PRINCIPII TERAPEUTICE ÎN BOLILE AUTOIMUNE - de Medicina... · Boli autoimune sistemice: colagenoze, vasculite Reacţii alergice medicamentoase şi post-transfuzionale,

  • Published on
    03-Feb-2018

  • View
    225

  • Download
    6

Embed Size (px)

Transcript

  • 1

    22. MEDICAIA IMUNOSUPRESOARE N NEFROLOGIE

    I. CORTICOTERAPIA SISTEMIC

    Glucocorticoizii sunt utilizai ca ageni terapeutici de peste 40 ani, fiind i

    astzi piatra de temelie a terapiei imunosupresoare n numeroase boli inflamatorii,

    alergice i autoimune, acute i cronice, sistemice sau de organ, precum i n oncologie

    i n transplantele de organe.

    1. Mecanism de aciune:

    La nivel molecular, glucocorticoizii interacioneaz cu receptori specifici

    citosolici. Complexele steroid-receptor migreaz ctre nucleu, unde se leag de

    secvenele reglatoare ale anumitor gene (glucocorticoid-responsive elements),

    modulnd expresia acestora, fie n sens pozitiv, fie n sens negativ. La nivel celular,

    glucocorticoizii inhib funciile tuturor celulelor implicate n rspunsul imun i

    inflamator:

    inhib diferenierea i funciile macrofagelor: expresia MHC de clas II,

    producia unor citokine (IL-1, IL-6, TNF), prostaglandine i leucotriene

    proinflamatorii;

    inhib adeziunea neutrofilelor la endoteliul vascular (mpiedicnd astfel

    diapedeza);

    inhib acumularea eozinofilelor i a mastocitelor n focarele alergice;

    inhib numeroase funcii ale celulelor endoteliale, precum: expresia MHC

    de clas II, expresia moleculelor de adeziune (ELAM-1 i ICAM-1), secreia unor

    factori ai complementului (C3 i factorul B), a IL-1 i a ciclooxigenazei-2;

    inhib funciile fibroblastelor: proliferarea, sinteza de colagen, IL-1,

    TNF, metaloproteinaze i metabolii ai acidului arahidonic;

    blocheaz numeroase procese implicate n activarea limfocitelor T, ca:

    fosforilarea tirozinei, calciu-calmodulin kinaza II i transcripia genei IL-2; de

    asemenea, deprim sinteza altor citokine secretate de ctre celulele T: IL-3, -4 i 6 i

    IFN; ca urmare, glucocorticoizii inhib generarea, proliferarea i funciile

    limfocitelor T helper, supresor i citotoxice;

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 2

    inhib proliferarea limfocitelor B i, mai ales, a produciei de anticorpi, ca

    urmare a inhibrii activitii limfocitelor T helper i a citokinelor (IL-1 6 i IFN).

    2. Indicaii:

    Dermatologie: dermatit de contact alergic, dermatit atopic, eczem,

    psoriazis, dermatit seboreic, dermatit exfoliativ, lichen cronic, pemfigus,

    Oftalmologie: conjunctivit alergic, iridociclit, keratit, nevrit optic,

    uveit difuz posterioar, ulcere corneene alergice,

    ORL: rinit alergic, rinit vasomotorie non-alergic, polipoz nazal,

    Pneumologie: astm bronic, BPOC

    Gastro-enterologie: boala Crohn, colit ulceroas, hepatit autoimun,

    Nefrologie: glomerulonefrite, nefrite interstiiale alergice, nefropatia

    lupic, vasculitele renale,

    Hematologie/oncologie: anemii hemolitice autoimune, purpura

    trombocitopenic idiopatic, leucemii, limfoame,

    Endocrinologie: boala Basedow, boala Addison,

    Neurologie: distrofie muscular, scleroz multipl,

    Boli autoimune sistemice: colagenoze, vasculite

    Reacii alergice medicamentoase i post-transfuzionale,

    Transplante de organe (prevenirea rejetului),

    Altele: edem cerebral, meningit, oc septic, traumatisme vertebrale etc.

    3. Posologie

    Glucocorticoizii pot fi administrai local (unguente, instilaii oculare, inhalaii

    nazale sau bronice, supozitoare) sau sistemic (P.O. sau I.V.).

