BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom Stevens-Johnson (SJS) adalah kompleks hipersensitivitas yang

diperantarai sistem imun kompleks yang biasanya melibatkan kulit dan selaput lendir. Selain

kulit yang terlibat, keterlibatan daerah mulut, hidung, mata, vagina, uretra, saluran

pencernaan, dan saluran pernapasan membran mukosa dapat berkembang selama perjalanan

penyakit. GI dan keterlibatan pernapasan dapat berkembang menjadi nekrosis. Stevens-

Johnson syndrome adalah gangguan sistemik serius dengan potensi morbiditas berat dan

bahkan kematian.

Sindrom ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1922, oleh dokter anak di Amerika

yang bernama Albert Mason Stevens dan Frank Chambliss Johnson. Beberapa peneliti

mengusulkan bahwa sindrom Stevens-Johnson dan nekrolisis epidermal toksik (TEN)

merupakan penyakit yang sama, hanya bergantung pada berbagai tingkat keparahannya.

Berdasarkan skema laporan klasifikasi, penyakit ini digolongan menjadi Stevens-

Johnson syndrome - Sebuah "bentuk kecil TEN," dengan kurang dari 10% luas permukaan

tubuh (BSA), Stevens-Johnson syndrome / nekrolisis epidermal toksik (SJS / TEN) yang

tumpang tindih- 10-30% BSA, dan Nekrolisis epidermal toksik - lebih dari 30% BSA.

Nekrolisis epidermal toksik dan sindrom Stevens-Johnson merupakan reaksi kulit

inflamasi akut. Onset biasanya dipicu oleh infeksi saluran pernapasan atas atau dengan

didahului obat, di antaranya agen nonsteroid anti-inflamasi, antibiotik, dan antikonvulsan

adalah pemicu yang paling umum. Awalnya penyakit ini dengan gejala tidak spesifik, diikuti

oleh adanya lepuh yang luas dan mengelupasnya kulit. Kematian total lapisan epidermis

menyebabkan peluruhan sama seperti yang terlihat pada luka bakar yang berat.

Tidak ada studi laboratorium khusus (selain biopsi) yang secara definitif dapat

menegakkan diagnosis sindrom Stevens-Johnson. Tidak ada pengobatan spesifik Stevens-

Johnson syndrome yang tercatat; kebanyakan pasien dirawat dan diobati berdasarkan

gejalanya. Pada prinsipnya, pengobatan gejala pasien dengan sindrom Stevens-Johnson tidak

berbeda dari pengobatan pasien dengan luka bakar yang luas. Perawatan termasuk awal

masuk ke unit luka bakar, di mana pengobatan dengan cairan yang tepat, elektrolit, protein,

dan suplemen energi, ventilasi mekanis, dan perawatan luka. Pengobatan spesifik dengan

obat imunosupresif atau imunoglobulin tidak menunjukkan hasil perbaikan di kebanyakan

studi dan masih kontroversial. Mekanisme penyakit tidak sepenuhnya dipahami, namun

mekanisme imunologi, reaksi sitotoksik, dan hipersensitivitas lambat tampaknya terlibat.

BAB II

ISI

Definisi

Sindrom Steven-Johnson (SSJ) merupakan sindrom yang mengenai kulit, selaput

lendir di orifisium dan mata dengan keadaan umum bervariasi dari ringan sampai berat;

keadaan kulit berupa eritema, vesikel/bula, dan dapat disertai purpura.

Epidemiologi

Setelah penelitian retrospektif skala besar pertama yang dilakukan di Perancis dan

Jerman pada 1980-an, oleh Registry Populationbased pada SJS, TEN dan EMM dimulai di

Jerman pada tahun 1990. Telah beroperasi sejak itu dan berdasarkan pada angka tingkat

cakupan yang tertinggi yaitu 80-90%, mampu memberikan tingkat insiden yang kuat untuk

SJS, TEN dan tumpang tindih SSJ-TEN yaitu satu sampai dua kasus per 1 juta penduduk per

tahun. Distribusi gender untuk SJS dan TEN hampir sama, sedikit lebih dominan pada

perempuan sekitar 65% bisa diamati pada SJS / TEN-tumpang tindih. Sedangkan pada laki-

laki 70 % cenderung ke arah Eritema Multiforme Mayor (EMM).

