuxfacteurs de mauvais pronostic.

• Le scanner thoracique est l’examen de choix,montrant des images en verre dépoli trèsévocatrices, diffuses, parfois à prédominancepéri-hilaire, et parfois des épaississements dessepta interlobulaires (aspect de crazy-paving).

• La référence pour affirmer le diagnostic resteaujourd’hui l’immunofluorescence dans le LBA oul’expectoration induite chez les patients infectés parle VIH.

raitement

eux approches peuvent se discuter dans la prise en charge

es patients infectés par le VIH atteints de pneumocys-ose. La première, qui doit être privilégiée, consiste àocumenter systématiquement chaque épisode, jusqu’àlusieurs jours après le début du traitement car les kystes

798 N. De Castro et al.

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igure 1. Algorithme diagnostique des pneumonies à Pneumocyst

e P. jirovecii persistent malgré le traitement, en privi-

égiant l’expectoration induite lorsqu’elle est réalisable,t réservant le LBA aux cas où l’expectoration induitest négative en immunofluorescence. Si la PCR est réali-able sur l’expectoration induite et qu’elle est négative, le

n(lr

ovecii chez les patients infectés par le VIH.

iagnostic de pneumocystose semble pouvoir être raison-

ablement écarté chez un patient infecté par le VIHexcellente valeur prédictive négative) mais dans ce cas,es explorations respiratoires nécessiteront bien souvent leecours à l’endoscopie bronchique et au LBA afin d’arriver

Pneumocystose, VIH 799

Tableau 3 Traitement curatif (durée 21 jours) [18,33,68].

Traitement de choix Alternatives Corticothérapie : PaO2 < 70 mmHg

TMP-SMX (15—2 mg TMP et 75—100 mgSMX)/kg/j, i.v. toutes les 6 à 8 heures,soit 12 ampoules par jour (80/400)réparties en 3 ou 4 perfusions.Relais oral dès amélioration clinique

Pentamidine 3—4 mg/kg par jouri.v. en perfusions > 1 hAtovaquone 750 mg × 2/j p.o.(avec repas)Primaquine 15—30 mg (base)/jp.o. + clindamycine i.v.600 mg × 4/j (ou 900 mg × 3) ouclindamycine p.o. 300 mg × 4/j(ou 450 mg × 3)a

Dapsoneb 100 mg/j p.o. + TMP15 mg/kg par jour p.o.a

Prednisone (ou équivalent) : p.o. oui.v.40 mg × 2/j 5 jours puis40 mg/j 5 jours puis20 mg/j jusqu’à j21Si voie veineuse :méthylprednisolone i.v. = 75 % de ladose de prednisone

a En France, la primaquine n’est disponible qu’en autorisation temporaire d’utilisation (ATU), indiquée dans la prévention des accèspalustres à P. vivax et P. ovale ; le triméthoprime n’est pas commercialisé en dehors des associations Bactrim®.b Rechercher déficit en G6PD si possible avant de débuter le traitement.

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au diagnostic. La seconde, probabiliste, consiste à débu-ter le traitement chez un patient avec une forte suspicionclinique, en attente de confirmation mycologique et depoursuivre le traitement en cas d’amélioration. Elle nese concoit qu’en l’absence de moyens diagnostics mycolo-giques rapidement disponibles ou en cas de gravité cliniqueempêchant la réalisation des prélèvements, notammentdans les pays à faibles ressources. Elle implique égalementla nécessité d’éliminer d’autres diagnostics, notammentune infection à mycobactérie, qui pourrait égalements’améliorer sous stéroïdes.

En cas de détresse respiratoire aiguë, s’il est impos-sible de réaliser les prélèvements respiratoires oud’indisponibilité du laboratoire de mycologie/parasitologie,le traitement doit être débuté sans attendre devant untableau évocateur de pneumocystose. Dans ce cas, il fautréaliser en urgence un test de dépistage rapide pour leVIH dont le résultat est disponible en France en quelquesminutes ; la positivité de ce test est évidemment unargument très fort en faveur du diagnostic.

