Protocolo asistencial N.° 20 isoinmunización rh

Prog Obstet Ginecol 2002;45(5):222-7

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PROTOCOLO ASISTENCIAL N.o 2 0ISOINMUNIZACIÓN RH

DEFINICIONES

Sistema Rh

Se trata de un sistema de grupo sanguíneo com-plejo y polimórfico integrado hasta el momento ac-tual por un total de 45 antígenos que se expresan enla membrana del hematíe. En la práctica clínica ytransfusional, los principales antígenos son D, E, C,c, y e. A las personas portadoras del antígeno D selas denomina Rh positivo (Rh+) y, por el contrario,a las que carecen de él, Rh negativo (Rh–). En al-gunos individuos Rh (D) positivo, la expresión delantígeno Rh(D) está debilitada, bien porque la can-tidad de antígeno es menor (fenotipo D débil) obien por que el antígeno Rh(D) es incompleto (fe-notipo D parcial).

Tipificación molecular del antígeno Rh (D)

El locus Rh, localizado en cromosoma 1 p34-36,está constituido por dos genes adyacentes altamentehomólogos: el gen RHD y el gen RHCE. El primerocodifica para el polipéptido D donde se localiza elantígeno Rh(D), y el gen RHCE codifica para los po-lipéptidos donde se localizan los antígenos C/c yE/e, respectivamente. Ambos genes están presentesen los individuos Rh (D) positivo (el 85% de la po-blación), mientras que únicamente el gen RHCE seencuentra en los Rh (D) negativo. Estudios recientesparecen indicar que los alelos RHD con expresióndébil (D débil y D parcial) presentan diferentes tiposde mutaciones en la secuencia codificante del poli-péptido D que alteran la expresión final del corres-pondiente antígeno.

Incompatibilidad Rh (D)

Se presenta cuando la madre es Rh(D) – y el pa-dre Rh(D) +, lo que sucede en aproximadamente el12% de las parejas en nuestro medio. El problema seproduce cuando el feto hereda el carácter Rh(D) po-

sitivo, lo que ocurrirá en el 100% de las parejas si elpadre es homocigoto para el antígeno Rh(D) (D,D),y sólo en el 50% si el padre es heterocigoto (D).Aproximadamente el 40% de los individuos Rh(D) +son heterocigotos.

Isoinmunización Rh(D)

Es el proceso por el cual la madre desarrolla an-ticuerpos anti-Rh(D) en respuesta al contacto con elantígeno Rh(D) presente en el feto. Aunque en el90% de los casos el antígeno Rh(D) es el responsa-ble de la isoinmunización materno-fetal, tambiénotros antígenos del sistema Rh pueden originar esteproblema (antígeno c, mayoritariamente), así comoantígenos pertenecientes a otros sistemas de gruposanguíneo (Kell, Fya, Jka) pueden causar también en-fermedad hemolítica perinatal (EHP) por isoinmuni-zación. Todos ellos en general son menos frecuen-tes y menos graves.

Las causas de la sensibilización materna puedenser, entre otras: la hemorragia transplacentaria feto-materna, la transfusión de componentes sanguíneos,los trasplantes de órganos y tejidos, la hemoterapiaintramuscular y el intercambio de sangre y jeringas.

En el caso de la mujer gestante, este procesopuede haber ocurrido antes o durante el embarazo,y puede ser capaz de desencadenar la enfermedadhemolítica perinatal (EHP) o eritroblastosis fetal.

PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICAPERINATAL

La causa fundamental de la EHP es la reacciónentre el anticuerpo materno de clase IgG y el antí-geno presente en los hematíes fetales que trae comoconsecuencia la destrucción de los mismos, princi-palmente en el bazo.

Salvo que la madre haya estado sensibilizada pre-viamente por transfusiones, es muy raro que ésta seproduzca en el curso del primer embarazo (del 0,4 al2% de todos los casos), dado que lo habitual es quedurante el mismo se produzca la sensibilización ma-terna primaria, caracterizada por la producción deuna escasa cantidad de anticuerpos del tipo IgM, ma-croglobulinas que no atraviesan la placenta. En su-cesivos embarazos, y tras una nueva exposición al

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antígeno, se producirán anticuerpos de clase IgG co-mo resultado de una sensibilización anamnéstica osecundaria, y estos anticuerpos, por su naturalezaIgG, atravesarán fácilmente la barrera placentaria yacabarán ocasionando hemólisis. La respuesta inmu-ne dependerá básicamente de la inmunogenicidaddel antígeno, del volumen y número de episodios in-munizantes, de la capacidad de respuesta del recep-tor y de que se haya o no efectuado la profilaxis congammaglobulina anti-D. La incompatibilidad ABOentre madre y feto protege parcial pero no totalmen-te de la inmunización, por lo que es necesario hacerla profilaxis en todos los casos en que esté indicada.

