SINDROME INFLAMATORIO MULTISISTEMICO …

200 Medicina Infantil Vol. XXVII N° 2 Diciembre 2020

ATENEOSHOSPITALARIOS

SINDROME INFLAMATORIO MULTISISTEMICO TEMPORALMENTE ASOCIADO A SARS-COV2 (SIMS)

Dres. Rosa Bologna, Luis Landry, Gustavo Pereira (editores)

CASO CLINICODra. Rosa Bologna*

Buenos días. Si bien las formas clínicas de CO-VID-19 que predominan en pediatría son leves, se identificaron algunas formas graves. En este ate-neo institucional bajo la modalidad virtual queremos alertar a la comunidad médica sobre el síndrome inflamatorio multisistémico (SIMS) temporalmente asociado a SARS-Cov2. Inicialmente fue comunica-do en población adulta y luego en niños, tanto en Europa como en América. Ya han sido diagnostica-dos pacientes con esta entidad en nuestra institu-ción. Para atenderlos adecuadamente se requiere del trabajo interdisciplinario de diferentes servicios que han sido invitados hoy a este encuentro, como las doctoras Silvina Ruvinsky y María Marta Kat-sikas de los servicios de infectología y reumatolo-gía, y el doctor Luis Landry, jefe del área de Terapia Intensiva.

Dra. Silvina Ruvinsky**En primer lugar, actualizaré al día 29 de junio

(semana epidemiológica 27) la información estadís-tica de los pacientes con COVID-19 atendidos en el hospital (Tabla 1).

* Jefe del Servicio de Epidemiología e Infectología.** Pediatra infectóloga del Servicio de Epidemiología e In-

fectología. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

TABLA 1: PACIENTES CON COVID-19 ATENDIDOS EN HG (SE 27).

Número de pacientes: 75.

Edad: - Mediana: 66 meses.- Rango intercuartilo: 18 – 132 meses.

Sexo: - Masculino 53%.- Femenino 47%.

Residencia: - CABA: 57.3% (barrios populares 53.5%).- Provincia de Buenos Aires: 41.3%.- Misiones: 1.3%.

Enfermedad de base: 56% (patologías onco-hematológica, respi-ratoria, neurológica y cardiológica).

Manifestaciones clínicas:- Fiebre: 70%.- Catarro de vías aéreas superiores: 32%.- Dificultad respiratoria: 12%.- Cuadro gastrointestinal (fundamentalmente diarrea): 30%.- Anosmia o disgeusia: 4.5%.

Necesidad de cuidados intensivos: 5 pacientes.

Los primeros casos del SIMS asociado a SARS-Cov2 fueron reportados en marzo en el Reino Unido y al mes siguiente en Estados Unidos bajo la forma clínica de síndrome de Kawasaki. El Instituto Nacio-nal de Salud británico emitió una alerta el 24 de abril

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http://www.medicinainfantil.org.ar

Síndrome inflamatorio multisistémico 201

y tres días más tarde fueron publicadas las primeras guías clínicas de diagnóstico y tratamiento por el Royal College of Paediatrics and Child Health del mismo país. Durante mayo, en importantes revistas científicas son publicadas series de casos en niños y adolescentes de Italia, España, Francia, Suiza, Estados Unidos y el propio Reino Unido. Finalmen-te, el 15 de mayo es definido el SIMS asociado a SARS-Cov2 por la Organización Mundial de la Sa-lud (OMS), el Colegio Real británico y el Centro de Control de Enfermedades de Estados Unidos (CDC, por sus siglas en inglés). No se han reportado casos en China ni en Japón como dato interesante.

