Síndrome coronario agudo: Marcadores de lesión miocárdica

Rev Mex Patol Clin, Vol. 54, Núm. 3, pp 116-135 • Julio - Septiembre, 2007

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Palabras clave: Enfermedad coronaria,síndrome coronario agudo, dolor torácico,

troponina, péptidos natriuréticos,mioglobina, creatincinasa.

Key words: Coronary disease, acutecoronary syndrome, chest pain, troponin,

natriuretic peptides, myoglobin,creatine kinase.

Recibido: 25/01/2007.Aceptado: 22/03/2007.

Resumen

Hoy en día, la enfermedad cardiovascular (ECV) representauno de los principales problemas de salud pública a nivel mun-dial, por lo tanto es necesario contar con una serie de herra-mientas diagnósticas que permitan reconocer oportunamentela presencia de isquemia miocárdica para establecer tratamientooportuno y con ello evitar un daño isquémico mayor y dismi-nuir la morbi-mortalidad, lo que se traduce en ahorro de re-cursos económicos. Es importante, también, que estas herra-mientas diagnósticas permitan reconocer a todo individuo«sano» pero con factores de riesgo para desarrollar un síndro-me coronario agudo (SCA). El presente artículo consiste enuna revisión de los «biomarcadores» de lesión miocárdica fre-cuentemente utilizados, así como su poder predictor de enfer-medad coronaria.

Abstract

Nowadays cardiovascular disease (CVD) represents one ofthe main problems with public health on a world-wide level,because of this it is necessary to count with a series of diagno-sis that allow the opportune recognition of ischemic myocardicin order to establish opportune treatment and prevent a majorischemic damage as well as diminish morbid-mortality, whichtranslates to economic resource savings. It is also importantthat these diagnostic tools allow to recognize each and everyit is «healthy» individual but with risk factors that would de-velop into an acute coronary syndrome. The present articleconsists in a review of the «biomarkers» of myocardic leasuresfrequently used as a power predictor for coronary disease.

Síndrome coronario agudo:Marcadores de lesión miocárdica

José Roberto Barba Evia*

* Jefe de la División de Auxiliares de Diagnóstico de la Unidad Médica deAlta Especialidad No. 25. Mérida Yucatán. Instituto Mexicano del Segu-ro Social.

Correspondencia:José Roberto Barba Evia.Calle 39 por 41 Núm. 439. Ex terrenos «El Fénix».Col. Industrial. 97150.Mérida Yucatán, México.

Introducción

a ECV representa la causa principal de muer-te, así como del consumo de vastos recursos

económicos, no sólo en nuestro país sino a nivelmundial; por lo tanto, la prevención primaria ysecundaria de ECV son prioridades de los siste-

mas públicos de salud. Para tener una idea de lagravedad de esta patología, de acuerdo a datosde la Organización Mundial de la Salud (OMS),anualmente fallecen 15,000,000 de personascomo consecuencia de cardiopatía isquémica. Elcurso de ECV comienza con la evolución de fac-tores de riesgo, por ejemplo: diabetes mellitus,

Artemisamedigraphic en línea

http://www.medigraphic.com/espanol/e1-indic.htm

http://www.medigraphic.com/medi-artemisa


Barba EJR. Síndrome coronario agudo

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síndrome metabólico (obesidad visceral, hiper-tensión arterial, disminución del colesterol HDL,hipertrigliceridemia e hiperglicemia), los cuales con-tribuyen al desarrollo de la aterosclerosis subclíni-ca, la cual culmina con el desarrollo de ECV1-7. Elelevado número de enfermos que acuden al ser-vicio de urgencias por presentar dolor torácico,obliga a disponer de una serie de pruebas com-plementarias específicas que ayuden a seleccio-nar aquellos pacientes que requieren ingreso hos-pitalario de aquellos que no, además de quepermita clasificar aquellos pacientes con riesgo dedesarrollar posteriormente un SCA. Esta necesi-dad de identificar el riesgo temprano para esta-blecer una estrategia de tratamiento apropiado acada paciente es de gran importancia, tanto entérminos de significancia clínica (diagnóstico opor-tuno, tratamiento y pronóstico), como en la re-ducción de costos económicos (optimizar recur-sos en aquellos pacientes de bajo riesgo), por loque ya existen diversas opciones para los pacien-tes con SCA.8-10

Cinco etapas principales ocurren en SCA: 1)ruptura de la placa con trombosis aguda, 2) obs-trucción mecánica progresiva, 3) inflamación, 4)angina inestable secundaria y 5) obstrucción diná-mica (vasoconstricción coronaria).11 El términoSCA representa el grado severo de la enfermedadcoronaria y se refiere al proceso isquémico queinvolucra al miocardio. Estos procesos se dividensegún sus manifestaciones clínicas en aquéllos consupradesnivel del ST, que comprenden el infartoagudo del miocardio (IAM) transmural o tipo Q, yaquéllos sin supradesnivel del ST que involucran ala angina inestable y al IAM no transmural o no Q.12,13

Los pacientes que cursan SCA sin elevación del seg-mento ST constituyen población de alto riesgo conun índice de mortalidad en el primer año despuésdel evento inicial de 7 a 8%. Este desorden es eva-luado principalmente por los síntomas; de acuerdoa la OMS, los tres criterios fundamentales para eldiagnóstico del IAM y que permiten valorar el es-tado del miocardio son:14-16

a) Historia clínica.b) Electrocardiograma (ECG).c) Uso de biomarcadores séricos (determinación

de enzimas séricas).

En los pacientes con cuadro clínico y trastor-nos electrocardiográficos característicos de IAMse debe iniciar terapia de reperfusión, aun antesde confirmar el diagnóstico mediante la determi-nación de biomarcadores cardiacos. Sin embar-go, no todos los pacientes con dolor precordialsugestivo de IAM muestran cambios en el ECGque orienten al diagnóstico, y en ellos, la confir-mación de que existe lesión y necrosis celular mio-cárdica depende fundamentalmente del resultadode las pruebas bioquímicas. De los 5,000,000 depacientes con dolor torácico que se presentan cadaaño en los servicios de emergencias en los hospi-tales de los Estados Unidos, el ECG diagnostica a5% de los pacientes con IAM, 10% de los pa-cientes con SCA, y aproximadamente 20 a 40%cuyo padecimiento finalmente se clasifica comoIAM con base en el aumento progresivo caracte-rístico de la actividad de las enzimas cardiacas enla sangre, el ECG no es útil para el diagnóstico enel momento de la admisión. El ECG arroja aproxi-madamente 75% de la exactitud en el diagnósticodel IAM; por lo tanto, su sensibilidad y especifici-dad es solamente de 70 a 80% en pequeños infar-tos de onda Q y onda no Q. La sensibilidad de laelevación del segmento ST para la detección deIAM es de 35 a 50%, y en alrededor de 20% delos casos el ECG es indeterminado y, por lo gene-ral, no es muy útil en la detección de microinfar-tos como los que se pueden manifestar en pa-cientes con angina de pecho inestable.17 Por lotanto, con vistas a potenciar la eficiencia del ECG,es importante contar con herramientas diagnós-ticas adicionales que sean rápidas y capaces dedetectar necrosis miocárdica con alta especifici-dad y sensibilidad durante las primeras horas deevolución del cuadro isquémico, con la finalidadde decidir oportunamente la conducta terapéuti-



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ca más adecuada, así como la de estratificar elriesgo futuro en cada paciente.18-21

Sobre estos biomarcadores hablaremos en elpresente artículo.