Kematian hampir 10% untuk pasien dengan SJS, sekitar 30% untuk pasien dengan

SJS / TEN-tumpang tindih dan hampir 50% untuk pasien dengan TEN. Untuk SJS, SJS /

TEN-tumpang tindih dan TEN bersama-sama angka kematian hampir 25%. Dalam rangka

untuk mengevaluasi kematian karena SJS / TEN, berkaitan dengan onset timbulnya reaksi,

usia pasien, penyakit yang mendasari dan jumlah kulit yang lisis harus dipertimbangkan.

Sebaliknya, hampir tidak ada pasien dengan EMM meninggal sebagai konsekuensi dari

kondisi tersebut. Di Eropa, sekitar 5% dari pasien dengan SJS / TEN yang terinfeksi HIV,

namun jumlah tersebut tampaknya telah menurun di dekade terakhir.

Etiologi

Sekarang telah ditemukan bahwa obat-obatan merupakan faktor penyebab terjadinya

SSJ. Lebih dari 100 macam obat berbeda telah diteliti dan dilaporkan sebagai kemungkinan

penyebab terjadinya SSJ. Satu macam obat dapat menyebabkan sekitar 70 % kasus. Ada

beberapa obat yang masuk dalam kelompok “Resiko Tinggi” pada beberapa kasus di Eropa.

Obat yang termasuk dalam kelompok resiko tinggi antara lain antibiotik golongan

sulfonamid, antikonvulsan golongan aromatik, allopurinol, oxicam derivat NSAID,

lamotrigine dan nevirapine. Karbamazepin merupakan kelompok obat resiko rendah. Banyak

obat NSAID yang diduga berhubungan dengan terjadinya SSJ, terutama golongan oxicam

dan diklofenak. Beberapa antibiotik golongan non-sulfonamid yang secara significan

mempunyai faktor resiko lebih rendah antara lain aminopenicillin, golongan quinolon,

cefalosporin, dan terasiklin. Peran kortikosteroid terhadap terjadinya SSJ masih belum jelas.

Namun pada studi kontrol telah ditemukan kasus bahwa kortikosteroid memiliki faktor resiko

yang relatif tinggi terhadap timnulnya SSJ.

Peran infeksi terhadap terjadinya SSJ sangat kecil, meskipun ditemukan adanya

laporan kasus dengan infeksi Mycoplasma Pneumonia, infeksi oleh virus, dan karena

imunisasi. Setelah diteliti lebih lanjut bahwa obat bukanlah satu-satunya penyebab timbulnya

SSJ. Ada juga bukti yang menunjukkan adanya presentase kecil dari infeksi yang menjadi

etiologi kasus SSJ.

Patofisiologi

Mekanisme patologis yang menyebabkan kerusakan kulit pada SJS / TEN yang

belum dipahami secara keseluruhan. Waktu antara paparan yang berulang dan onset

timbulnya gejala sesuai dengan proses imunologi.

Granulysin – menurut sebuah penelitian, merupakan protein sitolitik yang

diproduksi dan disekresikan oleh sel limfosit T sitotoksik dan natural sel killer (NK sel). Sel

dari lima pasien dengan SJS atau TEN dianalisis dengan profile ekspresi gen. Granulysin

ditemukan sebagai molekul sitotoksik paling banyak diekspresikan. Cairan dan sel-sel dari

penderita SJS / TEN menunjukkan sitotoksisitas ketika diinkubasi dengan keratinosit, dan

penipisan granulysin mengurangi efek yang terjadi. Kontrol cairan / sel dari pasien dengan

luka bakar tidak menunjukkan aktivitas tersebut. Tingkat granulysin dalam cairan lepuh

berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Selain itu, suntikan granulysin dari cairan

yang terdapat pada kulit pasien SSJ ke dalam kulit tikus menyebabkan kulit melepuh dan

nekrosis.

Mekanisme dimana sel T limfosit sitotoksik dan natural sel killer yang dirangsang

untuk melepaskan granulysin tidak diketahui. Hasil sebuah penelitian menunjukkan bahwa

interaksi antara reseptor CD94 / NKG2C pada sel-sel ini dan HLA-E, sebuah molekul MHC

kelas Ib diekspresikan oleh keratinosit pada pasien dengan SJS atau TEN, mungkin

mempromosikan proses degranulasi tersebut.

