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Biofisica e Fisiologia

Corso di Laurea Magistrale in “Medicina e Chirurgia”

Sinapsi

Il neurone

Caratteristica peculiare delle cellule nervose è quella di condurre e comunicare informazioni. Le zone specializzate a livello delle quali le cellule entrano in comunicazione sono definite sinapsi

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Sinapsi

-sito di contatto tra due cellule nervose-ruolo nella trasmissione delle informazioni-il contatto neurone-fibra muscolare prende il nome di placcamotrice o giunzione neuromuscolare

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Types of Synapses

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Elettrica Chimica

La trasmissione sinaptica può essere di due tipi:

Sono forme primitive di sinapsi e non sono molto frequenti.La variazione del potenziale di membrana di una cellula viene trasmesso ad un’altra adiacente per flusso diretto di corrente.Si trovano nel SNC e periferico dove si rende necessaria un’alta velocità di connessione e sincronizzazione nell’attività dei neuroni vicini.

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Sinapsi elettriche: gap junctions

-frequenti negli stadi embrionali-a sviluppo completo: nel miocardio

muscolatura lisciacellule epitelialicellule glialig

• Le sinapsi elettriche permettono una rapida comunicazione tra neuroni adiacenti sicronizzandonel’attività elettrica.Quando una delle due cellule connesse da gap junctions viene eccitata, si crea un gradiente di potenzialetra l’elemento presinaptico depolarizzato e quello postsinaptico non depolarizzato. Attraverso i connessonifluiscono nella cellula postsinaptica ioni lungo il gradiente di potenziale. Raggiunto il valore soglia nellacellula postsinaptica, la depolarizzazione instaurerà il potenziale d’azione.

• La comunicazione è bidirezionale, i connessoni trasmettono elettricamente nei due sensi e può essereeccitatoria o inibitoria a livello della stessa sinapsi

• Contatti con cellule vicine, la trasmissione dell’eccitazione non è possibile nei confronti di cellule distanti

• Le cellule pre e postsinaptiche si trovano sempre nello stesso stato di polarizzazione, cioè non è possibilel’instaurarsi di un’inibizione a partire da un’eccitazione

Sinapsi chimiche

-l’arrivo del potenziale d’azione nella terminazione presinaptica depolarizza la membrana;-si aprono i canali per gli ioni Ca2+ voltaggio-dipendenti;-le vescicole sinaptiche contenenti il neurotrasmettitore sono fissate ai filamenti di actina delcitoscheletro mediante la sinapsina o sono ancorate direttamente alla membrana presinaptica mediante lacitoscheletro mediante la sinapsina o sono ancorate direttamente alla membrana presinaptica mediante lasinaptotagmina;-l’entrata del Ca2+ determina l’attivazione della sinaptotagmina con conseguente disancoraggio dellevescicole alla membrana presinaptica ed esocitosi del contenuto vescicolare all’interno della fessurasinaptica; inoltre, il Ca2+ attiva la proteinchinasi calcio-calmodulina dipendente che va a fosforilare lasinapsina, ciò determina il rilascio delle vescicole dai filamenti del citoscheletro le quali possonoancorarsi alla membrana presinaptica per essere utilizzate in un secondo processo di trasmissionesinaptica;- Il neurotrasmettitore viene rilasciato nella fessura sinaptica caratterizzata da un ampiezza di 20-50nm. In 0,1 ms il neurotrasmettitore diffonde verso la membrana postsinaptica dove si lega ai recettorispecifici.

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La liberazione del neurotrasmettitore implica ilpassaggio delle vescicole sinaptiche attraverso unaserie di stadi preparatori:

1. Liberazione dall’interazione con il citoscheletro

2. Direzionamento ed ancoraggio alle zone attive

3. Predisposizione alla fusione (priming)

4. Fusione con la membrana presinaptica. Fu m m p p

5. Recupero della membrana delle vescicole

6. Riformazione vescicole

Ogni processo coinvolge proteine diverse:

1. Sinapsine: famiglia di 4 proteine deputateall’ancoraggio delle vescicole di secrezione alcitoscheletro. Quando la sinapsina I è fosforilata da unahi i l i di d t i h il di t d llchinasi calcio-dipendente, si ha il distacco della

vescicola dal citoscheletro.