    Administrarea oral se face, de preferin, n priz unic cotidian. Adesea,

    n practic, dozele mari se administreaz n mai multe prize zilnice, pentru a

    minimaliza efectele adverse gastro-intestinale i pentru a reduce variaiile efectului

    terapeutic de-a lungul zilei. Pentru a respecta ciclul fiziologic circadian al cortizolului

    i a reduce riscul de supresie a glandelor suprarenale, glucocorticoizii trebuie

    administrai dimineaa, ntre orele 600 800. Administrarea alternativ (odat la dou

    zile) previne riscul supresiei axului hipotalamo-hipofizo-adrenal i al majoritii

    Loc pt. Tabelul I

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 3

    celorlalate efecte adverse. Corticoizii cu durat medie de aciune, precum prednisonul,

    sunt cei mai potrivii pentru acest mod de administrare.

    Pentru prevenirea recidivelor bolilor autoimune, se recomand reducerea

    progresiv a dozelor de corticoizi, odat ce a fost obinut remisiunea. Viteza acestei

    reduceri (pn la eventuala sistare complet) depinde de severitatea bolii, de doza i

    durata corticoterapiei de atac i de riscul supresiei axului HHA. n majoritatea

    cazurilor, dozele se scad cu 2,5 5 mg prednison pe sptmn. Dac apar semne de

    insuficien corticosuprarenal, sindrom de cortico-dependen sau pusee de activitate

    a bolii n cursul scderii dozelor, se va reveni la doza precedent, iar procesul de

    reducere se va face apoi mai lent. Dozele mari administrate pe o perioad scurt (sub

    dou sptmni) pot fi ntrerupte brusc. Dimpotriv, la pacienii care au primit steroizi

    > 1 an, reducerea/oprirea tratamentului se va face foarte lent, pe parcursul mai multor

    luni.

    Hipoalbuminemia crete efectul terapeutic al corticoizilor (deoarece crete

    fracia plasmatic liber, nelegat de proteine), ca i hipotiroidia (cnd scade sinteza

    de corticosteroid-binding globulin). Dimpotriv, n insuficiena hepatic scade

    conversia prednisonului n metabolitul su activ, prednisolonul).

    Bolusul I.V. are un interes dublu: controlul rapid al inflamaiei i reducerea

    dozei totale cumulate.

    Indicaii principale:

    Manifestrile extrarenale ale unor maladii sistemice (de ex. n LES cu

    trombopenie, afectare neurologic sau pulmonar);

    Pusee evolutive de PR;

    Vasculite necrozante (PAN, Wegener, Churg-Strauss); n formele severe

    se asociaz cu plasmaferez;

    Tratamentul de atac al unor sindroame nefrotice primitive sau secundare

    unor boli sistemice autoimune;

    Transplante de organe: reacia de gref contra gazd dup grefa de mduv

    osoas sau rejetul acut de gref renal.

    Posologie: Metilprednisolon 0,5-1 g/bolus. Se administreaz n perfuzie I.V.

    lent, 30 min 3h, n 250-500 ml G 5% sau NaCl 0,9%. Se poate administra: a)

    zilnic, 3-5 zile; b) altern (la 2 zile), 6 zile sau c) o dat pe lun. Dup fiecare bolus se

    urmresc: FC, TA, t (hemoculturi n caz de febr), starea cerebral, ECG, K,

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 4

    creatinina. Efectele adverse sunt rare dac se respect regulile de administrare i

    contraindicaiile:

    complicaii cardiovasculare: HTA tranzitorie, tulburri de ritm cardiac

    (favorizate de perfuzia prea rapid, de hipokaliemie, sau de anomalii cardiace

    preexistente);

    complicaii infecioase: risc mai mare n cazul unor boli predispozante sau

    asocierii imunosupresoarelor;

    diverse: osteonecroza aseptic; tulburri neuro-psihice (convulsii,

    hemiplegie, stri psihotice acute) rare, imprevizibile, risc crescut n caz de

    antecedente psihiatrice; grea, dureri abdominale, stare de ru, flush, artralgii,

    surescitare i tulburri de somn.

    4. Efecte adverse:

    Osteoporoza poate apare la 3-6 luni de tratament. Fiziopatologia este

    complex: reducerea absorbiei intestinale de calciu i creterea excreiei sale urinare,

    hipogonadismul, dar mai ales creterea sensibilitii la PTH. Metode de prevenire:

    meninerea unei activiti fizice cotidiene, alimentaie bogat n calciu, limitarea

    fumatului i a alcoolului, folosirea unei doze minime eficace de corticoizi, tratamentul

    HTA cu tiazide (rein calciul). Se recomand densitometrie osoas la toate femeile >

    50 ani la care se are n vedere un tratament corticoid de > 6 luni. n caz de

    osteopenie/osteoporoz, se indic tratament cu vitamina D, calciu i cure secveniale

    cu bifosfonai.

