SINDROME INFLAMATORIO DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN HIV

JHONATAN TORO ATARÁRESIDENTE II AÑO MEDICINA INTERNA

UNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA

JAMA, July 25, 2012—Vol 308, No. 4

JAMA, July 25, 2012—Vol 308, No. 4

INTRODUCCIÓN

Se evidencia un marcado descenso en la frecuencia de infecciones oportunistas (OI) en pacientes infectados con HIV desde la introducción de la terapia ART

Aparición de una restauración gradual de la inmunidad patógeno-específica reflejada por un incremento en el recuento de linfocitos T CD4+ y disminución de la carga viral

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927

INTRODUCCIÓN

Reacción de recuperación inmune patógeno-específica

Subgrupo de pacientes con HAART

Desenmascaramiento infección subclínica previa

Deterioro clínico paradójico de proceso infeccioso en tratamiento

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927

DEFINICIÓN

Consecuencia clínica adversa de la restauración de la respuesta inmunológica antígeno-específica inducida por la HAART; que se traduce en el comienzo clínico de las infecciones subclínicas preexistentes, el empeoramiento de las enfermedades infecciosas durante el tratamiento específico o la manifestación exuberante de enfermedades auto-inmunitarias y de neoplasias

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927

EPIDEMIOLOGÍA

Incidencia poco precisada y muy variable

Proporción de pacientes con inicio de HAART y desarrollo de IRIS no bien conocida

Rangos estimados de <10% hasta >50%

Amplio rango de patologías

Infecciones micobacterianas, criptococócicas

Sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin, LMP

Enfermedades no definidoras de SIDA: sarcoidosis, enfermedades reumáticas, enf Graves

Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

El amplio espectro de manifestaciones clínicas y gran rango de patógenos capaces de causar el -SINDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE- justifican la realización de un consenso respecto a los criterios diagnóstico y de tratamiento

AIDS 2012, 26:721–730

Richard M. Novak, et al.

2610 pacientes HAARTPeriodo: 1996-2007IRIS 270 pacientes (10.6%)

RESPUESTA VIROLÓGICA A LA TERAPIA HAART

Lancet 2010; 376: 49–62

RESPUESTA INMUNOLÓGICA A LA TERAPIA HAART

Lancet 2010; 376: 49–62

BMC Infectious Diseases2006, 6:59

Impacto de la terapia HAART en las mannifestaciones de la TB

AIDS 2005, 19:1113–1124

MJA 2012; 196: 318–321

PATÓGENO ENFERMEDAD DE RESTAURACIÓN INMUNE

Mycobacterium tuberculosis IRIS asociado a TB

Mycobacterium leprae Reacción leprosa asociado a IRIS

Mycobacterium avium complex Sindrome reconstitución inmune asociado MAC(MAC)

BCG IRIS asociado a BCG

Criptococo Criptococcosis asociado a IRIS

Pneumocystis jirovecii Exacerbación pneumonitis después ART

Cytomegalovirus (CMV) Retinitis por CMV

Herpes Sarcoma kaposi IRIS asociado a Sarcoma Kaposi

Virus varicela Zoster Zoster multidermatoma. Mielitis

HCV Elevación aminotrasferasas/hepatitis B

HBV Elevación aminotrasferasas/hepatitis B

JC poliomavirus leucoencefalopatía multifocal progresiva

BAJO RECUENTOLINFOCITOS CD4

INICIO TRATAMIENTO IO

Y HAART

Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2012) 31:919–927Curr Opin Infect Dis 2012, 25:312–320

Incidencia IRIS acorde al recuento de CD4 y el inicio de ART

Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

Factores etiológicos y epidemiológicos

Causas infecciosas y otras Infección diseminada

endemicidadFactores clínicos

• Inmunodeficiencia severa• Respuesta virológica e

inmunológica a ART•Inicio de ART durante TTO

de IO

Factores inmunopatogénicos

Disbalance Th1/h2Disbalance citocinas

Pro Vs/ antiinflamatoriasDifunción T reg

HIV-IRIS

Definición de IRIS French y cols

Diagnóstico requiere ambos criterios mayores o 1 mayor + 2 menores

Criterios mayores

1. Presentación atípica de IO ó tumores en pacientes reciben ART: reacción inflamatoria exagerada, disfunción progresiva de órganos, o crecimiento de lesiones preexistentes después de la mejoría clínica tras tratamiento específico antes del inicio ART; o exclusión de causas alternativas (efecto tóxico del medicamento, nuevas infecciones adquiridas ó tumores, falla de tratamiento)