En un 20-25% de los casos la enfermedad se pre-sentará en su forma más grave (hidrops fetalis ymuerte), y en un 50% de los casos ello ocurrirá an-tes de la semana 34. En un 25%, los fetos tienen he-mólisis menos intensa, pero pueden desarrollar ker-nicterus si no son tratados correctamente al nacer.En el 50% restante de los casos, los fetos nacen só-lo levemente afectados y se recuperan sin trata-miento.

La experiencia ha demostrado la relativa buenatolerancia que los fetos demuestran ante situacionesde anemia incluso grave, por lo que el objetivo bá-sico del manejo obstétrico de la madre sensibilizadacon feto Rh positivo consistirá en detectar y tratar laanemia producida, sólo cuando sea necesario. La al-ternativa, para evitar el paso de los anticuerpos an-ti-D, sería realizar plasmaféresis y administración deinmunoglobulinas a altas dosis de forma repetida ca-da tres semanas. Esto resulta muy caro y no quedadel todo claro que obtenga mejores resultados quela alternativa más extendida y aceptada de realizartransfusión intrauterina, cuando sea necesaria. Éstadebe realizarse en los casos que previsiblemente vana desarrollar un hídrops fetal antes de las 32-34 se-manas de gestación (aproximadamente el 13% de lasisoinmunizaciones Rh) y en la finalización de la ges-tación cuando se rebase dicho período.

DIAGNÓSTICO DE LA ISOINMUNIZACIÓN

Las pruebas a realizar en todas las embarazadasserán:

1. Determinación del grupo ABO y el factor Rh(D) en primera visita.

2. Investigación de anticuerpos eritrocitarios irre-gulares (test de Coombs indirecto), tanto enpacientes Rh(D)+ como en las Rh(D)–.

Si no se detecta ningún anticuerpo (test de Coombsindirecto negativo), es conveniente repetir las pruebasentre las 24-34 semanas al menos dos veces.

Si se detecta algún anticuerpo se realizarán prue-bas adicionales para determinar la especificidad,cuantificarlo y evaluar su significado clínico (tenerpresente la positivización transitoria en caso de quese haya administrado gammaglobulina anti-D profi-láctica previamente). Si el anticuerpo es capaz decausar EHP es mejor derivar a la paciente a un cen-tro con experiencia donde, además, se realizará:

1. Si la madre es Rh negativa, estudio del fenoti-po eritrocitario del padre para determinar laprobabilidad de que el feto sea portador del an-tígeno diana, y en caso de que el padre sea he-terocigoto, determinar si es posible el Rh fetalmediante reacción en cadena de la polimerasa(PCR) en líquido amniótico.

2. Excepto en caso de que pueda excluirse que elfeto sea Rh negativo, identificación y cuantifi-cación del anticuerpo materno y de cualquierotro que pueda desarrollarse, al menos men-sualmente hasta la semana 28, y posteriormen-te cada 2 semanas.

3. Conjuntamente, y si es preciso, se realizaránpruebas para evaluar el estado del feto.

DETERMINACIÓN DEL GRADO DE ANEMIAFETAL

1. Historia de los embarazos previos. La enferme-dad suele agravarse en embarazos sucesivos.

2. Titulación y cuantificación del anticuerpo ma-terno. La titulación se efectúa con la técnica deantiglobulina indirecta (Coombs indirecto), yaunque títulos inferiores a 1/128 no suelenacompañarse de enfermedad grave, no puededescartarse que se produzca afectación fetalcon títulos ≥ 1/16, por lo que requieren un es-trecho seguimiento fetal. También se puedeutilizar el sistema ELAT (enzyme-like antiglo-bulin technique) para cuantificación en µg/mlo en U (U = µg × 5), con el que títulos < 0,8µg/ml raramente traducen enfermedad grave.

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2 2 4 3. Pruebas funcionales de la capacidad hemolíti-ca del anticuerpo materno. La más utilizada esla quimioluminiscencia, aunque sus resultadosno parecen mejorar notablemente la capacidadpredictiva de los anteriores.

4. Ecografía. Aunque no deja de ser un diagnósti-co tardío, puede ser de utilidad para sospecharel diagnóstico de la anemia grave. Se valora lapresencia de polihidramnios (ILA ≥ 20 cm), in-cremento del perímetro abdominal fetal > 2 des-viaciones estándar (DE), y aumento del grosorplacentario (≥ 50 mm a partir del tercer trimes-tre). Cuando el feto tiene una anemia grave (he-moglobina por debajo de la 4 DE de la que lecorrespondería para las semanas de gestación),es casi constante la presencia de alguno deellos. La presencia de ascitis traduce invariable-mente anemia fetal grave inferior a 7 g/dl.