Características de unbiomarcador

El término biomarcador (marcador biológico) fuedefinido en 1989 como «aquel parámetro biológi-co medible y cuantificable que sirve como índicede salud y fisiológicamente relacionado con la eva-luación, riesgo y diagnóstico de enfermedad». En2001, se estandariza la definición como «una ca-racterística que es objetivamente medible y eva-luada como un indicador de procesos biológicosnormales, procesos patológicos, o de respuestafarmacológica a la intervención terapéutica».1

Un biomarcador puede ser medido a partir de:

1) Biomuestra (como es sangre, orina o tejido).2) Un registro obtenido de una persona (presión

sanguínea, electrocardiograma o Holter).3) Una imagen (ecocardiograma).1

Un biomarcador puede ser útil como:

1) Indicador de enfermedad (marcador de riesgoo factor de riesgo).

2) Estadificar la enfermedad (preclínico o clínico).3) Pronóstico de enfermedad (progresión).

De acuerdo a esto, los biomarcadores puedenclasificarse como:

a) Antecedente (identificando los riesgos de de-sarrollo de enfermedad).

b) Escrutinio (para enfermedad subclínica).c) Diagnóstico (reconociendo abiertamente la

enfermedad).d) Etapa (categoriza la severidad de la enfermedad).e) Pronóstico (predice el curso futuro de la en-

fermedad, incluyendo recurrencia y respuesta

al tratamiento, monitorizando la eficacia tera-péutica).1

Características de unbiomarcador de lesión

miocárdica

Los factores de riesgo cardiovascular incluidosen el algoritmo de evaluación en la poblacióngeneral, incluyen: dislipidemia, tabaquismo, hi-pertensión y diabetes mellitus; sin embargo,éstos no explican completamente el riesgo car-diovascular. Esto es de sustancial interés parael uso de nuevos biomarcadores que realcen ose relacionen estrechamente con el grado dedaño miocárdico, ya que la extensión de la ne-crosis miocárdica es un importante determi-nante de riesgo de muerte, permitiendo pro-porcionar tratamiento para minimizar futurasnecrosis o bien que permita identificar perso-nas que presentan riesgo para el desarrollo deECV, así como en los ya clasificados para esta-blecer medidas preventivas. Muchos biomar-cadores individuales han sido relacionados conriesgo cardiovascular en personas ambulatorias,incluyendo niveles de proteína C reactiva, pép-tido natriurético tipo B, fibrinógeno, dímeroD, mieloperoxidasa y homocisteína. Las me-diciones simultáneas de muchos de estos bio-marcadores pueden enfatizar el grado de ries-go en pacientes «aparentemente» sanos.22-24

Algunos biomarcadores cardiacos no requie-ren de muerte celular miocárdica para ser li-berados y son denominados marcadores deriesgo de isquemia miocárdica. Estos incluyenbiomarcadores de inflamación y activación pla-quetaria como es la proteína C reactiva, la cualha sido relacionada por mucho tiempo en elpronóstico de un selecto grupo de pacientes,pero es de poca utilidad en pacientes sintomá-ticos. Biomarcadores cardiacos de activaciónplaquetaria como la P-selectina y otras integri-nas son teóricamente atractivas porque pueden



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detectar activación plaquetaria previamente ala lesión miocárdica.20

Un marcador ideal de lesión miocárdica debetener las siguientes características: 1) encontrar-se en altas concentraciones en el miocardio (car-dioespecificidad), 2) no encontrarse en otros te-jidos, 3) ser liberado rápida y completamentedespués de una lesión, 4) ser liberado en pro-porción directa a la extensión de la lesión, 5)persistir en el plasma durante varias horas (ma-yor de 7 días) para proporcionar un diagnósticopreciso, con un periodo de «ventana» no tanlargo (de 2 a 6 horas) que permita identificarampliamente lesión recurrente, 6) bajo costo y7) poseer alta sensibilidad (detecta la enferme-dad cuando verdaderamente está presente, esdecir, identifica los verdaderos positivos), espe-cificidad (reconocer la ausencia de la enferme-dad cuando verdaderamente está ausente, es de-cir, identifica a los verdaderos negativos) y valorpredictivo.1,17,25

Los factores que determinan estas caracterís-ticas son la sensibilidad y la especificidad para cadamarcador, su tamaño, localización celular, solubi-lidad, radio de liberación, tiempo de presencia enplasma, especificidad miocárdica, especificidadpara lesión irreversible y detectabilidad.25

La liberación de proteínas miocárdicas en la is-quemia y la necrosis cardiaca se produce de lasiguiente manera: existe pérdida de la integridadde la membrana y las macromoléculas difundenprimero hacia el intersticio y luego hacia el to-rrente intravascular y/o linfático. El modo y tiem-po de aparición de las proteínas miocárdicas en lasangre depende de la circulación, de la localiza-ción intracelular, del peso molecular, de si está li-bre o en forma de complejos en el flujo local linfá-tico o sanguíneo, y del índice de depuración ensangre.17 En la década de los 50 se reportan lasprimeras investigaciones sobre las proteínas rela-cionadas con la necrosis de los miocitos cardia-cos que pueden ser detectadas en suero y ayudaren el diagnóstico de IAM.11 En 1954 Karmen y

cols. reportaron incremento en la actividad de latransaminasa glutámica oxalacética (hoy denomi-nada SGOT o AST) en el suero de pacientes conIAM. Esto marcó el inicio del desarrollo de prue-bas diagnósticas. Debido a su mayor especifici-dad miocárdica, las mediciones de deshidrogena-sa láctica (LDH) y sus isoenzimas reemplazaronla AST para la confirmación de lesión miocárdi-ca.25 Sin embargo, la rápida aparición en suero dela creatina-quinasa (CK) después de un IAM y desu fracción MB (CKMB) rápidamente estableció aésta, como la enzima principalmente utilizada parael diagnóstico de esta enfermedad. No obstante,esta proteína pierde su valor diagnóstico debidoa que puede elevarse en algunos pacientes des-pués de trauma esquelético o que han realizadoejercicio intenso. Existen además limitaciones encuanto al tiempo de «ventana» diagnóstica que esde 2 ó 3 días, por lo que pierde valor para eldiagnóstico tardío del IAM.14,25

Ante este panorama, en la actualidad se le prestaatención a las proteínas estructurales y contrácti-les del corazón (macromoléculas cardioespecífi-cas de altas concentraciones intracelulares y libe-radas por el miocardio necrótico) para eldiagnóstico del IAM. Las troponinas cardiacas T eI, por citar un ejemplo, son más cardioespecíficasque la CKMB, y tienen un periodo de «ventana»diagnóstico más largo (7 a 10 días). Por otra par-te, estas macromoléculas permiten valorar el pro-nóstico en pacientes con angina inestable, moni-torear el daño miocárdico (ayuda a calcular eltamaño del infarto), la presencia de isquemia mio-cárdica en pacientes politraumatizados y evaluarla terapia de reperfusión coronaria; esto se lograpor su elevada sensibilidad y especificidad.14

Proteína C reactiva (PCR)

La mitad de los IAM ocurren en pacientes en quie-nes los niveles plasmáticos de lípidos son norma-les. En un esfuerzo por identificar mejor a aque-llos pacientes con alto riesgo de ECV, muchos