    Sindromul cushingoid se manifest prin modificri morfologice,

    manifestri cutanate, diabet, hipercatabolism protidic, tulburri hidro-electrolitice,

    HTA, osteoporoz, tulburri psihice. Prevenire: folosirea unei doze minime eficace de

    corticoizi.

    Hiperglicemia apare n special la obezi sau la pacieni cu antecedente

    familiale de intoleran la glucoz. Prevenire: reducerea consumului de glucide cu

    absorbie rapid. Se impune supravegherea regulat a glicemiei, uneori adaptarea

    tratamentului hipoglicemiant la diabetici. Diabetul cortizonic este de obicei reversibil

    dup ntreruperea tratamentului, dar adesea tardiv.

    Retenia hidro-salin este datorat efectului mineralocorticoid cel mai

    intens pentru hidrocortizon, moderat pentru prednison i prednisolon i absent pentru

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 5

    metilprednisolon i dexametazon. Se manifest prin cretere n greutate, edeme,

    HTA sau decompensarea unei cardiopatii. Prevenire: regim hiposodat

    Hipokaliemia se datoreaz tot efectului mineralocorticoid (pierdere

    urinar de K). Manifestri clinice: astenie, parestezii, crampe musculare, constipaie.

    Prevenire: supravegherea kaliemiei. Nu se indic sistematic un supliment de K, ci

    doar n unele situaii (tratament cu diuretice, digitalice).

    Hipercatabolismul protidic poate duce la amiotrofii i scderea forei

    musculare. Pentru prevenire, se recomand o alimentaie bogat n proteine i

    activitate fizic regulat. Miopatia cortizonic apare progresiv, este indolor, apare

    dup cteva sptmni/luni de tratament i nu depinde de doz.

    Hiperlipidemia se datoreaz stimulrii lipolizei. Se manifest prin

    hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie. Se recomand diet srac n glucide i

    grsimi.

    Tulburri cutanate. Corticoizii inhib sinteza de colagen de ctre

    fibroblaste. Corticoterapia sistemic induce: hirsutism, acnee, cderea prului, atrofie

    cutanat, ntrzierea cicatrizrii, eritroz, vergeturi.

    Glaucomul este mai frecvent la diabetici, miopi sau pacieni cu

    antecedente familiale de glaucom. Se recomand control oftalmologic anual.

    Cataracta posterioar subcapsular apare n cazul unor tratamente

    prelungite > 2 ani. Este bilateral, ireversibil, favorizat de diabet. Se impune

    supraveghere regulat, mai ales la copii i la diabetici.

    Tulburrile de somn pot apare din cauza efectului euforizant, excitant al

    corticoterapiei. Pentru evitarea acestora, se recomand administrarea n priz unic

    matinal, sau cel mai trziu la ora 16.

    Tulburri psihice. Tulburrile psihice grave (tendina maniaco-depresiv,

    agravarea unei psihoze) sunt rare i reversibile. Dac apar, necesit reducerea sau

    ntreruperea corticoterapiei, eventual antipsihotice. Preexistena unei stri psihotice

    necontrolate terapeutic contraindic corticoterapia.

    Efecte adverse cardiace. Retenia hidro-salin poate induce HTA sau

    agravarea unei insuficiene cardiace. Prevenirea: regim hiposodat, diuretice.

    Tulburri digestive: greuri, vrsturi, epigastralgii. Ulcerul

    gastric/duodenal nu contraindic corticoterapia, dac se asociaz un tratament

    antiulceros, sub supraveghere clinic i eventual fibroscopic.

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 6

    Inhibarea axului corticotrop determin riscul unei insuficiene cortico-

    suprarenale acute dup ntreruperea tratamentului. Acest risc este mai mare n caz de:

    doze mari de corticoizi, administrare ndelungat, prize frecvente (se poate reduce

    riscul prin administrare n priz unic matinal sau n cur altern), T1/2 plasmatic

    prelungit (mai mare pentru dexametazon i betametazon dect pentru prednison,

    prednisolon i metilprednisolon). Pentru evitarea rebound-ului bolii i a riscului de

    insuficien CSR acut, se recomand ca sevrajul unei corticoterapii prelungite s se

    fac progresiv, n trepte.

    Osteonecroza aseptic afecteaz n special capul femural, poate fi

    indolor. Nu exist tratament preventiv. Riscul se coreleaz cu durata tratamentului i

    cu doza total administrat.