Faktor-faktor lain - Peran metabolit obat yang reaktif telah didukung oleh temuan bahwa

banyak pasien dengan SJS dan TEN menunjukkan perubahan kemampuan metabolisme,

seperti N-asetilasi yang lambat. Hal ini dapat mengakibatkan kontak yang terlalu lama antara

metabolit beracun dan / atau metabolit imunogenik pada individu ini.

Mekanisme hipotesis lain untuk SJS / TEN telah melibatkan mix drugs induced dan

fenomena imunologi. Keratinosit yang biasanya mengekspresikan kematian reseptor adalah

CD95 (fas). Ketika fas berinteraksi dengan ligan (fas ligan), sel yang terkena mengalami

apoptosis, suatu proses yang sangat dikendalikan yang menghilangkan sel-sel yang tidak

diinginkan tanpa menciptakan reaksi inflamasi. Adanya massa memicu proses apoptosis

antara keratinosit dapat menjelaskan proses inflamasi dari lapisan epidermis yang mengalami

nekrosis yang diamati pada pasien SJS / TEN. Kadar serum fas ligan dilaporkan meningkat

pada 5 dari 7 pasien dengan gejala reaksi obat awal yang kemudian berkembang menjadi

SJS / TEN, bahkan sebelum kulit mengalami epidermolisis atau bahkan sebelum munculnya

lesi pada mukosa. Sebaliknya, kadar fas ligan normal dalam kelompok 32 pasien kontrol

dengan reaksi obat yang lebih ringan.

Temuan ini menantang hipotesis bahwa metabolit mungkin langsung yang terlibat dalam

proses kematian sel epidermis . Selain itu , ini sitotoksik T - sel limfosit autologous tewas

dan keratinosit dalam obat - spesifik , perforin / granzim - dimediasi jalur dibatasi untuk MHC

kelas I [ 19 ] . Kemudian, granulysin protein sitolitik , yang diproduksi oleh CD8 obat -

spesifik +  Sel T dan natural killer ( NK ) sel , diidentifikasi sebagai faktor yang paling penting

bagi epidermis yang kehancuran . Konsentrasi dalam cairan blister dari SJS / TEN pasien 2-

4 lipat lebih tinggi dibandingkan mereka protein sitotoksik lainnya seperti perforin , granzim B

atau larut Fas ligand , dan depleting granulysin mengurangi sitotoksisitas tersebut.

Selanjutnya , konsentrasi granulysin dalam cairan blister berkorelasi positif dengan klinis

keparahan penyakit ( yaitu lebih tinggi pada TEN dibandingkan dengan SJS ).

Baru-baru ini, secara fungsional aktif CD94 /NKG2C +. Sel-sel yang terdeteksi dalam cairan blister tetapi juga dalam darah perifer pasien dengan SJS / TEN. Pengaktif ini reseptor mungkin terlibat dalam memicusel T sitotoksik dalam tahap akut Penyakit [21]. Aktivasi sel-T oleh antigen obat membutuhkaninteraksi dari reseptor sel T (TCR) dengan MHC pada sel antigen-presenting. Dengan demikian, obat dapat mengikat molekul MHC, yang diakui oleh terkemuka TCR aktivasi TCR tertentu, atau obat mungkinmengikat pertama ke TCR tertentu yang kemudian berinteraksi dengan MHC. Kedua cara yang mungkin,tetapi obat dengan asosiasi yang kuat untuk spesifik HLA alel lebih sugestif untuk berinteraksi terutama dengan HLA molekul [22]. Sebuah kecenderungan genetik untuk SJS / TEN telah lama dibahas. Setelah awal Data dari Eropa telah menunjukkan hubungan dengan jenis HLA tertentu lebih dari 20 tahun yang lalu, sebuah kelompok riset dari

Taiwan adalah orang pertama yang menunjukkan bahwa 100% dari Pasien Han-Cina dengan SJS / TEN karena untuk penggunaan carbamazepine positif untuk alel HLA-B * 1502 [23]. Ini Temuan tidak bisa dikonfirmasi di Eropa menunjukkan etnis yang penting lebih dari diperkirakan sebelumnya dalam konteks ini [24]. Untuk kasus allopurinol diinduksi SJS / TEN a Asosiasi 100% dengan HLA-B * 5801 bisa ditunjukkan pada populasi Han-Cina, sedangkan pada populasi Eropa asosiasi hadir dalam waktu tidak lebih dari 55

Manifestasi Klinis

Paparan obat biasa mendahului timbulnya gejala satu sampai tiga minggu (rata-rata 14 hari).