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marcadores de «riesgo» han sido propuestospara descartar dicha patología, éstos incluyenhomocisteína, niveles de fibrinógeno, capacidadfibrinolítica, niveles de apolipoproteína A-I, apo-lipoproteína B-100 y lipoproteína. Con el re-conocimiento de la aterosclerosis como un pro-ceso inflamatorio, muchos marcadores deinflamación han sido evaluados como potencia-les herramientas predictoras de riesgo de even-tos coronarios. Entre los marcadores de infla-mación sistémica producidos en el hígado seencuentran: PCR de alta sensibilidad, proteína Aamiloide, citoquinas como la interleucina-6, ymoléculas de adhesión como la intercelular so-luble tipo 1 (sICAM-1). Sin embargo, el valor clí-nico y pronóstico de muchos de estos marcado-res es incierto debido a su limitación por unainadecuada estandarización de las condiciones delensayo, inconsistencia de datos prospectivos o fal-ta de evidencia como predictores de riesgo. PCRes un marcador sensible de inflamación sistémicadescubierta en 1930 y se le denominó así por lareacción que presenta con el polisacárido C pneu-mocócico en el plasma de pacientes durante la faseaguda de neumonía pneumocócica. Estudios pros-pectivos realizados en varones aparentemente sa-nos, particularmente con niveles de lípidos bajos y/o con factores de riesgo coronario alto o bajo, in-dican que los niveles elevados de PCR de alta sen-sibilidad proporcionan un valor pronóstico a cortoy largo plazo de: presentación del primer IAM,morbi-mortalidad debido al daño de la célula mio-cárdica asociada a enfermedad coronaria, muertesúbita por causas cardiacas, enfermedad arterialperiférica o de la activación del sistema hemostáti-co. Sin embargo, los mecanismos precisos de aso-ciación entre niveles de PCR y estos eventos ad-versos no han sido descritos completamente.Teóricamente, el descenso de los niveles de lipo-proteínas aterogénicas puede reducir la inflamaciónsistémica, y por tanto reduce los niveles de PCR.Utilizando una serie de ensayos con alta sensibili-dad, los niveles de PCR < 1, de 1 a 3, y > 3 mg/L

corresponden a grupos de riesgo bajo, moderadoy alto para futuros eventos cardiovasculares. La PCRestá compuesta de cinco subunidades de 23 kDa,que deriva de la pentraxina y que juega un papelimportante en la respuesta inmune innata; poseeuna vida media plasmática larga (18-20 horas), sien-do sus niveles estables por periodos largos de tiem-po; no se afectan por la ingesta de alimentos ni existediferencia si se determina en plasma fresco o plas-ma fresco congelado; no requiere procedimientosespeciales de conservación y no presenta variacio-nes circadianas.26-37

Creatinfosfocinasa (CK)

Aunque no son específicos del miocardio, du-rante varias décadas los marcadores bioquími-cos empleados para la confirmación del daño mio-cárdico han sido la CK y su fracción MB. Éstos,aunque son útiles, no permiten identificar ade-cuadamente a los pacientes con necrosis mio-cárdica mínima, tienen escasa especificidad enciertos pacientes (como ejemplo, en aquéllos condaño muscular concomitante, enfermedad tiroi-dea y/o renal, 5% de los pacientes presentan ele-vación de la fracción MB como consecuencia demiopatía esquelética) y poseen un limitado po-der pronóstico.8,38,39

CK es una enzima que participa en la transferen-cia de energía de la mitocondrial al citosol. Estácompuesta de tres isoenzimas diferentes de39,000 a 42,000 Daltons, las cuales están confor-madas por dos subunidades M (músculo: pesomolecular 43 kD) y B (cerebro: peso molecular44.5 kD); ambas subunidades son codificadas porgenes diferentes; éstas catalizan y fosforilan de for-ma irreversible la creatina, esto es, la CK cataliza latransferencia del fosfato de alta energía del adeno-sintrifosfato (ATP) a creatina, produciendo creati-na-fosfato. Las tres isoenzimas de la CK son: a)CKBB o CK-1 (CK constituida por dos subunida-des B), b) CKMB o CK-2 (CK constituida por unasubunidad M y una subunidad B) y c) CKMM o CK-



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3 (CK constituida de dos subunidades M). CKBBse encuentra mayormente en cerebro, próstata,intestino, pulmón, vejiga urinaria, útero, placenta ytiroides. CKMM y CKMB están presentes en am-bos tipos de músculo (esquelético y liso). CKMBrepresenta de 25-46% de la actividad CK total enel miocardio y se encuentra en una pequeña pro-porción en el músculo esquelético.15 Después delesión miocárdica, la concentración de CKMB mio-cárdica se incrementa; niveles elevados también hansido observados en humanos con hipertensión,enfermedad del músculo esquelético, insuficienciarenal crónica, hipertrofia ventricular izquierda, en-fermedad de arteria coronaria y uso de cocaína enausencia de IAM.17,20,25

CK es inactivada por proteólisis en la linfa, nose excreta por orina y su nivel no está influencia-do por cambios en los flujos sanguíneos renal ohepático. Pacientes con hipotiroidismo retardanla desaparición de la enzima en suero, mientrasque la administración exógena de hormonas tiroi-deas la incrementan.25

Algunos estudios reportan dos variantes atípi-cas de macromoléculas de CK (MCK) con unaconsiderable masa molecular (> 200 kDa):15

A) MCK tipo I (MCK-I) se forma generalmentecomo resultado de la formación de complejosinmunes entre la isoenzima CKBB y la cadenaligera de la inmunoglobulina G monoclonal. Estareacción está basada en una interacción antígeno-anticuerpo, y no se relaciona con anormalidadesCKBB. Una interacción similar puede ocurrirentre CKMM e inmunoglobulina A. No se ha en-contrado una etiología específica para la existen-cia de MCK-I, pero comúnmente se le ha en-contrado tanto en sujetos sanos como en pa-cientes con enfermedad autoinmune (particular-mente colitis ulcerativa), enfermedades cardio-vasculares y/o gastrointestinales. MCK-I ha sidoreportada con una incidencia de 0.53-0.61% engrupos seleccionados al azar, 0.23% endonadores de sangre y por arriba de 6% enpacientes hospitalizados.15

B) MCK tipo II (MCK-II) también es conocida comoCK mitocondrial o CK catódica, debido a quetiene una elevada actividad energética y enzimo-cinética. Se ha sugerido que la MCK-II está aso-ciada con estados terminales de enfermedadesmalignas y falla hepática (principalmentecirrosis). Su incidencia es de 0.5-2.6 y 0.4-1.2%en pacientes hospitalizados y población al azarrespectivamente.15

Existen estudios que enfatizan la interferenciade la MCK-I con las mediciones de CKMB utili-zando métodos de inmunoinhibición, estos estu-dios indican que MCK-I, MCK-II y CKBB son cau-sa de falsos incrementos de CKMB y un índicerelativo falso de CKMB:CK.15

Como se ha mencionado, la medición de CK-MB es la prueba que con frecuencia se utiliza parael diagnóstico de IAM. Sus niveles plasmáticos in-crementan entre 6-10 horas después de estable-cido el infarto, proporcionando una sensibilidadcercana a 90% (en ausencia de trombólisis) y sen-sibilidad de 36-48% cuando se determina en unperiodo de tiempo más corto, alcanzando «pico»máximo a las 12-24 h, y retornando a la normali-dad entre 36-72 h. Debido a su cinética, se reco-miendan las mediciones de CK-MB cada 12 horascomo una práctica adecuada. Obteniendo medi-ciones en un lapso de tiempo más frecuente, seincrementa la sensibilidad diagnóstica de esta en-zima. Los niveles pico de CK-MB desaparecen demanera más rápida que la CK total.25 Para hacerdiagnóstico específico se utiliza el índice que re-sulta de dividir la CK total/CKMB, tomando comonivel diagnóstico un valor > 3.0 veces. Sin em-bargo, el valor aislado de estas enzimas resultapoco útil y es práctica común realizar una curvaenzimática de 24 horas a fin de corroborar el diag-nóstico de IAM.2,20

Deshidrogenasa láctica (DHL): Tetrámero conun peso molecular de 135,000 D aproximadamen-te, el cual está compuesto por las subunidades «M»(músculo, peso molecular 34,000 D) y «H» (cora-



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zón, peso molecular de 34,000 D). Las dos subu-nidades están codificadas por diferentes genes co-dificando 5 distintas isoenzimas que proporcionana la DHL un elemento tisular específico:25

a) DL-1 contiene 4 subunidades H.b) DL-2 con tres subunidades H y una subunidad

M.c) DL-3 con dos subunidades H y dos M.d) DL-4 con una subunidad H y tres subunidades

M.e) DL-5, con cuatro subunidades M.

