Réunion de la commission interrégionale de gastro-entérologie et hépatologie du Sud-Est

HELICOBACTER PYLORI ET PATHOLOGIE GASTRIQUE :

QUI ET QUAND ÉRADIQUER ?

Sophie MarjouxInterne des hôpitaux de Nice

H. PYLORI ET PATHOLOGIE GASTRIQUE : QUI ET QUAND ÉRADIQUER ?

1) Introduction

2) Pathogénie

3) Méthodes de diagnostic

4) Indications des traitements

5) Dans quels cas ne pas éradiquer

INTRODUCTION

HISTORIQUE 1982 :

Découverte par Barry J. MARSHALL et J. Robin WARREN

Stress jusqu’alors considéré comme cause principale des ulcères gastriques

1987 : Création de l’European Helicobacter Study Group

Conférences de consensus de l’EHSG en 1996, 2000 et 2005 (Maastricht)

EPIDÉMIOLOGIE

INCIDENCE ET PREVALENCE : Colonisation gastrique chez 50% des humains Prévalence beaucoup plus faible dans les pays de haut niveau

socio-économique (30% contre 80%) Incidence globale en diminution

MODE DE CONTAMINATION : Contraction de l’infection dans l’enfance Transmission directe inter-humaine oro-orale ou oro-fécale En l’absence de traitement, persiste toute la vie chez la plupart des

individus Taux de ré-infection après la guérison bas dans les pays

industrialisés (< 1% par an) ; peut être élevé dans les pays en voie de développement

EPIDÉMIOLOGIE

H pylori et ulcère :

90 % des UD et 70 % des UG

H pylori et cancer gastrique :

Plus de 70 % des cancers gastriques distaux seraient liés à H pylori (étude suédoise)

Gros enjeu socio-économique

Ekström AM et al. Gastroenterology 2001

LA BACTÉRIE Bactérie gram négative de forme spiralée Forte activité urasique Ne colonise que l’homme Localisation gastrique antro-pylorique

PATHOGENIEPATHOGENIE

PHYSIOPATHOLOGIE

AGRESSIONInduction

d’inflammation : Inflammation de la sous-

muqueuse gastrique H p => Activation

lymphocytaire locale => Recrutement des cellules inflammatoires dans la cellule pariétale gastrique

AUTO-PROTECTIONDétournement de la réponse immunitaire pour sa survie : Action anti-sécrétoire acide

modulée par CagA Inhibition de l’apoptose des

macrophages, et refuge dans leurs phagosomes

Production d’ammoniaque par son uréase qui tamponne l’acidité locale

HISTOIRE NATURELLE

Inflammation

▼

Gastrite chronique ± AINS

▼

ULCERE GASTRIQUE OU DUODENALULCERE GASTRIQUE OU DUODENAL

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2005

RISQUE D’ULCÈRE GASTRO-DUODÉNAL

18 %

0 %

53 %

21 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Patients sans AINS Patients avec AINS

HP+HP-

Méta-analyse: 16 études – Huang et al: Lancet 2002

HISTOIRE NATURELLE

Inflammation

▼

Gastrite chronique

▼

Apparition d’une population

de lymphocytes monoclonaux

▼

LYMPHOME DE MALTLYMPHOME DE MALT

HISTOIRE NATURELLE

Inflammation

▼

Gastrite chronique

▼

Atrophie de la muqueuse

▼

Métaplasie intestinale

▼

ADENOCARCINOME GASTRIQUEADENOCARCINOME GASTRIQUE

CARCINOGÉNÈSE 1994:

Agence internationale de recherche sur le cancer et OMS : carcinogène de type 1 Niveau d’imputation pour le cancer gastrique comparable à celui :

du tabac pour le cancer du poumon du virus de l’hépatite C pour le carcinome hépato-cellulaire

2001: Relation entre l’infection et le cancer gastrique distal solidement affirmée par l’analyse de 12 études prospectives cas-témoins :

Recensant 1228 cancers gastriques Risque relatif de 5,9 ; Odd ratio de 3 (IC 95 % : 2,3-3,8)