Re-exposure dapat mengakibatkan timbulnya gejala dalam waktu 48 jam. Tanda dan gejala

Prodormal - SJS dan TEN biasanya demam dan influenza like symptoms satu sampai tiga hari

sebelum perkembangan lesi mukokutan. Demam biasanya lebih tinggi pada TEN, dan sering

melebihi 390C. Nyeri di kulit, fotofobia, dan rasa gatal atau terbakar pada konjungtiva

mungkin gejala awal di kedua kondisi tersebut.

Berikut tanda-tanda dan gejala yang muncul di awal perjalanan dari reaksi obat atau penyakit,

dokter harus waspada untuk kemungkinan SJS / TEN:

Konfluen eritema (eritroderma)

Edema wajah

Nyeri pada kulit

Purpura teraba

Nekrosis kulit dan atau epidermolisis

Erosi selaput lendir dan terbentuk krusta

Pembengkakan lidah

Pada SSJ ini terlihat trias kelainan berupa:

1. Kelainan kulit

Terdiri atas eritema, vesikel, dan bula. Vesikel dan bula kemudia memecah sehingga

terjadi erosi yang luas. Di samping itu juga terdapat purpura. Pada bentuk yang berat

kelainannya dapat generalisata.

Di SJS, lesi seringkali cukup targetoid, sementara di TEN,

target mungkin lebih atipikal dan kurang jelas batasnya.

Sensasi terbakar atau parestesia lainnya dapat timbul. Pada

tahap awal, nyeri kulit dapat menonjol dan tidak sesuai

dengan temuan klinis, khususnya di TEN. Distribusi lesi

simetris, dan mulai pada wajah dan dada sebelum menyebar

ke daerah lain. Kulit kepala biasanya terhindar, dan telapak

tangan dan kaki yang kurang sering terlibat. Vesikel dan

bula kemudian terbentuk, yang tersebar lateral dengan tekanan. Kulit mulai mengelupas

dalam beberapa hari. Pengelupasan berlangsung cepat selama dua sampai tiga hari dan

kemudian biasanya stabil. Kasus fulminan dari TEN telah dijelaskan, di mana hampir 100 %

dari epidermis terkelupas dalam hitungan jam.

2. Kelainan selaput lendir di orifisium

Kelainan selaput lendir yang tersering adalah pada mukosa mulut (100%), kemudian

disusul oleh kelainan lubang alat genital (50%), sedangkan di lubang hidung dan anus

jarang (masing-masing 8% dan 4%). Kelainannya dapat berupa vesikel dan bula yang

cepat pecah hingga menjadi erosi dan ekskoriasi dan krusta kehitaman. Di mukosa

mulut juga terbentuk pseudomembran.

Di bibir kelainan yang sering tampak adalah krusta berwarna hitam yang tebal. Lesi di

mukosa mulut dapat juga terdapat di faring, traktus respiratorius bagian atas, dan esofagus.

Stomatitis dapat menyebabkan pasien sukar/tidak dapat menelan. Adanya pseudomembran di

faring dapat menyebabkan keluhan sukar bernapas.

.

3. Kelainan mataKelainan mata merupakan 80% di antara semua kasus; yang tersering adalah

konjungtivitis purulen, perdarahan, simblefaron, ulkus kornea, iritis, dan iridosiklitis.

Robekan yang berlebihan kadang-kadang terjadi dimulai dari obstruksi kelenjar punctata.

Keterlibatan okular dapat dimulai dari hiperemia sederhana

dan kongesti pembuluh darah hingga terbentuknya jaringan

parut dan menyebabkan sinekia.

Disamping trias kelainan tersebut dapat pula terdapat kelainan

lain misalnya:

Urogenital - Uretritis dapat mengakibatkan disuria atau bahkan retensi urin.

Paru - paru komplikasi dari TEN mungkin termasuk dyspnea, hipoksia, hipersekresi

bronkus, tracheobronchitis, edema paru, pneumonitis bakteri, dan obliterans

bronchiolitis.