DHL es responsable de la interconversión depiruvato y lactato como el paso final en la glicóli-sis. DL-1 es la forma predominante en el corazónpero también se encuentra en eritrocitos, cere-bro, páncreas, riñón y estómago. DL-2 tambiénes abundante en el corazón; DL-3, DL-4 y DL-5se encuentran en pequeñas cantidades, sin em-bargo DL-5 es la isoenzima predominante en elmúsculo esquelético. La remoción de la DHL esvía sistema reticuloendotelial.25

Troponinas cardiacas

Las troponinas son proteínas estructurales que in-tervienen en el acoplamiento actina-miosina del fila-mento fino del miocito, regulando la fuerza y la velo-cidad de la contracción muscular. Recientemente,estas proteínas contráctiles cardiacas han demos-trado ser buenas predictoras de efectos adversos acorto y largo plazo en pacientes con SCA, en casosde IAM, angina inestable, dolor torácico agudo, mio-carditis, trauma cardiaco y complicaciones cardia-cas perioperatorias, así como en pacientes con en-fermedad renal terminal, ya que en éstos existe unaincidencia de ECV (siendo el IAM la causa de muerteen 20 a 30% de los casos). El complejo troponina loforman tres moléculas denominadas: T, I y C, lascuales se encuentran tanto en el músculo esqueléti-co como en el cardiaco.2,8,17,39-45

La troponina T (TnT) tiene un peso molecularde 37kD y su función es fijar el complejo de tro-

ponina a la tropomiosina. Ésta se encuentra pre-sente en dos fracciones celulares: una soluble li-bre en el citoplasma y otra unida al sistema fibri-lar. Existen tres isoformas de TnT que difierenentre sí en 6 a 11 residuos de aminoácidos queson altamente polares.17

La troponina C (TnC) tiene un peso molecu-lar de 17 KD y une 2 moles de calcio por cadamol de proteína. Es responsable de la regulacióndel proceso de activación de los filamentos del-gados durante la contracción del músculo car-diaco y esquelético. Existen dos isoformas queson codificadas por genes diferentes de copiaúnica. No es posible desarrollar un procedimien-to de detección de TnC que sea cardioespecífi-ca, debido a que hay reactividad cruzada con laTnC del músculo esquelético, motivo por el cualesta troponina no se utiliza como marcador car-diaco.14,17,44,45

La troponina I (TnI) tiene un peso molecularde 24 kD y ejerce un efecto inhibitorio en la acti-vidad ATPasa, estimulada por magnesio de la ac-tiomiosina. No se expresa en el músculo esque-lético durante el desarrollo fetal, después detrauma al músculo esquelético o durante la rege-neración del músculo esquelético.20 Existen tresisoformas de la troponina I específica de tejido enhumanos: a) de músculo cardiaco, b) de músculoesquelético rápido y c) de músculo esqueléticolento. La isoforma cardiaca contiene 32 aminoá-cidos adicionales en el extremo aminoterminal, loscuales le confieren especificidad cardiaca. Estaregión aminoterminal contiene dos residuos deserina (Ser23 y Ser24) cuya fosforilación por laproteína-quinasa dependiente del 3´-5´AMPc for-ma parte del proceso de contracción muscularestimulado por agonistas β-adrenérgicos del co-razón. Las troponinas cardiacas tienen una pequeñafracción disuelta en el citoplasma de los cardio-miocitos (8% de TnT en humanos).14,17,44-46

La TnI y la TnC se asocian fuertemente y lafortaleza de esta interacción depende de la satu-ración de los sitios de unión de calcio de la TnC.



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Se han identificado múltiples sitios de unión entreambas troponinas. Supuestamente, la TnI se en-rolla alrededor de la hélice central de TnC en pre-sencia de calcio. La TnT facilita la fijación de TnCy TnI en los filamentos de actina-tropomiosina.La interacción de la TnT con la TnI no es tan fuer-te como la del complejo TnI-TnC. Debido a quegenes diferentes codifican las formas miocárdicay esquelética de las troponinas T e I, existen se-cuencias de aminoácidos propias que se fijan aanticuerpos monoclonales específicos sin presen-tar reactividad cruzada entre unas y otras formas.Diversos estudios en pacientes con SCA han de-mostrado que las TnT y TnI son buenas predicto-ras de acontecimientos adversos a corto y largoplazo y poseen una elevada sensibilidad y especi-ficidad para la detección de daño miocárdico.45,47

Su particular liberación hace de ellas una herra-mienta útil para la valoración de episodios suge-rentes de cardiopatía isquémica, tanto agudoscomo cuando ya han transcurrido varios días desdesu inicio. Esto se debe a su cinética doble, conuna liberación rápida (3-4 horas), con un picomáximo a las 14-18 horas y una liberación mássostenida (concentraciones elevadas hasta 5-9días, con un máximo de 14 días). Existen trabajosque recomiendan la realización de la prueba entre4 a 6 horas de iniciado el dolor torácico, con lafinalidad de evitar los resultados falsos negati-vos,8,20 esto en base a estudios realizados sobresensibilidad y especificidad; así a la troponina T sele ha proporcionado una sensibilidad de 100%,cuando ésta se determina entre 4-6 horas de es-tablecido el IAM, mientras que para la troponina Ise le ha conferido una sensibilidad de 100% a las6 horas de ocurrido el IAM.45

En 1987 Cummins y cols. desarrollaron porprimera vez un radioinmunoanálisis (RIA) para lamedición de TnI en suero humano, el cual re-quería dos días de trabajo para su realización yla concentración mínima detectable era de 10ng/mL. Estos factores hacían poco práctico suuso. En la actualidad se encuentran disponibles

en el mercado varios análisis inmunoenzimáticos(EIA) cuantitativos en fase sólida, basados en an-ticuerpos dirigidos contra las subunidades T eI.2,17 Otras técnicas de laboratorio utilizadas parala determinación de TnI incluye: quimioluminis-cencia y fluoroinmunoensayo.48

Recientemente se encontró que los niveles detroponina T se elevan en pacientes con insufi-ciencia renal en estado terminal (interfiriendo conel valor pronóstico debido a la disminución ensu depuración plasmática), rabdomiólisis, falla car-diaca de origen isquémico no miocárdico, asícomo en pacientes con sepsis y choque séptico,por lo que su especificidad disminuye con res-pecto a la troponina I.2,14,40,49 Sin embargo, el in-cremento de las troponinas cardiacas en este tipode pacientes se correlaciona con incremento enel riesgo de enfermedad de arterias coronarias.50

Cuando las troponinas son utilizadas para diag-nóstico de infarto, las guías americana y europearecomiendan repetir la prueba 12 horas despuésde iniciados los síntomas.10 Dentro de las venta-jas que ofrece la determinación de TnT se en-cuentra su rapidez, así como requerir una canti-dad mínima de muestra (0.2 μg de troponina/cm de sangre). La prueba se basa en la utiliza-ción de anticuerpos monoclonales contra TnThumana llamados MAB1 y MAB2. El primero estáconjugado con biotina, y el segundo está marca-do con oro para una lectura de control visual.18

La capacidad de la TnT para identificar pacientesque realmente tienen IAM (especificidad), es sig-nificativa desde la segunda hora de iniciados lossíntomas. Su capacidad para detectar la mayorparte de los IAM (sensibilidad) es confiable apartir de la sexta hora de evolución, aun en au-sencia de signos clínicos y electrocardiográficoscaracterísticos del IAM, y puede descartarlo siresulta negativa a partir de la quinta hora. La TnTtiene la ventaja de poder aplicar e interpretar enforma inmediata.18

Los niveles de referencia aceptados como in-dicativos de IAM para la TnT es por debajo de



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0.1 a 0.2 μ/L y de 1.5 a 3.1 μg/L para la TnI.45