2. Rab3, proteina G vescicolare specifica, e Rimindirizzano le vescicole libere verso le zone attive

3. SNARE (sintaxina, sinaptobrevina, Snap-25),ancorano le vescicole alle zone attive e facilitano laancorano le vescicole alle zone attive e facilitano lafusione

4. Sinaptotagmina legata al Ca2+, promuove i processi difusione ed esocitosi

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Indirizzamento vescicole alle zone attive: Rab3-GTP si lega alla membrana delle vescicole ed interagisce con Rim (zone attive di membrana).Ancoraggio ai siti attivi: per interazione proteine vescicole-proteine membrana (SNARE)Emifusione: SNARE vescicola-membrana creano stretto contatto tra membrana vescicolare e presinaptica.Fusione: La sinaptotagmina legandosi al Ca2+ cambia la sua conformazione e si lega ai fosfolipidi di membrana determinando l’apertura di un poro di fusione.

Le proteine SNARE vescicolari e presinaptiche (sinaptobrevina, sintaxina,snap-25) interagiscono secondo un modello a chiusura lampo (zippering)che consente la fusione delle due membrane.

La fusione completa è frenata dalla proteina vescicolare sinaptotagmina.

Il legame sinaptotagmina-Ca2+ determina un cambiamento diconformazione della proteina favorendo il processo di completa fusione.

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Il legame Ca2+-sinaptotagmina favorisce il processo di completa fusione e la formazione del poro di fusione

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Liberazione dal citoscheletroLe vescicole al di fuori delle zone attive (riserva dineurotrasmettitore) sono ancorate ad una rete di filamenti di actinadel citoscheletro, dalla sinapsina in forma non fosforilata.

La fosforilazione da parte della PK-Ca2+/Calmodulina dipendente, inseguito a depolarizzazione del terminale assonico ed ingresso di Ca2+g p glibera le vescicole che si muovono verso le zone attive.

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Actionpotential

An action potential depolarizes the axon terminal.

1

Synapticvesicle

Axonterminal

1

Postsynapticcell

Actionpotential


1

2

Ca2+

Synapticvesicle

Axonterminal

The depolarization opens voltage-gated Ca2+ channels and Ca2+

enters the cell.

2

1

Voltage-gated Ca2+ channel

Postsynapticcell

Ca2+

2

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Actionpotential


1

2

Ca2+

Synapticvesicle

Axonterminal


enters the cell.

Calcium entry triggers exocytosis of synaptic vesicle contents.

2

3

13


Postsynapticcell

Ca2+Dockingprotein

2

Actionpotential


1

2

Ca2+

Synapticvesicle

Axonterminal


enters the cell.


Neurotransmitter diffuses acrossthe synaptic cleft and binds with receptors on the postsynaptic cell.

4

2

3

13


Postsynapticcell

Ca2+Dockingprotein

Receptor42

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Actionpotential


1

2

Ca2+

Synapticvesicle

Axonterminal


enters the cell.


Neurotransmitter diffuses acrossthe synaptic cleft and binds with receptors on the postsynaptic cell.

Neurotransmitter binding initiatesa response in the postsynaptic

4

5

2

3

13


Postsynapticcell

Ca2+Dockingprotein

Receptor

Cellresponse

a response in the postsynapticcell.

4

5

2

Inactivation of Neurotransmitters

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La quantità di neurotrasmettitore rilasciato dipende dalla frequenza deipotenziali d’azione nel neurone presinaptico. Se non arriva un’ulteriorepotenziale d’azione, il rilascio di neurotrasmettitore si arresta in pochip pmillisecondi perché i canali voltaggio-dipendenti per il calcio si chiudonoimmediatamente dopo l’apertura ed il calcio citoplasmatico vieneattivamente pompato all’esterno del bottone sinaptico per riportare leconcentrazioni di tale ione ai valori base.

Il tempo intercorrente tra l’arrivo del potenziale d’azione a livello delbottone presinaptico e la risposta a livello postsinaptico è di 0 5 5bottone presinaptico e la risposta a livello postsinaptico è di 0,5-5millisecondi. Tale intervallo di tempo è definito ritardo sinaptico.