Kelainan laboratorium - kelainan hematologi, terutama anemia dan limfopenia, yang

umum terjadi pada TEN. Eosinofilia jarang, meskipun menunjukkan adanya

hubungan kuat antara reaksi konsumsi obat dengan TEN. Neutropenia terdapat dalam

sekitar sepertiga dari pasien, dan berkorelasi dengan prognosis buruk. Peningkatan

ringan kadar serum aminotransferase (dua sampai tiga kali normal) yang ditemukan

dalam sekitar satu setengah dari pasien dengan TEN, sedangkan kemungkinan

terjadinya hepatitis sekitar 10 %.

Rentang waktu SJS / TEN, dari gejala prodromal hingga keluar dari rumah sakit

dengan tanpa adanya komplikasi yang signifikan, biasanya dua sampai empat minggu.

Reepitelisasi mungkin terjadi mulai setelah beberapa hari, dan biasanya membutuhkan dua

sampai tiga minggu; sesuai dengan durasi yang biasa rawat inap. Kulit yang melekat selama

proses akut dapat mengupas secara bertahap.

Faktor Risiko

Infeksi HIV

Faktor genetik

Infeksi virus

Penyakit imunitas yang mendasari

Faktor fisik

Infeksi HIV

Pasien dengan infeksi HIV telah dilaporkan memiliki resiko tiga kali lebih besar terkena

SJS / TEN. Alasan untuk kerentanan ini tidak sepenuhnya dipahami, meskipun adanya

paparan beberapa obat (termasuk antibiotik sulfonamide), disregulasi kekebalan tubuh, dan

adanya infeksi bersamaan dapat ikut berkontribusi.

Sebanyak 40-kali lipat peningkatan risiko SJS / TEN karena trimetoprim-sulfametoksazol

telah dilaporkan pada pasien yang terinfeksi HIV, dibandingkan dengan resiko pada populasi

umum yang mengambil obat yang sama. Metabolit hydroxylamine dan cadangan glutathione

sistemik yang habis telah terlibat dalam proses toksisitas ini.

Faktor genetik

Pasien dengan HLA-B * 1502 yang mempunyai peningkatan risiko SJS / TEN karena

carbamazepine dan antikonvulsan aromatik lainnya (misalnya, phenytoin, fenobarbital)

dimana American Food and Drug Administration telah menyarankan untuk pasien screening

keturunan Asia dan Asia Selatan (di antaranya prevalensi signifikan pada alel ini) dalam

penggunaan carbamazepine menjadi pertimbangan.

Faktor-faktor lain

Keganasan dapat meningkatkan risiko SJS dan TEN , meskipun data yang

bertentangan mengenai apakah keganasan benar-benar meningkatkan risiko , atau

hanya dikaitkan dengan peningkatan paparan obat-obat penyebab.

Dosis yang lebih tinggi dan pengenalan obat yang lebih cepat dapat meningkatkan

risiko SJS atau TEN. Sebagai contoh, dosis allopurinol di bawah 200 mg / dL

dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari SJS / TEN dari dosis yang lebih tinggi.

Demikian pula, lamotrigin dikaitkan dengan tingginya tingkat reaksi kulit yang parah

ketika awal diperkenalkan. Rekomendasi selanjutnya dibuat untuk titrasi bertahap saat

memulai terapi dan penelitian saat ini menunjukkan tingkat yang jauh lebih rendah

pada kasus SJS / TEN.

Pasien dengan lupus eritematosus sistemik mengalami tingkat yang lebih tinggi

terhadap SJS dan TEN.

Rangsangan fisik, seperti sinar ultraviolet atau terapi radiasi , dapat menjadi co -

faktor dalam beberapa kasus SSJ.

EVALUATION AND DIAGNOSIS — SJS, TEN, and SJS/TEN overlap are clinical diagnoses supported by compatible histologic findings. There are no universally-accepted diagnostic criteria, and histology findings are neither specific nor diagnostic. Despite these limitations, the diagnosis of SJS or TEN would be appropriate in a patient with:

A suggestive history of antecedent drug exposure or illness A prodrome of acute-onset febrile illness and malaise Erythematous macules, targetoid lesions, or diffuse erythema progressing to

vesicles and bullae Necrosis and sloughing of the epidermis (of varying degrees)

Histology — Skin biopsy is useful in excluding or including many of the conditions in the differential diagnosis. An appropriate sample may be obtained using a large (>4 mm) punch biopsy or by deep shave biopsy ("saucerization") technique.The earliest histologic finding in SJS is a perivascular mononuclear inflammatory infiltrate comprised primarily of T-lymphocytes [79,80]. This infiltrate is not diagnostic, and it may be seen in a wide variety of conditions, including a simple drug-induced exanthem. A sparse infiltrate of lymphocytes develops at the dermoepidermal junction, with lymphocytes clustered around dying basal keratinocytes ("satellitosis") [9]. As the lesions progress, frank subepidermal vesiculation develops, with full thickness epidermal necrosis.