Dentro de la utilidad clínica conferida a las Tncse encuentran:A) Confirmación y exclusión de infarto: la deter-

minación de éstas, permite discriminar el IAMdel trauma muscular esquelético generaliza-do. Los niveles alterados de las Tnc perma-necen durante una semana.17

B) Valoración del riesgo en pacientes con an-gina de pecho inestable y diagnóstico demicroinfartos.17

C) Monitoreo de la evolución de la terapiatrombolítica: se debe recordar que la libera-ción de la TnI es bifásica. El pico tempranocontiene la forma citosólica de la TnI y es afec-tado por el lavado después de la reperfusión.El pico tardío contiene la forma que se en-contraba unida al aparato contráctil y no esafectada por la repercusión.17

D) Diagnóstico del daño miocárdico periope-ratorio: representa la mayor causa de mor-bi-mortalidad en los pacientes quirúrgicos.Está asociado con 30-50% de mortalidaden pacientes quirúrgicos que no padecenenfermedades cardiacas.17

Mioglobina

La mioglobina es el primer marcador que se elevadespués del daño celular miocárdico.48 La descrip-ción de que la mioglobina se eleva durante los epi-sodios de cardiopatía isquémica se realizó desde ladécada de los 70.2 Es una proteína compuesta poruna cadena polipeptídica y un grupo prostéticoHeme presente en todas las fibras del músculoestriado, y cerca de 2% se encuentra en tejidode masa cardiaca y esquelética, pero está ausenteen el músculo liso. Debido a que se trata de unamolécula de poco peso molecular (17,800 D), esliberada rápidamente del tejido muscular cuandoéste lo demanda.17,20,45 La función principal de lamioglobina es transportar oxígeno de la membra-na celular a la mitocondria y tiene una función de

reservorio de oxígeno en el músculo. Debido a quela mioglobina «escapa» rápidamente hacia la célulamiocárdica demandante, ésta puede ser detectada2 horas después de ocurrido el infarto, con nivelsérico «pico» entre 3 a 15 horas. Su sensibilidad almomento de la presentación del evento es de 49%y su especificidad de 91%. Sin embargo, este mar-cador presenta ciertas desventajas:a) Debido a que tanto el músculo cardiaco y

esquelético contienen mioglobina, muchosfactores no cardiacos, tales como: desórde-nes neuromusculares o de músculo esquelé-tico, ejercicio extremo, falla renal, inyeccio-nes intramusculares, así como cirugía derevascularización cardiaca, pueden elevaresta proteína.17,20,45

b) Factores adicionales como son raza, sexo yedad (aumentan con la edad) también puedenafectar los niveles normales de mioglobina.

c) Existe controversia sobre el nivel de referen-cia que varía de 50 a 120 μg/mL de mioglobinacomo indicador de IAM.

Un estudio realizado en 309 pacientes ingresa-dos por dolor precordial para determinar la sen-sibilidad de la mioglobina demostró que ésta me-jora de acuerdo a las horas de evolución deiniciado el dolor torácico, 49% en el momentode la presentación del evento. A las 3 horas lasensibilidad fue de 89%, a las 4 horas de 93% y alas 5 horas llegó a 96% (tomando como valor decorte 90 μg/mL). La especificidad de la mioglobi-na en el diagnóstico de IAM puede incrementarsemediante el monitoreo con un marcador adicio-nal como la anhidrasa carbónica III.2,20,45

Péptido natriurético

Los antecedentes que conectan el descubrimien-to de los péptidos natriuréticos con su papel en laclínica se remontan a mediados de la década delos 50, cuando se tuvo la certeza de que el cora-zón funcionaba como un órgano endocrino y se



125

medigraphic.com

detectaron gránulos secretorios en la aurícula deanimales de experimentación mediante el examende las mismas por microscopia electrónica. En1981, de Bold y cols. observaron que la admi-nistración de homogenizado de aurícula a ratasprovocaba un aumento del volumen urinario,natriuresis, así como disminución de la presiónsanguínea.51,52 Este «factor natriurético atrial» fuela primera demostración de la función endocrinadel corazón. Los péptidos natriuréticos juegan unpapel importante en la homeostasis y enferme-dad cardiovascular. La familia de los péptidos na-triuréticos de los mamíferos comprende: pépti-do natriurético atrial (PAN), péptido natriuréticocerebral (PNC), péptido natriurético tipo C(CNP), péptido natriurético dendroaspis (DNP)y urodilatina (figura 1).52-54 Pertenecen a la familiade hormonas peptídicas, dada su estructura simi-lar (figura 1). Todos poseen 17 aminoácidos cen-trales cubiertos por uniones disulfuro entre dosresiduos de cisteína. El primer péptido natriuré-tico en ser descubierto (1984 por Kangawa yMatsuo en Japón) fue el péptido natriurético atrial

(ANP), el cual es excretado tanto por los mioci-tos auriculares como los ventriculares, siendo elprincipal sitio de producción el ventrículo izquier-do, cuya acción al igual que el BNP es la de res-ponder a la hipovolemia y actúa en un manejo en-docrino para regular la presión y homeostasiscorporal de líquidos (sus principales acciones sonla natriuresis, vasorrelajación, hipotensión, la in-hibición del eje renina-angiotensina-aldosterona,de la secreción de endotelinas e inhibición de laactividad del nervio simpático).51-53,55-57

ANP es una prohormona almacenada en la au-rícula, la cual es liberada en forma activa: ANPC- terminal, y en forma inactiva: ANP N-terminal(NT-ANP), la cual es menos rápida de clarificaren la circulación y más estable que el ANP.56

El péptido natriurético cerebral (BNP) es unaneurohormona (péptido) constituido por 32 ami-noácidos, el cual inicialmente se aisló en el tejidocerebral; es sintetizado especialmente en los ven-trículos cardiacos y liberado por la distensión delmiocito (o sea el estiramiento del músculo car-diaco como consecuencia de la sobrecarga de

Figura 1. Estructura bioquímicade los péptidos natriuréticos. ANP,péptido natriurético auricular;BNP, péptido natriurético cere-bral; CNP, péptido natriuréticotipo C; DNP, péptido natriuréticodendroaspis. Tomado y modifica-do de la referencia 64.

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volumen y presión), como preproBNP (el cualcoexiste con ANP) y luego es dividido enzimáti-camente en N-terminal-proBNP (NT-proBNP) yBNP. Se ha descrito su utilidad en el diagnósticodiferencial de la disnea, como factor pronósticode la insuficiencia cardiaca y en los SCA.55,56,58,59

De Lemos y cols. demostraron la habilidad delBNP para predecir el riesgo de mortalidad, insu-ficiencia cardiaca y nuevo IAM cuando se medía alos pocos días de presentarse el SCA60. El pro-BNP ha sido ampliamente estudiado como mar-cador no invasivo en pacientes con disfunción ven-tricular izquierda y sólo algunos estudios hanmostrado su utilidad en pacientes con disfunciónde ventrículo derecho. Otros estudios sugierenque el NTproBNP puede detectarse temprana-mente, cuando el deterioro miocárdico es asin-tomático, con una sensibilidad mayor que elBNP.51,59,61-63

El gen BNP se encuentra localizado en la partedistal del brazo corto del cromosoma 1, y guar-da relación muy cercana al gen ANP. Éste consisteen 3 exones y 2 intrones.64