Traitement curatif

La pentamidine iséthionate (Pentacarinat®) par voie intra-veineuse a été le premier traitement ayant prouvé sonefficacité, mais au prix de près de 50 % d’effets secon-daires graves [51] (Tableau 3). L’association TMP-SMX estrapidement devenue le traitement de choix en raison de sameilleure tolérance et d’une plus grande efficacité. D’autresmolécules ont été utilisées avec succès et doivent être uti-lisées en cas d’intolérance grave ou contre-indication auTMP-SMX : atovaquone, dapsone, clindamycine-primaquine[52,53,55]. Dans une méta-analyse récente évaluantl’efficacité des traitements alternatifs de seconde ligne, unemortalité plus élevée était notée avec l’utilisation de lapentamidine [54].

La place des échinochandines (caspofungine, anidulafun-gine), notamment en cas de forme sévère ou résistanteau traitement reste à explorer. Ces molécules ne sontactives dans les modèles expérimentaux que sur les formes

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ystiques avec un risque de rechute à l’arrêt du traitement55]. Leur utilisation chez l’humain reste très anecdotiqueans des cas de traitement de sauvetage ou d’intoléranceux autres traitements et ne doit probablement pas seoncevoir en monothérapie [56].

La durée du traitement d’attaque par TMP-SMX est de1 jours et il est recommandé de le débuter par voie intra-eineuse lorsqu’il existe des signes de gravité. Au terme desrois semaines de traitement d’attaque et à condition que’évolution ait été favorable, la prophylaxie secondaire estoursuivie par le TMP-SMX à la dose d’un comprimé par jour.n absence de prophylaxie, la rechute est très fréquente, de’ordre de 60 % en absence de traitement ARV.

Des mutations de Pneumocystis au niveau du gène de laHPS, site d’action des sulfamides, ont été décrites et asso-iées à des échecs supposés de la prophylaxie. La fréquencee ces mutations serait de 11 à 47,7 % chez les patients sousrophylaxie [57]. Leur rôle en cas d’échec au traitement

doses curatives n’est pas démontré bien qu’il ait été sug-éré dans une seule étude une surmortalité à trois mois chezes patients atteints de pneumocystose avec des souchesutées [58].Chez les patients infectés par le VIH, le bénéfice de

a corticothérapie à fortes doses (supérieure à 1 mg/kgar jour d’équivalent prednisone avec décroissance rapide,oir Tableau 3) dans les formes graves hypoxémiantesPaO2 < 70 mmHg) a été démontré de facon indiscutable avecne diminution de l’évolution vers la détresse respiratoiret la mortalité [59—61].

La définition de l’échec du traitement est difficile cara gravité de l’atteinte respiratoire est en général liée

l’installation d’un syndrome de détresse respiratoireiguë (SDRA). De plus, la persistance de P. jirovecii danses sécrétions respiratoires peut se prolonger sous traite-ent. Il faut donc rester prudent lorsque l’évolution sembleéfavorable avant d’interrompre le TMP-SMX. Les Améri-ains proposent comme définition de l’échec thérapeutique,

’aggravation ou l’absence d’amélioration de l’hématoseévaluée par la PaO2) après au minimum quatre à huit jourse traitement [18]. Il est donc recommandé de ne chan-er de traitement qu’après ce délai. Bien que l’association

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rimaquine + clindamycine semble être l’alternative la plusfficace dans ces formes graves, aucune étude randomisée’a permis d’évaluer quelle serait la meilleure approche enas d’impossibilité d’utilisation du TMP-SMX. Il est importante noter que le traitement de première ligne est interrompuans un tiers des cas pour intolérance.

La mortalité globale de la pneumocystose reste actuelle-ent aux alentours de 10 %, plus élevée (50 à 100 %) chez lesatients admis en réanimation ventilés [62]. L’amélioratione la survie au cours des 15 dernières années est liée enrande partie à l’amélioration des techniques de ventila-ion. Des scores pronostiques de décès ont été proposésans une étude récente, la mortalité passant de 4 à 48 %,es patients avec le plus grand risque de décès étant lesatients très hypoxémiques, plus âgés, usagers de droguesar voie veineuse [63].

• L’association TMP-SMX à fortes doses pendant21 jours est le traitement de choix car elle estefficace et bien tolérée.

• En cas d’intolérance au TMP-SMX, les alternativessont l’atovaquone, la pentamidine, la dapsone.

• Le traitement d’attaque doit être suivi d’uneprophylaxie secondaire par TMP-SMX (400 mg/80 mg)à la dose d’un comprimé par jour.

• Le bénéfice de la corticothérapie à fortes doses dansles formes graves hypoxémiantes (PaO2 < 70 mmHg)est indiscutable chez les patients infectés par le VIH.