Concerne seul le cancer distal et non le cancer du cardia

Helicobacter and cancer collaborative group. 12 case control studies. Gut 2001

DIAGNOSTICDIAGNOSTIC

MÉTHODES Invasives : FOGD avec biopsies gastriques antrales et fundiques

1) Examen anatomo-pathologique ++ (Se 90%, Sp 90%)2) Culture bactérienne + Antibiogramme (Se 85%, Sp 99%)3) Amplification génique de l’ADN d’H pylori (au moins 15 j après le traitement d’éradication)4) Test rapide à l’uréase (Se 80 %, Sp 90%, coût)

Non invasive : 1) Test respiratoire à l’urée marqué au C13 (Se 90-95%, Sp 93-

99%)(au moins 15 j après IPP, et 1 mois après antibiotiques)

2) Sérologie (Se 80-90%, Sp 90%)3) Recherche d’antigènes dans les selles

(au moins 15 j après IPP, et 1 mois après antibiotiques)

TRAITEMENTTRAITEMENT : INDICATIONS

RECOMMANDATIONS Recommandations européennes, proposées en

2005 par un groupe d’experts européens et américains, et publiées en 2007 (Maastricht III)

Recommandations de l’American College of Gastroenterology publiées en 2007

Recommandations du groupe d’expert Asie–Pacifique publiées en 2008 (spécifiquement dédiées au problème du cancer)

- Malfertheiner et al. The Maastricht III Consensus Report. Gut 2007.- Chey WD et al. Guideline on the management of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2007-Fock KM et al. Asia-Pacific Gastric Cancer Consensus Conference on gastric cancer prevention. J Gastroenterol Hepatol 2008

EHSG : MAASTRICHT IIIRecommandations 2005

Indications de la recherche et de l’éradication d’H pylori :

1. Gastrite atrophique

2. Ulcère gastroduodénal actif ou non, surtout si prise d’AINS

3. Lymphome du MALT

4. ATCD familial de néoplasie gastrique (au 1er degré)

5. Anémie par carence martiale inexpliquée

6. Purpura thrombopénique idiopathique

1. GASTRITE

Stade de gastrite chronique :Eradication bactérienne =>. disparition des polynucléaires en qq jours. disparition de l’infiltrat lympho-plasmocytaire avec restauration d’un aspect normal en qq mois

Aux stades suivants:Eradication bactérienne => stabilisation des lésions ou arrêt de l’extension mais sans retour à la normale de la muqueuse

Correa P, Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2007

DYSPEPSIE Stratégie du « Test and treat » :

Avant 45 ans, pour la dyspepsie sans signe d’alarme, sans RGO, et sans AINS

Bénéfice faible mais prouvé : 1 patient guéri pour 12 à 15 traités

Zones de prévalence faible d’H pylori : Stratégie du « Test and treat » équivalente à l’utilisation des IPP « à l’aveugle »

- Moayyedi P et al. An update of the Cochrane systematic review. Am J Gastroenterol 2003- Moayyedi P et al. Dyspepsia Review Group. BMJ 2000

IPP AU LONG COURS

Le traitement par IPP au long cours favorise la prédominance fundique de l’atrophie et de la métaplasie intestinale

=> Recommandation européenne de chercher et éradiquer l’infection lorsqu’on envisage un traitement prolongé par IPP

Kuipers EJ et al. N Engl J Med 1996

2. ULCERE GASTRO-DUODENAL

Traitement d’éradication :

diminue le risque de récidive d’UGD d’un facteur 10 à 12

.