En sujetos sanos, el BNP es detectado en con-centraciones muy bajas en sangre venosa, con unavida media plasmática de 20 minutos. A diferen-cia del ANP, el BNP plasmático generalmente nose muestra rápidamente y presenta fluctuacionesen el sujeto sano. No se conocen los mecanismosque controlan la producción y secreción de BNP.Sin embargo, la estrechez y tensión de la pared, yel incremento de la carga hemodinámica son im-portantes en la producción, elevando el nivel deBNP en proporción al grado de disfunción y laseveridad de los síntomas de dicha disfunción.Efectos similares se han observado con neuro-hormonas que promueven hipertrofia, como sonagonistas α-adrenérgicos, endotelina o angioten-sina II. La concentración plasmática de BNP mues-tra un rápido y marcado incremento después delnacimiento, disminuyendo el valor a niveles deladulto alrededor de los tres meses de edad. Esteincremento después del nacimiento puede ser

causado por incremento de la presión y del vo-lumen ventricular izquierdo.64 Los factores queinfluyen en los niveles de BNP son el sexo, edad,función renal e índice de masa corporal.55,62 Des-pués de un IAM, los niveles de BNP se elevanrápidamente dentro de las primeras 24 horas,estabilizándose posteriormente. Las medicionesde los niveles de BNP entre 1 a 4 días despuésdel infarto transmural proveen información pro-nóstica, la cual es independiente de la fracciónde eyección del ventrículo izquierdo.55 Existentrabajos que describen incrementos importan-tes en los niveles de BNP en atletas sanos des-pués de ultramaratones (100 km) así como depequeñas alteraciones observadas en sujetos sa-nos después de realizar ejercicio en bicicleta, porlo que se especula que el ejercicio induce disfun-ción miocárdica.65

Péptido natriurético tipo C (CNP) es secreta-do por tejidos periféricos, incluyendo células delendotelio vascular donde parece tener un efectovasodilatador local. Urodilatina es producido ysecretado por el riñón de los mamíferos, actuan-do como un regulador intrarrenal de sodio y en lahomeostasis del agua en el organismo. Péptidonatriurético dendroaspis (DNP) fue aislado pri-meramente del veneno de la víbora mamba ver-de, pero también ha sido encontrado en el plas-ma humano, en pacientes con falla cardiaca.53,64

Se han identificado tres receptores específi-cos para los péptidos natriuréticos cardiacos:Tipo-A, Tipo-B y Tipo-C; la designación no co-rresponde a la afinidad relativa para ANP, BNP, yCNP. Los receptores tipo A se unen a ANP yBNP con igual afinidad. Los receptores tipo A yB se considera que median las acciones biológi-cas de ambas hormonas (promueven la natriu-resis y diuresis, inhiben la secreción de renina yaldosterona, incrementan el flujo urinario, cau-san vasodilatación por relajación de la muscula-tura lisa vascular, mejoran la relajación diastólica,y disminuyen la fibrosis miocárdica). Dichas ac-ciones se llevan a cabo sin cambios en la presión



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sanguínea, filtración glomerular o flujo renal san-guíneo.52,64 El receptor tipo C presenta la mismaafinidad para los tres tipos de péptidos y mayor-mente actúa como un receptor de clarificacióny remoción de los péptidos natriuréticos de lacirculación. Los tres tipos de receptores se en-cuentran ampliamente distribuidos en todo elcuerpo y pueden ser encontrados en riñón, co-razón, endotelio vascular, músculo liso vasculary en el sistema nervioso central.64

ANP y BNP son removidos de la circulaciónpor dos vías: internalización y metabolismo me-diado por receptores (primeramente en el riñón),y por degradación proteolítica por endopeptida-sa neutral en los riñones, endotelio vascular, pul-món y corazón. BNP desaparece más lentamen-te de la circulación por ambas vías en comparacióndel ANP. Por lo tanto, la vida media en la circula-ción de ANP es de 3-5 minutos y para el BNP esde 23 minutos, mientras que para el fragmentoterminal inactivo NT-proBNP, posee una vidamedia aún más larga que el BNP (60 a 120 minu-tos), lo cual es relevante en su valor como pruebadiagnóstica, sin cambios en la presión sanguínea,filtración glomerular o flujo renal sanguíneo; tam-bién inhibe la secreción de aldosterona.52

El desarrollo de un inmunoensayo simple, sensi-ble, preciso y exacto ha sido difícil debido a lasbajas concentraciones encontradas en gente sana ypor la estructura, metabolismo y características fi-siológicas de los péptidos. Sin embargo, las prue-bas de laboratorio se encuentran disponibles des-de los años 90, y fueron aprobadas por la Foodand Drug Administration (FDA) en noviembre del2000 para la determinación de ANP, BNP y NT-proBNP, las cuales se basan en inmunoensayos au-tomatizados.52,64 Recientemente se ha desarrolla-do un inmunoensayo fluorescente rápido para BNP,el cual proporciona resultados a los 15 minutos.Este método puede ser particularmente atractivoen situaciones clínicas donde el acceso al laborato-rio es difícil o cuando se requiere un resultado rá-pido. Dos ensayos inmunoluminométricos no com-

petitivos han sido descritos para la medición deNT-proBNP, siendo altamente sensibles y específi-cos para la cadena peptídica intacta. A finales del2001 se desarrolló un ensayo electroquimiolumi-niscente para NT-proBNP con un tiempo de pro-ceso de sólo 18 minutos. El Colegio Americano dePatología sugiere que aproximadamente 83% delos hospitales en los Estados Unidos utilizan algunade estas pruebas.64,66

Los rangos de referencia referidos en la litera-tura varían dependiendo del método utilizado y lanaturaleza de la población control. Los valores dereferencia más comúnmente utilizados para BNPson de 100 pg/mL que corresponden a 125 pg/mL para NT-proBNP en pacientes menores de75 años de edad y de 450 pg/mL de ambos mar-cadores para pacientes mayores de 75 años, sincambios en la presión sanguínea, filtración glo-merular o flujo sanguíneo renal.52,64 Los valores«normales» para BNP es 0.5 a 30 pg/mL (0.15 a8.7 pmol/L) cuando se utiliza técnica de extrac-ción por RIA e IRMA64. Los niveles de ambasmoléculas son mayores en la mujer que en el hom-bre. La obesidad es otra causa posible de nivelesbajos de péptidos natriuréticos, ya que se ha ob-servado que los niveles disminuyen conforme seincrementa el índice de masa corporal. La insufi-ciencia renal también afecta los niveles tanto deBNP como de NT-proBNP.52

BNP posee los siguientes usos clínicos:

a) Evaluación de la disnea aguda.52,67

b) Diagnóstico de disfunción ventrículo izquierdo.64

c) Diagnóstico disfunción sistólica ventrículo iz-quierdo después de IAM.64

d) Diagnóstico de disfunción ventricular derecha.64

e) Evaluación pronóstica en situaciones no agudas:insuficiencia cardiaca, disfunción ventrículo iz-quierdo.52,55,64,66-72

f) Indicador pronóstico y de mortalidad, desa-rrollo de insuficiencia cardiaca, fibrilación auri-cular en sujetos de bajo riesgo sin historia deinsuficiencia cardiaca.52,55,68,73



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g) Monitoreo de manejo terapéutico de la insufi-ciencia cardiaca.52,68

h) Enfermedad valvular: existen estudios que de-muestran elevación de péptidos natriuréticosen enfermedad valvular como estenosis aórticay regurgitación mitral.52,68

En el cuadro I se enlistan otras causas que ele-van los niveles de BNP.