• L’échec thérapeutique est en général défini parl’aggravation ou l’absence d’amélioration del’hématose après au minimum 4 à 8 jours detraitement.

• La mortalité globale de la pneumocystose avoisine10 %.

raitement antirétroviral

hez des patients asymptomatiques, en Europe et aux États-nis, le traitement ARV est recommandé depuis 2010 lorsque

e taux de CD4 baisse au-dessous du seuil de 500/mm3

33,64]. Cette stratégie suppose un dépistage précoce de’infection par le VIH, ce qui n’est malheureusement pas leas des patients atteints de pneumocystose. En effet, uniers des découvertes d’infection VIH en 2009 avait un défi-it immunitaire avancé avec des CD4 inférieurs à 200/mm3.e taux moyen de CD4 des patients avec un diagnostic deida (maladie opportuniste) était de 109/mm3 [1].

Pour ces patients, les ARV doivent être débutés uneois passés les 15 premiers jours du traitement par TMP-MX. Cette recommandation repose sur les résultats d’essaisandomisés ayant montré une diminution de la mortalitérécoce liée au sida chez les patients atteints d’infections

pportunistes qui commencaient le traitement ARV après les5 premiers jours en comparaison de ceux qui le débutaientprès six à 12 semaines du début du traitement de l’infectionpportuniste [65].

N. De Castro et al.

yndrome de restauration immunitaireSRI)

ès l’introduction des trithérapies ARV en 1996 des aggrava-ions paradoxales de la plupart des maladies opportunistesnt été décrites. Elles surviennent en général dans lesemaines suivant l’introduction des ARV et correspondent

la restauration immunitaire qui se met en place rapide-ent. En dehors de la tuberculose, il ne semble pas que laise en place du traitement ARV de facon précoce chez desatients en cours de traitement pour une infection opportu-iste ne soit responsable de l’augmentation des syndromese restauration immunitaire [65,66]. Dans le cas de la pneu-ocystose, il est probable d’ailleurs que la corticothérapie

ndiquée dans les formes graves pendant les trois premièresemaines du traitement participe à diminuer le risque deRI.

Les critères diagnostiques n’étant pas parfaitement défi-is, il est essentiel avant de conclure à un SRI, de s’assurerue le traitement de la pneumocystose a été complett qu’il ne s’agit pas d’une autre infection opportuniste,n particulier une mycobactériose ou une autre mycosecryptococcose, histoplasmose). De nouveaux prélèvementsespiratoires sont donc souvent réalisés mais les kystes de. jirovecii peuvent persister pendant des semaines dans lesrélèvements respiratoires des patients infectés par le VIH,ans que cela ne traduise un échec du traitement. De faconragmatique, le traitement de la pneumocystose par TMP-MX est en général repris à dose d’attaque en association

une ré-augmentation ou une reprise de la corticothérapie67]. Il n’est pas recommandé d’interrompre les antirétro-iraux.

onclusion

lors qu’il s’agit d’une infection théoriquement évitablerâce aux prophylaxies actuelles très efficaces, au dépistaget au traitement précoces de l’infection VIH, la pneumocys-ose survient encore chez les patients infectés par le VIH quignorent leur statut sérologique. Le TMP-SMX reste la pro-hylaxie et le traitement les plus efficaces et doit toujourstre l’option thérapeutique à privilégier. Le développemente stratégies diagnostiques moins invasives grâce à la biolo-ie moléculaire devrait simplifier le diagnostic dans certainsas particuliers.

POINTS ESSENTIELS

• La pneumonie à P. jirovecii (ou pneumocystose)reste l’une des principales causes de morbidité etmortalité des patients infectés par le VIH.

• Un dépistage de l’infection par le VIH et untraitement ARV précoce devraient permettre dediminuer l’incidence de la pneumocystose.

• P. jirovecii est transmis par voie aérienne.• Il faut débuter une prophylaxie quand le taux de

CD4 est inférieur à 200/mm3 ou inférieur à 14 %.

Pneumocystose, VIH

• Le diagnostic repose sur l’immunofluorescence dansle LBA ou l’expectoration induite chez les patientsinfectés par le VIH.

• Le traitement repose sur l’association TMP-SMX ou,en seconde ligne, sur l’atovaquone, la pentamidine,la dapsone.

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Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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