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Membrana presinapticaIl tempo che intercorre tra lacomparsa di un potenziale d’azionenel terminale assonico e la genesidel potenziale postsinaptico,normalmente attorno a 0.5 ms, èdefinito ritardo postsinaptico ed è

I potenziali postsinaptici sono variazioni del potenziale di membrana evocatichimicamente.

Membrana postsinaptica

definito ritardo postsinaptico ed èdovuto principalmente alladiffusione del neurotrasmettitorenella fessura sinaptica.

- hanno un’ampiezza molto minore dei potenziali d’azione (una decina di mV almassimo) ed una durata molto maggiore (decine o in alcuni casi centinaia di ms).

- sono dei potenziali locali (quindi non propagati)

- sono graduati e sommabili (la loro ampiezza dipende dalla quantità dineurotrasmettitore che è stato liberato e la loro durata dal tempo in cui ilneurotrasmettitore esplica la sua azione)

t f tt i tà

L’unione del neurotrasmettitore al recettore innesca una serie di risposte nella cellula postsinaptica:

-molti neurotrasmettitori generano risposte rapide e di breve durata aprendo un canale ionicochimicamente regolato, il che porta al passaggio di ioni tra la cellula e il LEC e si determina una variazionedel potenziale di membrana (potenziale sinaptico veloce, EPSP e IPSP);

-alcuni neurotrasmettitori innescano risposte lente e durature attivando sistemi di secondi messaggeri.Queste risposte comprendono sia l’apertura che la chiusura di canali ionici, sia la modificazione di proteinecellulari esistenti e la regolazione della sintesi di nuove proteine.

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• I neurotrasmettitori liberati per esocitosi dalla cellula presinaptica si legano ai recettori sulla cellula postsinaptica, facendo aprire (o chiudere) canali ionici

• I recettori postsinaptici hanno il ruolo di:- riconoscere il neurotrasmettitore- attivare i rispettivi effettori

Si di id i d l i i i li i i b i• Si dividono in due classi principali: ionotropi e metabotropi

il recettore è un canale ionicosono recettori ionotropi: nAChR, GABAA, glicina, NMDA, AMPA, kainato, P2Xazione rapida (ms)

Recettori ionotropi

Il recettore metabotropo non è un canale. E’ una proteina con 7 α-eliche transmembranali, attiva una proteina G che a sua volta attiva altri effettori (canali e/o secondi messaggeri)

Sono recettori metabotropi: muscarinici (mAChR), GABAergici (GABAB), adrenergici (α-AR, β-AR), glutamatergici (mGluR), dopaminergici (D1-D5), purinergici (P2Y), serotoninergici (5-HT), neuropeptidergici (μ, δ, κ oppioidi, …)

Recettori metabotropi

Azione lenta (100 ms-100 s La proteina G attivata

dal recettore, attiva(o chiude) direttamente i canali ionici.

La proteina G, attivatadal recettore, attiva (o inibisce) enzimi che producono secondimessaggeri che, a loro volta attivano o chiudono canali ionici.

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SINAPSI ECCITATORIEFunzionano in modo tale da portare il potenziale della membrana postsinaptica al valore più vicini al valore soglia in modo tale da generare un potenziale d’azione

SINAPSI INIBITORIAFunziona in modo tale da iperpolarizzare la membrana del neurone postsinaptico o da stabilizzarla al valore di riposo

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Un neurone riceve comunicazioni da centinaia o migliaia di neuroni; su di esso si genera pertanto una convergenza di imput

L’integrazione sinaptica operata dal neurone fa sì che quando la sommazione dei potenziali postsinaptici eccitatori prevale su quelli inibitori ed è in grado di portare il potenziale di membrana del monticolo assonale al valore soglia, nasce un potenziale d’azione.

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Presynaptic modulation of transmission

Axo-axonal communication (here, between A & B) can modify classical synaptic communication (here, between B & C); this can result in presynaptic inhibition or presynaptic facilitation.

Note: the Terminal B must have receptorsfor the signal released from A.

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