UGD et AINS

Si début de ttt par AINS- Si éradication d’Hp avant :

12 % d’UGD à 6 mois- Si non éradication :

34 % d’UGD à 6 mois

Si patient déjà sous AINS (depuis plus de 6 mois)

- Pas de bénéfice à l’éradication (47 % d’UGD contre 44 % si éradication)

Chan FK and al. Lancet 2002

47 %

44 %

34,4 %

12,1 %

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Patients naifs d'AINS AINS au long cours

Eradication Placebo

Risque de récidive d’UGD compliqué sous AINS

Etude randomisée en simple aveugle :150 patients ayant fait une hématémèse sous AINS, HP+ :

75 patients traités pour éradication d’Hp, mais sans IPP: => 18,8 % d’ulcères compliqués à 6 mois

75 patients traités par IPP seuls, sans éradication:=> 4,4% d’ulcères compliqués à 6 mois

Chan et al. NEJM 2001

=> En cas de prise d’AINS, l’éradication d’HP ne permet pas de se passer du traitement protecteur associé par IPP

Risque de récidive d’UGD compliqué sous ASPIRINE

Etude randomisée en simple aveugle :

250 patients ayant fait une hématémèse sous aspirine, HP+

125 patients traités pour éradication d’Hp, mais sans IPP: => 1,9 % d’ulcères compliqués à 6 mois

125 patients traités par IPP seuls, sans éradication:=> 0,9 % d’ulcères compliqués à 6 mois

Lai et al. NEJM 2002

=> Sous aspirine, l’éradication seule est équivalente au traitement préventif continu par IPP dans la

prévention des récidives hémorragiques

3. LYMPHOME DE MALT

Si traitement d’éradication quand lymphome de bas grade : 62 % de guérison à 1 an

Traitement de 1ère intention pour les stades I

- Fischbach et al. The German-Austrian Gastrointestinal Lymphoma Study Group. Gastroenterology 2000- Fischbach et al. Gut 2004

4. RISQUE CARCINOLOGIQUE

Stratégie de prévention

de l’adénocarcinome gastrique

PRÉVENTION PRIMAIRERisque de cancer gastrique sans lésion prénéoplasique

Etude chinoise, prospective, randomisée, contre placebo, dans une zone à très haut risque de cancer gastrique (153/100 000):

1630 patients infectés suivis pendant 7,5 ans 988 patients sans lésion prénéoplasique à l’inclusion : -> 485 sujets éradication de H pylori => aucun cancer

-> 503 patients placebo => 6 cancers

- Wong BC et al. China Gastric Cancer Study Group. Jama 2004- H pylori et cancer gastrique : Qui prévenir ? Anne Courillon-Mallet, séminaire SNFGE nov 2008

La réduction du risque de 1er cancer après éradication était statistiquement significative

PRÉVENTION SECONDAIRE Risque de cancer gastrique en cas de lésion prénéoplasique

14 études prospectives contrôlées (éradication contre placebo, éradication contre IPP ou éradication seule)

- 6 essais => Pas d’effet positif de l’éradication

- 8 essais => Régression ou stabilisation de l’atrophie et de la métaplasie intestinale

- 3 études randomisées => Pas de réduction du risque de cancer gastrique (pendant des durées de 5 à 12 ans)

De Vries AC, Kuipers EJ. Aliment Pharmacol Ther 2007

La réduction du risque de 1er cancer après éradication était peu significative

PRÉVENTION TERTIAIRE Risque de récidive de cancer gastrique après résection

Etude randomisée japonaise, chez des patients ayant eu un cancer superficiel réséqué par mucosectomie :

- 66 patients traitement d’éradication => Aucun cancer à 2 ans

- 67 aucun traitement => 6 cancers à 2 ans

Uemura N et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997

La réduction du risque de 2è cancer après éradication était statistiquement significative

DÉPISTAGE

Etude allemande : association d’antécédents familiaux et d’une infection par une bactérie Cag A+ augmente le risque de cancer gastrique avec OR à 16 (IC 95 % : 3,9-66,4)

Ces résultats justifient le dépistage actuellement proposé aux apparentés d’un sujet atteint de cancer gastrique