Fully developed SJS is distinguished by full thickness epidermal detachment with splitting above the basement membrane, minimal inflammatory infiltrate, and normal immunofluorescence.

The histopathology of TEN is similar. In addition, abnormalities of the underlying sweat ducts have been described in TEN, including lymphocytic infiltration, basal cell hyperplasia, and necrosis [81].

Cultures — Appropriate cultures should be performed on blood, wounds, and mucosal lesions to evaluate for the presence of staphylococcal species, in particular. In children, serologies for Mycoplasma pneumoniae infection should also be obtained. (See "Mycoplasma pneumoniae infection in children", section on 'Diagnosis'.)Investigational tests — A small pilot study has suggested that measurement of serum granulysin (a cytotoxic molecule present in the blister fluid of patients with SJS or TEN) might assist with early diagnosis [82]. Serum granulysin levels were found to be elevated

in four out of five patients with SJS or TEN two to four days prior to the onset of skin erosions. However, the proportion of patients with elevated granulysin levels decreased rapidly with disease progression. Further studies are necessary to determine whether serum granulysin levels will be a useful early diagnostic test for SJS and TEN. (See 'Pathogenesis' above.)DIFFERENTIAL DIAGNOSIS — The differential diagnosis of SJS/TEN includes:

Erythema multiforme (see 'Nosologic controversies' above) Erythroderma and other erythematous drug eruptions Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) and other pustular drug

eruptions Phototoxic eruptions Toxic shock syndrome (TSS) Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) (in children) Paraneoplastic pemphigus

Erythroderma and erythematous drug eruptions - Erythematous drug reactions are commonplace. The generalized and symmetric maculopapular erythema of a drug eruption can mimic early SJS/TEN. However, erythematous drug eruptions lack mucosal involvement as well as the ill-defined but prominent skin pain of TEN. Treatment of erythematous drug reactions includes withdrawal of possible causative agents and supportive measures (eg, antihistamines for pruritus). (See "Drug eruptions".)

Pustular drug eruptions - Pustular drug reactions, including acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), may also be severe and mimic early SJS/TEN [83]. AGEP is an eruption consisting of non-follicularly centered pustules that often begin on the neck and intertriginous areas. Most commonly, AGEP is caused by beta-lactam antibiotics, occurring within a few days of ingestion. The lesions are not associated with pain, and mucosal involvement is rare. The pustules of AGEP may coalesce and slough, but this occurs during resolution of the disorder, and is not present during the evolving phase of the disease. Treatment of pustular drug reactions includes withdrawal and supportive measures.

Phototoxic eruptions - Phototoxic eruptions are caused by direct interaction of a chemical with sunlight to yield a byproduct toxic to the skin. The most common phototoxic reactions to be confused with SJS/TEN are those that are due to oral ingestants. As an example, fluoroquinolones may yield a phototoxic reaction, which can lead to widespread epidermal sloughing. Important clues to the presence of a phototoxic eruption include recent sun exposure, known phototoxic qualities of certain medications, and locations of the lesions on sun-exposed areas. When sloughing is marked, the patient with a severe phototoxic reaction is managed in a burn unit, much like a patient with SJS/TEN. (See "Drug eruptions".)

Toxic shock syndrome - Toxic shock syndrome (TSS) is classically caused by Staphylococcus aureus, although a similar disorder can be caused by toxin-elaborating strains of Group A streptococci. Compared to SJS/TEN, TSS presents with more prominent involvement of multiple organ systems.

TSS is caused by elaboration of specific bacterial toxin(s) from staphylococci or streptococci that act as superantigens, non-specifically activating large numbers of T lymphocytes [84]. These disorders are described briefly here and presented in detail elsewhere. (See "Staphylococcal toxic shock syndrome" and "Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of

streptococcal toxic shock syndrome".)