Las tres guías publicadas tienen en común que los niños y adolescentes hasta los 21 años, deben tener fiebre mayor a 38 °C y en alguna de ellas que debe persistir por más de 3 días. Deben exhibir compromiso inflamatorio importante de dos o más órganos, como ser pulmones, corazón, riñones y sistema nervioso central. La presentación gastroin-testinal, con vómitos y diarrea que puede llevar al paciente al shock, es resaltada en los tres documen-tos. Algunos de estos pacientes pueden presentar un cuadro clínico completo o incompleto semejante a la enfermedad de Kawasaki, aspecto que luego será abordado por la doctora Katsikas. Algunos de estos pacientes requerirán de cuidados intensivos por shock. Entre los hallazgos de laboratorio, encon-tramos signos de inflamación, algunos inespecíficos como aumentos en eritrosedimentación, proteína C reactiva y procalcitonina; y otros más específicos como incremento en LDH y ProBNP y modificacio-nes en fibrinógeno y dímero D. En aquellos labora-torios especializados, es posible encontrar altera-ciones en interleuquinas, como la IL-6. En resumen, debemos considerar este síndrome en todo sujeto menor a 21 años con fiebre, compromiso de dos o más órganos, signos de inflamación a través de los exámenes de laboratorio y la ausencia de otra etiología que justifique el cuadro clínico. Por este último motivo, los diagnósticos diferenciales son sepsis bacteriana, shock tóxico, miocarditis aguda y enfermedad de Kawasaki en aquellos pacientes que tienen alguna de sus manifestaciones clínicas. Un aspecto diferenciador para este último diagnóstico es la edad de presentación, mayor a la habitual-mente reportada en la enfermedad de Kawasaki.

¿Cómo relacionamos el SIMS con la infección por SARS-Cov2? Algunos están cursando activa-mente una infección y tienen una PCR positiva. Otros tuvieron una infección reciente y se presentan con PCR negativa y serología positiva. Un criterio tomado por el CDC es aquel paciente con SIMS sin otra etiología que lo explique y estuvo expuesto a una persona con COVID-19 durante las últimas 4 semanas al inicio de los síntomas.

Las características clínicas, de laboratorio e ima-genológicas de esta entidad las podemos observar

en la tabla tomada de la guía clínica del Royal Co-llege of Paediatrics and Child Health (Tabla 2). Es importante que estos pacientes tengan una valora-ción cardiológica con electro y ecocardiograma al inicio y durante su evolución.

En junio, Whittaker y colaboradores identificaron 58 pacientes pediátricos cumpliendo criterios para SIMS asociado a SARS-Cov2 en 8 hospitales del Reino Unido. La mediana de edad fue 9 años, con rango intercuartilo entre 5.7 a 14 años. Tenían sexo femenino el 34%. Los resultados de la PCR fueron positivos en 15 pacientes (26%), señalando que estaban cursando la etapa aguda de la enfermedad; y los resultados de la prueba de inmunoglobulina G del SARS-Cov2 fueron positivos en 40 de 46 (87%). En total, 78% de los pacientes tenían evidencia de infección actual o previa por SARS-Cov2. Todos los niños presentaron fiebre y síntomas inespecíficos, incluidos vómitos (45%), dolor abdominal (53%) y diarrea (52%). La erupción cutánea y la inyección conjuntival estuvieron presentes en 52 y 45% de los casos respectivamente. La evaluación de laboratorio fue consistente con una inflamación marcada, por ejemplo, proteína C reactiva y ferritina elevadas. De los 58 niños, 29 desarrollaron shock con evidencia bioquímica de disfunción miocárdica, requiriendo sostén inotrópico y reanimación con líquidos. Asis-tencia respiratoria mecánica recibió el 79% de los pacientes y 2 niños fueron asistidos con ECMO. Como tratamiento anti-inflamatorio, gammaglobulina endovenosa y corticoides recibieron el 71 y 64% de los niños respectivamente. De los 13 pacientes con forma clínica Kawasaki like, ocho pacientes de-sarrollaron dilatación de las arterias coronarias; y solamente fue informado un fallecimiento en toda la serie.

Dr. Luis Eduardo Urrutia*¿Cuál debiera ser el protocolo de manejo de

un paciente con sospecha de este diagnóstico al ingresar a nuestro hospital?

Dra. Ruvinsky:Ante un paciente con sospecha de este diag-

nóstico es importante disponer de exámenes com-plementarios que incluyan hemograma completo, estudio de coagulación básico, funciones hepática y renal con medio interno. También incluir proteína C reactiva, procalcitonina, LDH, ferritina, fibrinoge-nemia y dímero D. Si hubiera disponibilidad, dosar proBNP e interleuquinas.

Entre los estudios de imágenes debemos incluir radiografía de tórax y ecografía abdominal.

Por los diagnósticos diferenciales que antes

* Coordinador del Área de Emergencia. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.




* Jefe del Área de Cuidados Intensivos. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

mencioné, obtener hemocultivos periféricos, copro-cultivo si existiera diarrea, y serologías, incluyendo citomegalovirus, virus de Epstein Barr y HIV.