Otros biomarcadores

Glucógeno-fosforilasa

Enzima dimérica cuya función principal es la regu-lación del metabolismo de los carbohidratos através de la movilización del glucógeno. Existentres isoenzimas diferentes en los tejidos huma-nos, cada una codificada por diferentes genes: LL(hígado), MM (músculo) y BB (cerebro). Estasisoenzimas recibieron su nombre por el tejidodonde primero fueron encontradas y preferible-mente expresadas. La isoforma BB es la que pre-domina en el corazón, pero a concentraciones tí-sulares similares a las encontradas en el cerebro.También se han reportado concentraciones me-nores en leucocitos, plaquetas, bazo, riñón, vesí-cula, testículo, tracto digestivo y arteria aorta. Estaenzima se encuentra en el músculo esqueléticofetal del humano, por lo tanto pierde su especifi-cidad cardiaca.17

Fragmentos de miosina

Consiste en 6 proteínas: dos cadenas pesadas(peso molecular 200,000 D cada una) y dos pa-res de cadenas proteínicas asimilares (peso mo-lecular de 20,000 a 26,000 D cada una) denomi-nadas como miosina de cadenas ligeras tipo I y II(MLC-I y MLC-II). Ambos participan en la regula-ción de la interacción de actina y miosina, predo-minantemente por modulación en los cambios enlos canales de calcio.25

Miosina de cadenas ligeras (MLC)

Las últimas formas de las cadenas ligeras de miosina(MLC) existen en los ventrículos y aurículas, y lastres últimas formas se encuentran en el músculo es-quelético. Estas formas poseen estructuras simila-res y la secuencia de aminoácidos de las MLC-II ven-triculares y MLC-II esqueléticas lentas son idénticas.Debido a esta similitud estructural la especificidadde las MLC para lesión miocárdica es limitada. Am-bos tipos de fragmentos MLC disocian del aparatocontráctil después de la necrosis celular. General-

Cuadro I. Causas potenciales de elevación de los nivelesde péptido natriurético tipo B*.

Cardiacas

Insuficiencia cardiacaDisfunción diastólicaSíndrome coronario agudoHipertensión con hipertrofia ventricular izquierdaCardiomiopatía hipertróficaEnfermedad de válvula cardiaca (estenosis aórtica o mitral,regurgitación de válvula mitral)Fibrilación auricular

No cardiacas

Tromboembolia aguda pulmonarEnfermedad crónica pulmonarHipertensión sistémicaHipertensión pulmonar (primaria o secundaria)Sepsis (posiblemente debido a hipoxia tisular o depresiónmiocárdica secundaria)Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con cor-pulmonale o falla respiratoriaHipertiroidismoSíndrome de CushingAldosteronismo primarioEnfermedad de AddisonDiabetes mellitus (pacientes con microalbuminuria odisfunción autonómica)Cirrosis hepática con ascitisInsuficiencia renal (aguda o crónica)Síndrome paraneoplásicoHemorragia subaracnoidea

*Tomado de las referencias 52 y 64.



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mente, los fragmentos de MLC son detectados enplasma dentro de las 6 horas de presentado el infar-to. Niveles elevados están presentes por más de 7días y es depurado de la circulación por vía renal.Fragmentos MLC es un marcador sensible de lesiónmiocárdica, en parte debido a su prolongada eleva-ción que permite detección retrospectiva despuésde 2 semanas. Las mediciones de MLC son más sen-sibles para la detección de IAM, comparada con lasmediciones de CK y CKMB, probablemente debi-do a su prolongada «ventana» diagnóstica y la mayorrelación de cantidad de proteína por gramo de teji-do lesionado.25

Miosina de cadenas pesadas (MHC)

Fragmentos largos con un peso molecular de200,000 D que disocian de otras proteínas estruc-turales. Los niveles de MHC no se encuentran pre-sentes en plasma hasta 2 días después del evento;niveles pico ocurren 5 a 6 días. La elevación per-siste después de 10 días, lo que permite la deter-minación prolongada de necrosis miocárdica. Laexistencia de múltiples variantes en aurícula, ven-trículo y músculo esquelético con estructuras si-milares han limitado su especificidad cardiaca.25

Proteínas de unión de ácidos grasos cardia-cos (FABPs)

Abundantes proteínas citosólicas de bajo pesomolecular 14,000 a 15,000 D cuyo papel es eltransporte intracelular de ácidos grasos. Tres FA-BPs diferentes se encuentran en corazón, hígadoe intestino; también se encuentran en otros teji-dos para la utilización de los ácidos grasos comosustratos metabólicos. FABP cardiacas poseen unaestructura única y son abundantes en el miocar-dio, pero también pueden detectarse en músculocardiaco y riñones. Sus niveles se elevan despuésde lesión miocárdica en ratas, y niveles elevadosen suero y orina se encuentran en humanos pos-

terior al infarto del miocardio. Las mediciones deestas proteínas pueden tener una sensibilidad com-parada a la de mioglobina para la detección dereperfusión después de terapia trombolítica.25

Enolasa

Es una enzima glicolítica abundante, presente en to-dos los tejidos. Cataliza la interconversión de 2-fos-foglicerato y fosfoenolpiruvato. La enzima escapacomo una estructura dimérica compuesta de tressubunidades distintas: α, β y γ, con un peso molecu-lar aproximado de 90,000 D, siendo la subunidad β90% del total de la enolasa en humanos. Cada subu-nidad es el producto de diferentes genes. Cinco iso-formas de enolasa han sido descritos (αα, αβ, ββ,αγ y γγ). αβ-Enolasa es la forma predominante enel miocardio, ββ-Enolasa representa la forma pre-dominante en músculo esquelético y las isoformasde las subunidades γ (αγ y γγ) están presentes enel tejido neuronal. Las isoformas αβ y ββ puedenser medidas mediante anticuerpos policlonales yse elevan 12 a 48 horas después del IAM. Nivelesde β-enolasa también se elevan después de cirugíade corazón abierto, sin embargo no distingue entredaño miocárdico y daño de músculo esquelético.25

Comentarios finales

La pasada década ha sido testigo de los grandesavances en la prevención de la enfermedad coro-naria cardiaca mediante la modificación de suscausas.73 Hoy en día, existen diversas opcionesterapéuticas para los pacientes con SCA. La valo-ración de los pacientes con dolor torácico agudoconstituye un desafío. La sensibilidad del ECG esbaja y, en el caso de la angina inestable, los cam-bios en el mismo son, a menudo, inespecíficos.Sin embargo, el ECG continúa siendo la modali-dad diagnóstica más accesible e inmediata paralos pacientes con dolor torácico agudo.8,10,75 Ade-más, en algunos pacientes el ECG es normal, yéste sólo muestra isquemia en solamente 50%



130

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de los pacientes con SCA. Cabe recordar que unECG inicial normal o no específico puede asociar-se con un alto riesgo de muerte.75

La pérdida de integridad de la membrana comoresultado de la necrosis celular debido a la isquemiaprovoca la liberación de proteínas (biomarcadorescardiacos) a la linfa y de ahí a la sangre, siendo sudetección útil tanto para el diagnóstico como para el

pronóstico del daño miocárdico. Además, en casode que la reperfusión sea eficaz tras el tratamientotrombolítico, la concentración plasmática, su ritmode aparición y de elevación se ve aumentada. Du-rante varias décadas, los marcadores bioquímicosempleados para la confirmación de daño miocárdi-co han sido la CPK y su fracción MB. Ambas, aun-que útiles, son de poca utilidad para establecer el

Cuadro II. Propiedades de los biomarcadores cardiacos para el diagnóstico de IAM***.

Marcador No. estudios No. sujetos Sensibilidad Especificidad

Al momento de la presentaciónCK 12 3,195 37 (31-44) 87 (80-91)CK-MB 19 6,425 42 (36-48) 97 (95-98)Mioglobina 18 4,172 49 (53-55) 91 (87-94)Troponina I 4 1,149 39 (10-78) 93 (88-97)Troponina T 6 1,348 39 (26-53) 93 (90-96)CK-MB-Mioglobina 3 2,283 83 (51-96) 82 (68-90)

Marcadores seriadosCK 2 786 69-99 68-84CK-MB 14 11,625 79 (71-86) 96 (95-97)Mioglobina 10 1,277 89 (80-94) 87 (80-92)Troponina I 2 1,393 90-100 83-96Troponina T 3 904 93 (85-97) 85 (76-91)CK-MB-Mioglobina 2 291 100 75-91

*** Tomado y modificado de la referencia 20.

Cuadro III. Marcadores moleculares utilizados en el diagnóstico de IAM*.