TSS develops acutely in healthy individuals, particularly young women, typically (but not always) within days of menstruation or a surgical procedure.

Cutaneous manifestations may include a diffuse, red, macular rash resembling sunburn that may involve the palms and soles. This eruption may be subtle or fleeting (picture 4). Petechiae, vesicles, and bullae may develop in severe cases. Desquamation occurs one to two weeks after the onset of illness and chiefly affects the palms and soles (picture 5). Mucosal involvement in TSS includes hyperemia of the vaginal and oropharyngeal mucosa and conjunctival-scleral suffusion and hemorrhage (picture 6) [85].

Systemic signs and symptoms include fever, nonpitting edema of the face and hands, diarrhea and vomiting, myalgias, hypotension, mental status changes, and multi-organ failure. Early laboratory findings include elevations of creatinine phosphokinase, elevated transaminases, and elevated creatinine. The diagnosis of TSS is based upon clinical presentation, utilizing the CDC case definition (table 5).

Staphylococcal scalded skin syndrome - Staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS), also known as Ritter disease, is caused by epidermolytic toxins produced by certain strains of Staphylococci [86]. This toxin is distributed systemically and results in dissolution of keratinocyte attachments in only the upper layer of the epidermis (stratum granulosum). SSSS usually affects newborns and children [87]. Adults are less commonly affected because improved renal function allows for clearance of the toxins from the body, although adults with renal failure are more susceptible [88]. (See "Vesiculobullous and pustular lesions in the newborn".)

SSSS presents with fever, irritability, and a generalized, erythematous, micromacular to maculopapular rash (picture 7 and picture 8) [86-88]. The exfoliative phase is heralded by perioral exudation and crusting with large radial fissures, likened to an "unhappy clown," appearing around the mouth. However, mucosal membranes are not involved. There is usually no history of drug exposure.

SSSS is distinguished clinically from SJS/TEN chiefly by its epidemiology and sparing of mucous membranes. The diagnosis is supported by histologic examination, which reveals sloughing of only the upper layers of the epidermis. Frozen section examination of sloughing epidermis can often distinguish SSSS from TEN as histology in TEN will reveal a subepidermal split with full thickness epidermal necrosis, while only partial thickness epidermal sloughing and minimal keratinocyte necrosis will be noted in SSSS [89,90].

Treatment of SSSS involves eradication using intravenous antibiotics [86]. (See "Treatment of invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection in children".)

Paraneoplastic pemphigus — Paraneoplastic pemphigus (PNP) is a rare disorder that can represent the initial presentation of a malignancy or occur in a patient with a known neoplastic process, such as non-Hodgkin lymphoma in adults or Castleman's disease in children. Patients may develop severe mucocutaneous

disease with ocular and oral blisters and skin lesions that resemble erythema multiforme, bullous pemphigoid, or lichen planus. (See "Pemphigus", section on 'Paraneoplastic pemphigus'.)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

SJS, TEN, and SJS/TEN overlap syndrome represent disorders of uncertain etiology that are characterized by desquamative lesions of the skin and mucous membranes. Cases with less than 10 percent epidermal involvement are classified as SJS; those with 30 percent or more involvement are classified as TEN; cases with between 10 and 30 percent involvement are considered overlap SJS/TEN. (See 'Introduction and terminology' above.)

TEN is almost invariably drug-induced, while SJS is associated with infections, as well as drug administration. (See 'Etiologies' above.)

SJS and TEN begin with a prodrome of fever and influenza-like symptoms one to three days before the development of mucocutaneous and skin lesions. Characteristic vesicular and bullous skin lesions then appear and progress over several days, followed by sloughing. There may be multiorgan involvement. In the absence of complications, the disorder generally resolves sufficiently that the patient can be discharged from the hospital in two to four weeks. (See 'History and clinical presentation' above.)

Risk factors for SJS and TEN include HIV infection, genetic factors, concomitant viral infections, underlying immunologic diseases, and possibly physical factors. (See 'Risk factors' above.)

The diagnosis of SJS or TEN is clinical. Histologic findings on skin biopsy are supportive, but not independently diagnostic. (See 'Evaluation and diagnosis' above.)

The differential diagnosis includes erythema multiforme, other types of severe medication reactions, severe reactions to bacterial toxins (eg, toxic shock syndrome, staphylococcal scalded skin syndrome), and Kawasaki disease.