5. Doppler. La velocidad máxima en la arteria ce-rebral media parece encontrarse de formaconstante por encima de la media en fetos conanemia grave. Sin embargo está aún en fase decomprobación y se necesitan estudios pros-pectivos que confirmen su exactitud en la pre-dicción de la anemia fetal.

6. Cardiotocografía. Poco útil, aunque la pérdidade la variabilidad y el patrón sinusoidal se aso-cian a mayor riesgo de anemia. Es frecuente lareactividad fetal aun con anemias severas.Otros patrones patológicos pueden orientar laconducta obstétrica.

7. Amniocentesis. Era el método de eleccióncuando no se disponía de la funiculocentesis, yaún lo mantiene en parte por ser menos inva-sivo, aunque también menos preciso por serindirecto. El estudio espectofotométrico del lí-quido amniótico a 450 nm da la medida de laconcentración de pigmentos biliares, que soncatabolitos de los hematíes fetales, lo que pue-de dar falsos resultados de afección leve porfalta de materia prima de la hemólisis si en laprimera amniocentesis existía ya una anemiagrave. Por otra parte, antes de la semana 26 hayque extrapolar los valores de las curvas de Li-ley, que nos permiten enmarcar en las zonas I,II y III del gráfico correspondiendo a grados li-geros, moderados o severos de la enfermedad,o utilizar la curva de Queenan todavía en eva-luación. Por todo ello, la precisión es mayor en

el tercer trimestre, y especialmente si se dispo-ne de varias lecturas que permitan ver la ten-dencia de los mismos. La prueba no está exen-ta de riesgos fetales ya que, aun bajo controlecográfico que permita evitar la placenta, en un2% de los casos puede haber hemorragias feto-maternas que agraven la isoinmunización, aun-que ello es claramente inferior al mismo riesgode la cordocentesis. Proporciona además la po-sibilidad de realizar el genotipo Rh(D) fetal.

8. Funiculocentesis. Es el único sistema fiablecuando se precisa medir exactamente el gradode anemia fetal. La técnica tiene un riesgo apro-ximado de un 1.3% de pérdida fetal antes de laviabilidad, y de tener que realizar una cesáreaurgente después de ella. Además, en aproxima-damente un 40% de los casos (si la punción estransplacentaria) habrá paso de hematíes fetalesa la circulación materna que pueden agravar laenfermedad. Por ello es importante la evalua-ción previa mediante métodos no invasivos, pe-ro debe plantearse su realización que serviríapara diagnóstico y tratamiento, ante aumentosclaramente significativos de títulos de anticuer-pos y/o ante la sospecha de anemia fetal grave(antecedentes, o deterioro progresivo de los sig-nos ecográficos indirectos).

TRATAMIENTO

El objetivo en los casos de mayor gravedad es nosólo evitar la muerte fetal sino que el feto se vuelvahidrópico antes de alcanzar la madurez para poderplanificar la extracción a partir de las 32-34 semanas.Las secuelas a medio y largo plazo son raras si secumplen estas premisas. En casos leves se puede in-tentar alcanzar las 36-38 semanas, y plantear una in-ducción cuando se ha alcanzado la madurez y lascondiciones obstétricas sean favorables, teniendopresente el riesgo de una reacción anamnésica deanticuerpos que podría agravar la enfermedad du-rante este período final de la gestación.

1. Tratamiento materno. Mediante inmunoglobuli-nas endovenosas y plasmaféresis. La sistemáti-ca es realizar dos plasmaféresis de 2.000 ml enun intervalo de 48 h (días 1 y 3) seguidas deadministración durante dos días consecutivos

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(días 3 y 4) de inmunoglobulina intravenosa adosis de 0,8 g/kg + 20 g cada día. Los ciclosse repiten cada 3 semanas, iniciándose a las12-14 semanas de gestación. El tratamiento yahemos dicho que resulta muy caro, y no evitaque casi un 15% de los casos desarrollen hí-

drops y precisen transfusión intrauterina (cifrasimilar a la observada con el protocolo de tra-tamiento propuesto). Estaría indicada en aque-llos casos con antecedentes de hídrops de pre-sentación muy precoz e imposibilidad técnicade transfusión intrauterina.