2. Disminución [RNA HIV] > 1 log/ml

AIDS 2004; 18: 1615–27Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

Criterios menores

•Incremento en conteo de CD4 después de inicio de ART

•Incremento de la respuesta inmune específica contra patógeno relevante (respuesta de hipersensibilidad retardada a Ag micobacterianos)

•Resolución espontánea de la enfermedad sin terapia antimicrobiana específica ó QTX contra el tumor con la continuación de la ART

AIDS 2004; 18: 1615–27Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

Curr Opin Infect Dis 2012, 25:312–320

INFECCIÓN POR HIV Y SUBSECUENTE COMPLEJO DE INMUNODEFICIENCIA

AMBIENTE PROINFLAMATORIO DEBIDO A ACTIVACIÓN INMUNE CRÓNICA Y DAÑO TISULAR

TERAPIA ANTIRETROVIRAL

INFECCIÓN OPORTUNISTA CON ALTA CARGA EXPOSICIÓN ANTIGÉNICA

RECUPERACION INMUNE INDUCIDA POR HAART

LINFOPENIA INDUCIDA POR LA PROLIFERACIÓN DEPATÓGENOS ESPECÍFICOS DE CEL T MEMORIA

RECUPERACIÓN DE LA FUNCIÓN INMUNE INNATA

CÉLULAS CD4 Y CD8 MEMORIA-EFECTORAS REPRESENTAN VIA IRISOTROS MECANISMOS SON DEPENDIENTES DEL PATÓGENO

CEL T CD8 RELACIONADAS

MACRÓFAGOS, TCR γδ, NK; IMPLICADASCD4 ACTIVADAS DOMINANTES

DURANTE IRIS TB-C. neoformans

DEFECTO FUNCIONAL CEL T REGULADORAS

DAÑO TISULAR INFLAMATORIO MEDIADO SISTEMA INMUNE

Eur Respir J. 2011 May ; 37(5): 1248–1259

Citoquinas y su implicación en el IRIS

Clinical Infectious Diseases 2012;55(7):1004–11

Citoquinas y su implicación en el IRIS

Eur Respir J. 2011 May ; 37(5): 1248–1259

MTB estimula una abundante transcripción in vitro

MTB estimula la inducción de genes in vitro

MTB estimula la secreción in vitro de citoquinas

Detección de citoquinas in vivo

Corticoides modulan in vivo

Clinical Infectious Diseases 2012;55(7):1004–11

Cómo la terapia HAART restaura la respuesta inmune contra MTB

AIDS 2005, 19:1113–1124

TB-IRIS

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

TB-IRIS

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

DESENMASCARAMIENTO TB-IRIS

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

Tratamiento de la TB

TB diagnosticada y en TTO antes de inicio de ART

TB sin TTO cuando la ART es iniciada

Inicio de la ART

Reacción paradójica dentro de tres meses

TB activa diagnosticada durante ART

Resultado Definición del caso

IRIS asociado a TB paradójica

TB asociada a ART(IRISasociado a desenmascaramiento de TB)

Lancet Infect Dis 2008; 8: 516–23

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:96–107

Acta Neurol Colomb 2009;25:257-261)

Criptococosis asociada a HAART y desenmascaramiento de IRIS-criptococosis

Criptococosis asociada a ART

•Pacientes que toman ART•Enfermedad criptococósica no reconocida al inicio de la ART•Empeoramiento clínico causado posterior al inicio, reintroducción o cambio de régimen de ART (soportado por microbiología, histología, serología)•Infección criptococósica caracterizada por meningitis, complicaciones SNC, lesiones piel y tejidos blandos, linfadenopatía, enfermedad pulmonar o diseminada

IRIS –criptococosis (desenmascaramiento)

•Criterios para criptococosis asociada a ART•Manifestaciones inusuales, exageradas, inflamación aumentada:Meningitis con leucocitos>50, presión apertura >20cmH2OLinfadenopatía dolorosa y supurativaCriptococomas, LOE rapidamente expansivasFocos inusuales Inflamación granulomatosaNeumonitis (cavitada, necrotizante)•Eventos que ocurren temprano inicio de ART•Excluir falla de ART