Remarco la importancia de la evaluación car-diológica inicial y su repetición a las 48-72 horas y al 10° día del ingreso, porque puede ser normal al comienzo y aparecer alteraciones durante la evo-lución de la enfermedad.

Dr. Luis Martín Landry*Este es un síndrome recientemente descripto

durante la pandemia cuyo lugar de atención es la unidad de cuidados intensivos. El diagnóstico, tra-tamiento y seguimiento necesitan de un estrecho trabajo en equipo con muchas especialidades, como infectología, cardiología, hematología y reumatolo-gía entre otras.

Debemos tener una alta sensibilidad para sos-pechar SIMS temporalmente asociado a COVID-19 para instrumentar precozmente el tratamiento. El pronóstico está asociado al diagnóstico temprano.

Dra. Ruvinsky:En el caso que el paciente venga de la comuni-

dad, el abordaje terapéutico antibiótico inicial es el mismo que en un shock séptico o tóxico, recibiendo ceftriaxona, vancomicina y clindamicina. Esta última debe estar presente por su función inmunomodu-ladora.

La primera línea de tratamiento está integrada por la gammaglobulina endovenosa (GG IV) y los glucocorticoides. El primer pilar es la GG IV 2 g/k en una sola dosis; no están recomendados los es-quemas de 1 g/k/día por 2 días.

En los cuadros más graves y descartado el shock séptico, debemos evaluar sumar los corti-coides. Puede ser dexametasona 0.6 mg/k/día y otro esquema posible son los pulsos de metilpred-nisolona 2 mg/k/dosis.

Ante el empeoramiento o la no respuesta en 24 horas, se puede repetir la misma dosis de gammag-lobulina endovenosa.

Por último, frente a la no mejoría a todas estas medidas, debemos considerar otros tratamientos inmunomoduladores más específicos. Anakinra y to-cilizumab están indicados para el tratamiento de los casos refractarios a GG IV y corticoides o en aque-llos pacientes con contraindicaciones para recibir

Clínica Laboratorio Imágenes

Todos Fiebre persistente >38.5 °C.

Neutrófilos normales o altos.Linfopenia.PCR elevada.Hipoalbuminemia.Ferritina elevada.Fibrinógeno aumentado.Dímero D elevado.

La mayoríaHipotensión.Requerimiento de oxígeno suplementario.Síntomas gastrointestinales.

Anemia.Plaquetopenia.Coagulopatía.Transaminasas aumentadas.Alteración renal. Proteinuria.CPK elevada.LDH elevada.Troponina elevada.IL-6 e IL-10 elevadas.

ECG y ecocardiograma: compatibles con miocarditis, valvulitis, derrame pericárdico, dilatación de arterias co-ronarias.Rx de tórax: infiltrados parcheados simétricos.Ecografía abdominal: hepatoesple-nomegalia, linfadenopatías, colitis, ascitis.

Algunos

Confusión mental.Conjuntivitis.Tos.Cefalea.Linfadenopatías.Rash.Alteración de mucosas.Edema cervical, de manos y pies.Síntomas respiratorios.Odinofagia.Síncope.

Rx de tórax: derrame pleural.TC de tórax: anomalías de arterias coronarias.

TABLA 2: CARACTERISTICAS DEL SIMS ASOCIADO A COVID-19.




* Jefe de Residentes de Cuidados Intensivos. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

tales tratamientos. El tocilizumab podría aumentar el riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas. Un comentario más exhaustivo será dado por la doctora Katsikas más adelante.

En caso de alteración de la hemostasia, es fun-damental el rol del hematólogo, como definir la in-dicación de anticoagulación frente a la presencia de trombosis.

Dr. Ignacio Piroli*Voy a contar la experiencia de la terapia inten-

siva con la presentación de dos casos con SIMS temporalmente asociado a SARS-Cov2.

El primer caso se trata de un niño de 10 años atendido en nuestra institución por tener mielome-ningocele y operado a las 24 horas de vida, hidro-cefalia controlada con sistema derivativo ventrículo-peritoneal, malformación de Arnold Chiari tipo II, cifoescoliosis y traqueostomía por ARM prolongada durante el período neonatal. El motivo de consulta fue síndrome febril y gastroenteritis de 48 horas de evolución, ingresando en shock severo al servicio de Emergencia. Colocado un acceso intra-óseo, re-cibió expansiones con solución fisiológica hasta 60 ml/k sin respuesta, comenzando con inotrópicos a través de un acceso venoso periférico. También es tratada una hipoglucemia. Obtenidos los dos hemo-cultivos, fue medicado con ceftriaxona y vancomici-na. Durante la intubación en el área fue tomado un aspirado traqueal para gérmenes comunes y PCR para SARS-Cov2.