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Gestante Rh negativoCoombs indirecto positivo

Rh paternoTitulación anti-D

Padre Rh positivoPadre Rh negativo

Control habitual

Coombs indirecto ≤ 1/16Anticuerpos anti-D específicos

< 0,8 µg/ml

Coombs indirecto > 1/16Anticuerpos anti-D específicos

≥ 0,8 µg/mlSG < 20

Repetir Coombs2 semanas

Títulos estables

FinalizaciónGestación AT

SignificativoAnti-D

⇓

PlasmaféresisIgG altas dosis

Prehídrops/hídropsPlacenta anterior*

AmniocentesisValores ∆DO 450

Zona 1 Zona 2 baja Zona 2 altaZona 3

Repetir2-3 semanas

Repetir1-2 semanas ≥ 34 semanas < 34 semanas

CordocentesisFinalización

Hb > 11g/dlHb < 11g/dl

Repetir 1-3semanas

Transfusión

Figura 1. Tratamiento clínico de la isoinmunización Rh.


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2. Transfusión intrauterina. Es el tratamiento deelección cuando se constata una anemia fetalgrave (en general hemoglobina < 10 g/dl, ohematócrito < 30%), y no se han alcanzado las32-34 semanas de gestación. Con una aguja 20G se punciona el cordón umbilical (habitual-mente la vena) y se extrae una muestra desangre fetal que se analizará para grupo ABOy Rh(D), test de Coombs directo y hemoglo-bina, que permitirá calcular en función de lassemanas de gestación y el hematócrito de launidad de sangre a utilizar (> 80%), el volu-men de sangre a transfundir (suele oscilar en-tre 20 y 100 ml). La sangre transfundida serágrupo O Rh(D) negativo, de menos de 72 h,desleucocitada e irradiada. Puede utilizarsesangre materna si ésta es ABO compatible. Elobjetivo es remontar el hematócrito hasta el35%-45%, salvo en fetos hidrópicos (con he-matócritos frecuentemente inferiores al 10%),en los que ante el riesgo de desequilibrio he-modinámico, se realizará una recuperaciónmás gradual. En función del porcentaje de he-matíes fetales aún circulantes y del hematócri-to postransfusional alcanzado se planificará lasiguiente transfusión en un plazo que suele os-cilar entre 1 y 4 semanas. A pesar de que estatécnica conlleva una mortalidad del 1-3%, hapermitido una drástica mejora en la supervi-vencia (> 95%) de los fetos hidrópicos o conanemias severas, cuando el tratamiento recaeen manos altamente experimentadas.

3. Hay que considerar la posibilidad de insemina-ción con semen de donante Rh negativo en ca-sos de pareja positivo y homocigoto para Rh,con antecedentes de hídrops precoces con ma-los resultados, a pesar de haber utilizado co-rrectamente las técnicas anteriormente descritas.

TRATAMIENTO CLÍNICO

La experiencia clínica y la aplicación juiciosa delos conceptos previamente mencionados son los que

determinan de forma general la conducta clínica aseguir, y que queda reseñada en la figura 1 del pro-tocolo. Evidentemente, es imposible recoger todaslas situaciones clínicas que pueden inducir a dudasen su aplicación, y que probablemente reflejarán eldesconocimiento que aún tenemos de algunos as-pectos de la enfermedad así como la inexistencia deuna terapéutica ideal. Todo ello, sin duda, revalori-zará la figura del clínico experimentado en la tomade decisiones.

PROFILAXIS DE LA ISOINMUNIZACIÓN RH

Está indicada la administración de Ig anti-D engestantes Rh(D) negativo, no sensibilizadas cuya pa-reja es Rh(D) positivo o cuando se desconoce elgrupo Rh(D) de la misma, en las siguientes situa-ciones:

1. Un total de 300 µg dentro de las 72 h siguien-tes al parto de un feto Rh (D) positivo.

2. Un total de 300 µg a las 28 semanas de gesta-ción, si el padre es Rh (D) positivo.

3. Una dosis de 300 µg durante la primera mitaddel embarazo en todas las mujeres que sufrenun aborto espontáneo o inducido, un embara-zo ectópico o una metrorragia. Durante el pri-mer trimestre una dosis de 50 µg sería sufi-ciente.

4. Dosis de 300 µg en todas las exploracionesque comporten riesgo de hemorragia transpla-centaria (HTP): biopsia de corion, amniocente-sis, funiculocentesis, versión cefálica externa,etc. Durante el primer trimestre una dosis de200 µg sería suficiente. El período de protec-ción se considera de 3 semanas.

5. Se recomienda test de Kleihauer siempre queexista sospecha de una HTP durante la gesta-ción o el posparto (p. ej. placenta previa oabruptio placentae) para ajustar la dosis de Iganti-D, que deberá aumentarse si se detectanmás de 30 ml de sangre fetal (15 ml de hema-tíes fetales).

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BIBLIOGRAFÍA

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