Senec, SK

červen 2007

USCAP 2007

San Diego, CA

Co je nového v patologii prsu u

Karcinom prsu - fenotyp a biologie

heterogenní skupina nádorů s odlišnou biologií, prognózou a léčebnými možnostmi

nejdůležitější prognostické / prediktivní faktory

stage (axilární LN)

resekční linie při konzervativním výkonu

velikost / grade tumoru

histologický typ

biologické parametry - ER/PR, Her2/neu, EGFR ?

Karcinom prsu - fenotyp a biologie

cDNA microarray (imunohistochemie) rozčlenily podle profilů

genové exprese 5 základních fenotypů karcinomu prsu

s odlišnou biologií, prognózou a citlivostí k terapii

luminální (A, B) - ER + „normal breast-like“

Her2/neu +

„basal-like“ „null-type“

tripple negative ( 3N )

Basal-like karcinom prsu - klinika

5 - 10% všech karcinomů (duktální typ)

agresívní a prognosticky nepříznivé

mnohem častější u hereditárních karcinomů

časné vzdálené metastázy - mozek, plíce

většinou rezistentní na běžné léčebné režimy

Basal-like karcinom prsu - histologie

high-grade duktální karcinomy (NOS) - 90%

metaplastické/skvamózní a medulární karcinomy

ER, PR, Her2/neu - negativní ( „3N“ tumory )

exprese HMW CK (5/6, 14), p53, EGFR, vim, c-kit

in situ složka „komedo typu“ má obdobný fenotyp !

nekróza, lymfoidní/hyalinní/myxoidní stroma,

bazaloidní/eozinofilní/světlé bb., ohraničené léze

Karcinom prsu - geno/fenotyp

luminal A

Her 2/neu +

tripple negative

basal-like

luminal B

ER +

familiární BRCA1

většina sporadických !

high grade IDC (NOS)(atypické) medularnímetaplastické

Karcinom prsu - exprese CK a VIM

Her 2/neu +

tripple negative

basal-like

ER +

LMW CK

Vim

HMW CK?

Rakha EA et al.: Breast carcinoma with basal differentiation:

proposal for pathology definition based on basal cytokeratin

expression ( Histopathology 2007 )

BF určuje HMW CK (není omezen pouze na 3N tumory

či expresi vim, p63, EGFR, myoepiteliálních markerů,..)

prognostická nepříznivost ER- u lézí s BF se stírá při

zohlednění gradu - existence ER+ karcinomů s BF !

BF u ER+ tumorů (LN –) zkracuje DFS a OS

bez ohledu na profil genové exprese ? :

_____________________________________________

Epidermal growth factor receptor (EGFR)

transmembránový receptor s tyrosin kinázovou

aktivitou; kódující gen - 7p (28 exonů)

aktivuje kaskádu nitrobuněčných signálních

mechanizmů regulujících - růst, diferenciaci, motilitu,

migraci, apoptózu, angiogenezu,..

genetická porucha EGFR se uplatňuje v onkogeneze

některých tumorů - plíce, GIT, hlava/krk, glioblastom,

mléčná žláza

Epidermal growth factor receptor (EGFR)

typ alterace EGFR amplifikace

(orgánově specifický ) bodové aktivující mutace

delece

prognostický a biologický význam - obecně agresívní nádory

s rychlou generalizací ( kratší DFS a OS )

predikce odpovědi na „target“ terapii

protilátky - cetuximab (Erbitux)

malé molekuly - gefitinib (Iressa) ; erlotinib (Tarceva)

EGFR - aktuální diagnostická a klinická praxe

NSCC plic (aktivační bodové mutace EGFR - exon 18 a 21)

agresivní tumory v pokročilém stadiu

efektivní terapie s inhibitory TK - gefitinib

glioblastom, karcinom kolon (overexprese/amplifikace EGFR)

efektivní terapie s EGFR protilátkou - cetuximab

odpověď na cetuximab v colon i bez exprese EGFR ?!

mléčná žláza dosud jen klinické a experimentální studie

rozporuplné výsledky

EGFR - současné poznatky u karcinomu prsu

exprese EGFR u 15 - 45% basal-like karcinomů

(nejčastěji u skvamózního a metaplastického ca)

exprese EGFR nekoreluje s typem genetické poruchy

(mutace exonu 20 ; amplifikace není častá (x Her2/neu)

mutace EGFR častěji u hereditárního ca (BRCA1)

mutace EGFR časté ve stromatu karcinomu

modifikace stromo-epiteliální interakce

důvod rozdílné citlivosti k inhibitorům TK ?

…často se jedná o dobře ohraničené

léze, někdy s pseudokapsulou

Medulární karcinom jako

varianta „basal-like“ fenotypu

Reaktivní lymfoidní příměs je v „basal-like“ nádorech častá - zde napodobuje lymfoepiteliální karcinom

Solidní hnízda basaloidních bb. v dezmoplastickém

stromatu

Rozsáhlé mapovité nekrózy jsou pro „basal-like“ karcinom typické

Raritní projev paradoxní „sekreční“ aktivity

Světlobuněčná přeměna nádorových bb. není vzácností

Častá je i exprese vimentinu

Basal-like karcinomy jsou vesměs high-grade tumory s vysokou mitotickou aktivitou

High-grade in situ komponenta doprovázející invazívní karcinom

Exprese HMW CK14 svědčící pro „basal-like“ fenotyp

Skvamózní diferenciace (metaplázie) v karcinomu je archetypem exprese EGFR

Abortivní skvamózní diferenciace s obrovskými vícejadernými bb.

Metaplastický karcinom je prototypem „tripple negativního“ tumoru s myoepiteliálně/bazálním fenotypem a častou expresí EGFR

Exprese vykomolekulárních cytokeratinů (CK14, CK5/6) je pro basal-like karcinomy určující

Exprese (mutace) p53 je v „basal-like“ karcinomech častá

Vysoká proliferační aktivita nádorových bb. je běžná (MIB1)

Rozdílná intenzita membránové exprese EGFR

Míra exprese EGFR nekoreluje s typem genové alterace (amplifikace, mutace, delece,..)

GefitinibGefitinibErlotinibErlotinib

(mutace, delece,..) (amplifikace)mutace, delece,..) (amplifikace)

CetuximabCetuximab EGFREGFR

ligandligand

TKTK proliferace proliferace apoptóza apoptóza diferenciace..diferenciace..

exon exon 18-2118-21

nucleusnucleus

(protilátka)(malé molekuly)

Protilátky kompetice o ligand s

destrukcí receptoru specifita ireverzibilní efekt nízká toxicita

Inhibitory TK reverzibilní, nespecifický blok

TK domény ( jiné TK ! )

nemění koncentraci a

dostupnost receptoru

toxicita (GIT, kůže)

Farmakogenetika EGFR „target“ terapie(different target - different effect)

overexprese EGFR postrádá prediktivní validituoverexprese EGFR postrádá prediktivní validitu

overexprese EGFR nekoreluje s genovou alteracíoverexprese EGFR nekoreluje s genovou alterací

Take home message

basal-like karcinomy jsou agresívní tumory s rychlou

progresí a život ohrožujícím metastázováním,

- existuje DCIS prekurzor

prvotní skríning - tripple negativní high-grade léze

s medullary-like morfologií

častý morfotyp BRCA1 hereditárního karcinomu

stále biologicky značně heterogenní skupina nádorů

exprese/alterace EGFR - potenciální „target“ terapie