    Diverticulita survine n special la pacienii > 50 ani. Corticoizii

    favorizeaz staza i penetrarea bacteriilor n tractul digestiv, precum i dezvoltarea

    diverticulilor.

    5. Corticoterapia n diferite perioade de via:

    Creterea. Corticoterapia poate induce ntrzierea creterii, din cauza

    inhibrii axului corticotrop. Pentru prevenire, trebuie administrat doza minim

    eficace sau asociat un al doilea medicament imunosupresor care s permit reducerea

    dozei. Se va prefera priza unic matinal i administrarea n cur altern. Dup

    oprirea corticoterapiei, retardul de cretere este de obicei recuperat ulterior.

    Contracepia. Nu exist interaciuni ntre corticoizi i estro-progestative.

    Steriletul este de evitat, din cauza favorizrii infeciilor.

    Sarcina. Nu au fost demonstrate efecte teratogene la om. Prednisonul trece

    foarte puin bariera feto-placentar. n schimb, derivaii fluorai pot trece aceast

    barier i induce o insuficien CSR neonatal.

    Alptarea. La doze < 20 mg PDN, trecerea n laptele matern este

    neglijabil. La doze mai mari, alptarea este recomandat la distan de 4 ore de la

    priza de corticoid, sau, n cazul unei corticoterapii n doze foarte mari i prelungite,

    este chiar contraindicat.

    Vrstnicii. La acetia exist un risc mai mare de cataract, osteoporoz i

    diverticulit. Se impune supraveghere, doz minim sau asocierea unui alt

    imunosupresor.

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 7

    II. IMUNOSUPRESOARELE CITOSTATICE

    Sunt, de regul, indicate n dou situaii:

    n cazul unei afectri sistemice grave de la nceput, care amenin

    prognosticul vital sau funcia unui organ nobil: creier, pulmon, rinichi (de ex. LES cu

    afectare SNC sau renal, PAN, vasculitele sistemice asociate cu ANCA);

    n cazul unei patologii corticorezistente sau corticodependente, ori cnd

    dozele de corticoizi necesare controlului bolii sunt prea mari (citostaticele permind

    reducerea dozei de corticoizi).

    Prescrierea unui tratament citostatic necesit o atent estimare a raportului

    beneficiu/risc iatrogen i o supraveghere strict a eficacitii i a eventualelor reacii

    adverse.

    A. CICLOFOSFAMIDA

    1. Mecanism de aciune:

    Ciclofosfamida (CYC) este un medicament antineoplazic, mielotoxic i

    imunosupresor, larg utilizat n oncologie, hematologie i n bolile autoimune. Este un

    agent alkilant, care inhib transcripia i replicarea ADN-ului, ducnd astfel la

    moartea celular. CYC este activ n special asupra celulelor aflate n faza de sintez

    a ADN.

    2. Farmacocinetic:

    CYC se absoarbe bine pe cale oral. Se leag puin de proteinele plasmatice.

    T1/2 este 7 ore. Este metabolizat de ctre ficat. Iperita fosforamidic este principalul

    metabolit activ, iar acroleina este metabolitul urotoxic. Trece bariera hemato-

    encefalic, precum i pe cea placentar; de asemenea se elimin prin lapte. Excreia

    este esenialmente urinar, parial sub form de acrolein.

    3. Indicaii certe:

    Poliartrita reumatoid formele grave sau cu vasculit reumatoid;

    Nefropatia lupic, n special formele proliferative;

    Formele grave de PAN idiopatic i MPA;

    Manu

    al de

    nefro

    logie

  • 8

    Vasculitele necrozante: boala Wegener diseminat (n special cu afectare

    renal sau pulmonar).

    4. Indicaii probabile:

    Formele neuropsihiatrice grave de lupus;

    Trombocitopenia autoimun din lupus, rezistent la tratamentul clasic;

    Anumite cazuri de sclerodermie sistemic, n special cu afectare

    pulmonar;

    Alte vasculite mai rare, cu semne de gravitate, ca: boala Behet, arterita

    Takayasu, boala Horton.

    5. Indicaii posibile:

    Forme grave de boal Still a adultului, sarcoidoz, policondrit atrofiant;

    Anumite cazuri de sindrom Goodpasture (n asociere cu plasmafereza);

    Imunizri anti-factor VIII;

    Uveite autoimune.

    6. Contraindicaii:

    Insuficien medular sever;

    Cistit hemoragic preexistent;

    Alergie cunoscut la CYC;

    Sarcin i alptare.

    7. Precauii:

    La brbai...

Recommended

View more >