Lancet Infect Dis 2010; 10: 791–802

Linfadenitis granulomatosa necrotizante

MJA 2012; 196: 318–321

Estimación global de meningitis criptococósica - IRIS

AIDS 2012, 26:1851–1855

Probabilidad de muerte tras inicio del tratamiento anti-TB

J Acquir Immune Defic Syndr 2012;60:377–383

PREVENTIVO

•Valorar la endemicidad de la EI

•Identificar co-infecciones múltiples

•Dx las IO subclínicas en los individuos marcadamente inmunodeprimidos

•Profilaxis secundaria en algunas infecciones con independencia del estado inmunológico en regiones de elevada endemicidad

•Disminuir la carga de microorganismos en las IO bajo tratamiento antes de iniciar la terapia HAART

•Retardar el inicio de la terapia HAART en ciertas IO bajo tratamiento específico con potencialidad de empeoramiento.

Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

TRATAMIENTO DEL IRIS CONSTITUTIVO

1. Mantener o no la terapia HAART

•Siempre que sea posible. •Valorar riesgo superposición toxicidades

2. Mantener el tratamiento específico de la IO

•Especialmente en el IRIS temprano (3 primeros meses) de inicio de la terapia antiretroviral

3. Criterios para uso de corticoides y AINES

Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

INDICACIONES USO DE CORTICOIDES EN IRIS

• Poliserositis tuberculosa

• Linfadenitis por MTB o por MAC refractarias al TTO específico

• Insuficiencia respiratoria aguda grave por P.jirovecii

• Obstrucción de las vías respiratorias por adenopatía o masa inflamatoria

• Empeoramiento paradójico de tuberculomas

• LMP por virus JC

• Meningitis asépticas con hipertensión endocraneana asociada

• Encefalitis y encefalomielitis agudas o subagudas asociadas al TAR

• Algunas formas de IRIS tardíos (C. neoformans y vitritis por CMV)

• Formas graves de IRIS con independencia de la etiología

• IRIS autoinmunitario

• IRIS sarcoideoCurr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250

EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(2):110–121

Complicaciones infecciosas potenciales

Reactivación herpes virus (HVS 1,2, CMV)Desarrollo o progresión sarcoma KaposiHiperinfección por estrongiloidesEmpeoramiento clínico y bioquímico por hepatitis B crónicaCandidiasis oral, vaginal o esofágicaIncremento del riesgo de otras infecciones como TB

Complicaciones metabólicas y otras potenciales

DisglicemiasHipertensión arterial y retención de fluidosNecrosis ósea avascular y osteoporosis (riesgo asociado al HIV)Rasgos cushingoidesHipermania o depresiónGastritis hemorrágicaInteracción farmacocinética con IP (incrementa concentración corticoides)

Efectos adversos potenciales de los corticoides en HIV

Curr HIV/AIDS Rep (2012) 9:238–250

Graeme Meintjes, et al AIDS 2010, 24:2381–2390

Salim S. Abdool Karim, et al. 2010;362:697-706

P = 0.003

2011;365:1482-91Diane V. Havlir, M.D., et al.

P = 0.45

François-Xavier Blanc, M.D., et al.

CONCLUSIONES

IRIS es consecuencia de una excesiva reacción de recuperación inmune patógeno-específica

Los mas importantes factores de riesgo para el IRIS son el bajo recuento de CD4 y el corto tiempo entre el tratamiento de la IO y el inicio de la terapia HAART

La aproximación general al tratamiento del IRIS es continuar con la terapia ART y proveer manejo antimicrobiano a la infección asociada

CONCLUSIONES

La mayoría de casos se autolimitan

Mayores tasas de morbi-mortalidad se presentan particularmente cuando el IRIS-TB, IRIS-CRIPTOCOCOSIS afecta al SNC

Terapia con corticoides debe ser considerada en ciertas formas de IRIS después de la exclusión de otras condiciones que pudieran explicar las manifestaciones inflamatorias del paciente

Dado que un menor recuento de células CD4+ es un mayor factor de riesgo para el desarrollo de IRIS, comenzar la terapia ART con CD4+>350/μL podría prevenir muchos casos

Gracias!