En la unidad de cuidados intensivos (UCI), ante la persistencia del shock ingresó en asistencia res-piratoria mecánica (ARM) y se escaló en el sostén inotrópico con adrenalina, noradrenalina y vasopre-sina. Entre los exámenes complementarios significa-tivos al ingreso: Hemoglobina 10.6 g/dl, leucocitos 13320/mm3 (NS 94%, L 4%), plaquetas 165000/mm3. Tasa de Quick 22%, APTT 50.3 segundos, RIN 2.96, fibrinogenemia 269 mg/dl, dímero D 1.6 microgra-mos/ml. PCR 141 mg/l (VN: <5 mg/l), procalcitonina 85.94 ng/ml (VN: <0.5 mg/l), ferritina 3049.78 mg/dl. TGO 15268 UI/l, TGP 5739 UI/l, factor V 23%. LDH 14000 UI/l, CPK 875 U/l (VN: 0-247 UI/l), CPK Mb 72 UI/l (8% de CPK) (VN: <5% de CPK), troponina 79 ng/ml, proBNP 4857 pg/ml (VN: <104 pg/ml).

A las pocas horas del ingreso fue informada po-sitiva la muestra para coronavirus.

La radiografía de tórax documentaba una neu-monía de base derecha.

Con los diagnósticos de SIMS por COVID-19 con shock severo con disfunción miocárdica, neumonía de base derecha, gastroenteritis y coagulopatía en un paciente con las patologías de base ya des-criptas.

El esquema antibiótico fue rotado a meropenem, vancomicina y clindamicina. Recibió GG IV 2 g/k/dosis y dexametasona 0.6 mg/k/día.

El segundo paciente ingresó a nuestra unidad el 22 de junio. Se trata de un niño de 9 años que se presentó en shock a Emergencias. La enfermedad actual había comenzado 24 horas antes con fiebre y gastroenteritis. Tenía PCR positivas para SARS-Cov2 el 13 de mayo y tres semanas más tarde; todo su grupo familiar tuvo COVID-19 y eran negativas sus PCR de control. Recibió expansión con solu-ción fisiológica a 60 ml/k y apoyo inotrópico con adrenalina, presentando buena respuesta. Después de tomar las muestras para cultivo, comenzó con piperacilina tazobactam, gentamicina y vancomicina.

En UCI el paciente no necesitó de ARM. Entre los exámenes complementarios al ingreso: Hemog-lobina 13.6 g/dl, leucocitos 4190 / mm3 (NS 64, L 26), plaquetas 205 000 / mm3. Tasa de Quick 50%, APTT 50 segundos, RIN 1.66, fibrinogenemia 558 mg/dl, dímero D 0.8 microgramos/ml. Eritrosedimen-tación 30 mm / 1° hora. PCR 239 mg/l, procalcito-nina 11.26 ng/ml. LDH 398 UI/l, troponina 159 ng/ml, proBNP 8469 pg/ml.

No fue detectable SARS-Cov2 en una nueva PCR.

La radiografía de tórax no mostraba alteraciones. Cumplía con los criterios para SIMS asociado

a COVID-19: síndrome febril, shock, disfunción miocárdica, alteración gastrointestinal, leucopenia y coagulopatía.

El meropenem reemplazó a la piperacilina tazo-bactam en el esquema antibiótico empírico inicial y se indicaron GG IV 2 g/k/dosis y dexametasona 0.6 mg/k/día.

Su evolución fue muy buena y pasó a los pocos días a Cuidados Intermedios y Moderados.

Le paso ahora la palabra al doctor Landry.

Dr. Landry:No hay mucho escrito sobre el manejo de shock

en los pacientes pediátricos con COVID-19 y nos guiamos por las recomendaciones para los pacien-tes adultos.

En un reciente video-seminario, el doctor Jean-Louis Teboul, un reconocido intensivista de adultos, mostraba que muchos pacientes estaban hipovolé-micos y entre el 20 al 30% en shock. Generalmente esta condición está asociada a pérdidas importantes gastrointestinales, como mostró la doctora Ruvinsky.