Brenner H et al. Cancer 2000

Pays à fort risque de cancer gastrique Dépistage par sérologie de tous les sujets

jeunes Après l’enfance (car avant l’âge de 10 ans,

risque de réinfection) Si sérologie positive, éradication de la

bactérie avant apparition de l’atrophie

RECOMMANDATIONS

RECOMMANDATIONS

Pays à faible risque de cancer gastrique (comme la France) Cancer dont l’incidence décroît spontanément

régulièrement Incidence loin derrière celle du cancer du côlon ou

du sein Aucun consensus ne recommande un dépistage

systématique de l’infection, trop lourd et trop coûteux

Dans ces pays, un dépistage ciblé est seul recommandé

5. ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE INEXPLIQUÉE

Mécanismes évoqués :

Hémorragie occulte dans les selles sur gastrite chronique érosive

Diminution de l’absorption du fer secondaire à la gastrite (hypo ou achlorhydrie)

Utilisation du fer par la bactérie

- DuBois S, Kearney DJ. Am J Gastroenterol 2005- Annibale B et al. Ann Intern Med 1999- Ciacci C, Sabbatini F, Cavallaro R, et al. Dig Liver Dis 2004

6. PURPURA THROMBOPÉNIQUE IDIOPATHIQUE

Constatation d’une amélioration significative du taux de plaquettes après éradication d’Hp

Mécanisme inconnu

- Franchini M et al. Helicobacter 2004- Fujimura K et al. Analysis of 207 eradicated chronic ITP cases in Japan. Int J Hematol 2005- Franchini M, Veneri D. Platelets 2006

TRAITEMENTDANS QUELS CAS NE PAS ERADIQUER

H PYLORI ET ATTEINTE ŒSOPHAGIENNE

Associations inverses observées entre la présence d’H pylori, principalement CagA +, et le RGO, l’œsophage de Barrett et l’adénocarcinome œsophagien

Hypothèses évoquées : - La colonisation par Hp diminue l’acidité gastrique ; au cours des épisodes de reflux, l’acidité est donc plus grande en l’absence d’Hp- Hp altère l’expression des hormones gastriques qui agissent sur le tissu œsophagien

Nombreuses études : Aucun lien entre H pylori et RGO (notamment revue de 27 études, Aliment Pharmacol Therap 2004)Pas d’indication à la recherche d’HP si RGO seul, sauf si IPP au long cours

-Cover T, Blaser M. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology 2009-Cremonini F et al. Meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2004-Raghunath AS et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.

CANCER DU CARDIA

Résultats contradictoires concernant l’effet «protecteur» de l’infection sur le cancer du cardia

Crainte de favoriser le cancer du cardia :=> non retenue comme frein à l’éradication dans le consensus Asie-Pacifique=> non mentionnée dans le consensus américain ou européen

Cover T, Blaser M. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology 2009

RISQUE DE RESISTANCE Diffusion des traitements antibiotiques dans une politique élargie

d’éradication => risque d’augmenter le taux de résistance de la bactérie

Pour l’éviter, nécessité d’une meilleure efficacité des traitements de première ligne : En améliorant l’observance du traitement En diffusant des moyens rapides et peu coûteux de détection

des résistances En revoyant les recommandations thérapeutiques

françaises en tenant compte des taux de résistance : Échec d’une première ligne : 30 % Résistance primaire aux macrolides proche de 20 % en France Taux de résistance au métronidazole de 30 % en France,

jusqu’à 90 % dans les pays en voie de développement Résistance à l’amoxicilline faible

Cover T, Blaser M. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology 2009

CONCLUSION

HELICOBACTER PYLORI

Maladie infectieuse à pouvoir pathogène variable :

Pathologies bénignes mais potentiellement létales Pathologies malignes (carcinogène de type 1)

Enjeu socio-économique différent selon la répartition géographique :

Pays à forte endémie Pays à faible endémie, avec incidence en diminution

H PYLORI :QUI ET QUAND ÉRADIQUER ?

Dépistage ciblé

Traitement par IPP prolongé Dyspepsie Gastrite atrophique Ulcère gastroduodénal actif ou non, surtout si prise d’AINS Lymphome du MALT ATCD familial de néoplasie gastrique (au 1er degré) Anémie par carence martiale inexpliquée Purpura thrombopénique idiopathique ATCD personnel de cancer gastrique réséqué par mucosectomie