Rango de Tiempo TiempoPeso tiempo para medio para el

molecular iniciar la de pico retorno a Horario más común para laMarcador (D) elevación (h) de elevación rango normal determinación

Mioglobina 17,800 1 - 4 6 - 7 24 h 1-2 h después del dolor torácicoTroponina I 23,500 3 - 12 24 5 - 10 d 12 h después del dolor torácicoTroponina T 33,000 3 - 12 12 h - 12 d 5 - 14 d 12 h después del dolor torácicoCK-MB 86,000 3 - 12 24 h 48 - 72 h Cada 12 h X3 d**CK-MM isoforma tisular 86,000 1 - 6 12 h 38 h 60-90 min después del dolor torácicoCK-MB isoforma tisular 86,000 2 - 6 18 h Desconocido 60-90 min después del dolor torácicoDHL 135,000 10 24 - 48 h 10 - 14 d 24 h después del dolor torácico

* Tomado y modificado de la referencia 25.** Incrementa su sensibilidad si se muestrea cada 6 u 8 h.



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diagnóstico temprano que permita discriminar conprontitud a los pacientes de alto riesgo. En aquellosenfermos que presentan angina inestable o IAM sinelevación del segmento ST, los incrementos meno-res en los valores de CK-MB tienen un valor pro-nóstico limitado para identificar aquellos pacientesque experimentarán eventos cardiacos mayores(muerte o IAM no fatal). La necesidad de disponerde marcadores bioquímicos más precoces y de ma-yor especificidad y sensibilidad para la detección delesiones miocárdicas reversibles ha impulsado lacontinua evaluación de métodos alternativos a la isoen-zima MB de la CK.44,76,77

Las Guías del Colegio Americano de Cardiologíay la Asociación Americana del Corazón para el Ma-nejo del IAM sugieren las mediciones séricas de mio-globina y TnT y TnI. La medición suplementaria de

CK-MB puede ser más útil para el diagnóstico deIAM que el estudio aislado de cada uno de ellos paraefectuar una estratificación del riesgo más tempra-no y eficaz (cuadro II).8 En caso de no disponer conla prueba de troponina, la mejor alternativa es la CK-MB; sin embargo la medición de CK total no es re-comendable para el diagnóstico de rutina de IAMdebido a la amplia distribución tisular de esta enzi-ma. Transaminasa glutámica-oxalacética (aspartatoaminotransferasa), deshidrogenasa láctica y sus isoen-zimas no deben ser utilizadas para diagnóstico dedaño miocárdico. Algunos marcadores promisorios,como son proteína A amiloide, isoenzima fosforila-da BB, y fibrina soluble, han sido postulados de te-ner un uso potencial en un futuro cercano en la pre-dicción de la ruptura de la placa ateromatosa, y riesgode trombosis, respectivamente.15,45,77

Cuadro IV. Marcadores moleculares utilizados en el diagnóstico de IAM*.

Marcador Ventajas Desventajas

CK-MB Rápido, costo-eficiente, exacto, hábil para Pierde especificidad en desórdenes, trauma o dañodetectar reinfarto temprano (48 horas musculoesquelético incluyendo cirugía.después del infarto inicial). Niveles séricos elevados 6-8 horas después

del evento isquémico, poca sensibilidad antesde las 6 horas del IAM y después de 36 horasde presentado el daño, así como en dañosmiocárdicos menoresVentana diagnóstica finaliza a las 72 horas

Mioglobina Alta sensibilidad (elevación a las 2 horas Pierde especificidad como indicador de IAM debido ade presentado el IAM). otros desórdenes que provocan elevación en su nivelÚtil para la detección temprana de IAM. (lesiones o enfermedades del músculo esquelético).Detección de reperfusión Ventana diagnóstica finaliza a las 24 horas después

del IAM.Retorna rápidamente a límites normales

Troponinas cardiacas Indicador sensible y específico de IAM. Poca sensibilidad en etapas muy tempranas de IAMMayor sensibilidad y especificidad que la CK-MB. (< 6 horas después de iniciado).Ventana diagnóstica de 5 a 7 días. Requiere mediciones repetidas a las 8-12 horas si esValor pronóstico en angina inestable. negativa.Útil para la selección de terapia. Habilidad limitada para detectar reinfarto menor tardío.Detección de reperfusión. TnT se eleva en enfermedad renal y desórdenesTnl no se afecta por cardioversión, enfermedad que afectan su elevación.renal o cirugía.

* Tomado y modificado de las referencias 45 y 78.



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En los cuadros III y IV se resumen las principa-les características, ventajas y desventajas de losprincipales marcadores utilizados para el diagnós-tico de IAM.

En la actualidad existe una amplia gama de mar-cadores enzimáticos (figura 2) que nos ayudan arealizar el diagnóstico de un SCA en evolución. Losbiomarcadores de lesión miocárdica, cuando seusan de manera individual, poseen un pobre valorpredictivo negativo para ser utilizados con seguri-dad en las salas de emergencia. La combinación dedos o más de estos marcadores incrementan elvalor predictivo temprano. Sin embargo, es im-portante señalar también que si no se utilizan demanera adecuada y no se les da una correcta inter-pretación, pueden llevarnos a sobrediagnosticar ominimizar la probabilidad de un SCA, dependiendodel caso.2,20 Los valores de referencia deben serdeterminados por cada laboratorio usando ensa-

Figura 2. Representación esquemática de las diferentes etapas de la cascada isquémica. El dibujo representa la evolución del vasosanguíneo sano, daño vascular, formación de la placa ateromatosa, ruptura de la placa, trombosis, isquemia, necrosis tisular yfinalmente la remodelación.

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IL-10IL-18FibTNF

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CD40LFvW

PAPP-ACD40LPIGF

VCAM

CK-MBTnTcTnIMIO

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GLUCOSAHbA1C

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NT-ProBNP

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Pico A: Elevación temprana de mioglobina o isoformas de CK-MB después del IAM. Pico B: Deshidrogenasa láctica. Pico C:CK-MB después de IAM. Pico D: Troponina I. Pico E: TroponinaT. Imagen realizada a partir de las figuras plasmadas en las refe-rencias 45 y 77.

Figura 3. Comparación de la presentación, pico máximo yduración de elevación de biomarcadores cardiacos asociadocon IAM.

HORAS DESPUES DEL IAM

limite de referencia elevadolimite de decision

12 24 36 48 60 72 144 168 1920

A

B

C

D

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Horas después del IAM

Límite de referencia elevadoLímite de decisión

12 24 36 48 60 72 144 168 19200

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A

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iaLos biomarcadores que pueden es-tar elevados en cada fase de la en-fermedad se describen. microALB=Microalbúmina; Dep Creat= Depu-ración de creatinina; CD40L= Li-gando soluble de CD40; HbA1C=Hemoglobina glicosilada; Ox-LDL=Lipoproteína de baja densidad oxi-dada; IL= Interleucinas; Fib=Fibrinógeno; TNF= factor denecrosis tumoral; PAPP-A= Proteí-na A plasmática relacionada a em-barazo; PIGF= Factor de creci-miento placentario; VCAM= Molé-culas de adhesión célula vascular; PAI-1= inhibidor del activador delplasminógeno; FvW= Factor devonWillebrand; AMI= Albúmina mo-dificada de isquemia; AGL= Ácidosgrasos libres. Imagen realizada porel autor a partir de las referencias 1y 8.



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yos específicos con controles de calidad apropia-dos. Finalmente, las mediciones de creatinina, ni-trógeno de urea sanguíneo (BUN) o la correla-ción de la depuración de creatinina han mostradoen múltiples estudios epidemiológicos y ensayosclínicos ser un predictor independiente de sobre-vida en pacientes con IAM, SCA y una variedad deotros eventos cardiovasculares.74,76 Finalmente,en la figura 3 se esquematiza el ciclo cronológicode los diferentes biomarcadores en caso de existirnecrosis del miocito cardiaco.

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Síndrome coronario agudo: Marcadores de lesión miocárdica