El shock puede tener diferentes etiologías. Mu-chos están hipovolémicos, donde solamente la mi-tad responde a la fuiidoterapia. También puede ser vasopléjico, con tensión arterial diastólica baja. Y otros tienen miocarditis y fallo ventricular derecho.

En nuestra unidad, la administración de fluidos es conservadora antes que restrictiva en estos pa-cientes, porque les falta volumen. Aunque depende




de la edad, el objetivo es una tensión arterial media (TAM) en adultos entre 60 a 65 mm Hg, y un valor algo superior en pacientes hipertensos, para preve-nir el fallo renal. Debemos estar atentos a la presión de perfusión de los órganos, que es la diferencia entre la TAM y la presión venosa central (PVC). Su alteración provoca un elevado índice de fallo renal.

En el mismo seminario, la doctora Ludhmila Ha-jjar, también intensivista de adultos en San Pablo, explicó que hasta el 30% de los pacientes con CO-VID-19 que ingresaron en shock tuvieron disfunción miocárdica. Entre sus causas se podían nombrar los trastornos de la contractilidad por trombosis, ARM e hipoxemia, como así también las arrtimias, frecuen-tes en los adultos y nosotros no las hemos visto hasta ahora. El fallo ventricular derecho puede ser consecuencia de miocarditis o resistencias vascula-res pulmonares altas, resultado de microtrombosis pulmonar o TEP. El objetivo de TAM es idéntico al europeo y el monitoreo se hace con ecocardiografía. La droga más utilizada es la noradrenalina y la adre-nalina a dosis bajas si hay compromiso miocárdico. Hay que estar atentos al uso de la vasopresina, una droga activa a pH ácido que no aumenta la resisten-cia vascular pulmonar y permite evitar la tormenta catecalominérgica que puede conducir al fallo renal. Nosotros comenzamos con vasopresina cuando la dosis de catecolaminas es superior a 0.2 microg/k/min, más precozmente que en otras circunstancias. Está contraindicada la dopamina, un fármaco que está cayendo en desuso en las unidades de cuida-dos intensivos. Si hay trastornos en la contractilidad se puede utilizar la dobutamina.

Si bien el SARS-Cov2 preferentemente infecta el tracto respiratorio, puede ser detectado en otros órganos. Recientemente, Víctor Puelles publicó datos de autopsia de 27 pacientes en Hamburgo, encontrando copias virales en riñones, hígado, co-razón, cerebro y sangre. Estos hallazgos sugieren un amplio organotropismo.

Götzinger publicó un estudio de cohorte multi-céntrico que involucró a 82 instituciones de salud en 25 países europeos. Incluyó a todas las personas de 18 años o menos con infección confirmada por SARS-CoV-2, detectada en cualquier sitio anatómi-co por PCR, durante el pico inicial de la pandemia europea. Se incluyeron 582 personas, con una me-diana de edad de 5 años (IQR 0 · 5–12) y el 25% tenían condiciones médicas preexistentes. 363 de las personas (62%) fueron ingresadas en el hospi-tal, 48 (8%) individuos requirieron ingreso en UCI, y 25 (4%) ARM con una duración media de 7 días (IQR 2-11, rango 1-34), 19 (3%) soporte inotrópico y una oxigenación por membrana extracorpórea (<1%). Los factores de riesgo significativos para requerir ingreso en la UCI en los análisis multiva-riados fueron ser menor de 1 mes, sexo masculino, condiciones médicas preexistentes y presencia de

signos o síntomas de infección del tracto respirato-rio inferior. Cuatro niños murieron, expresando una tasa de letalidad de 0.69%.

Ligado a lo que hoy estamos presentando, Wolfler comunicó 5 pacientes de 2 a 168 meses, previamente sanos, con COVID-19, que tuvieron compromiso miocárdico leve a moderado. Todos con fiebre y síntomas gastrointestinales, a semejanza de lo visto por nosotros; tres con rash cutáneo, con-juntivitis no exudativa y mucositis oral; solamente uno presentó síndrome de dificultad respiratoria con necesidad de sostén ventilatorio. Todos presentaron taquicardia e hipotensión, trastornos de repolari-zación en el segmento ST del electrocardiograma, pero ninguno con alteraciones ecocardiográficas en las arterias coronarias. En los exámenes comple-mentarios, todos tuvieron aumento de dímero D, fe-rritina, proBNP y troponina. Como tratamiento para sostener el shock, cuatro recibieron noradrenalnina y uno milrinona, como estrategia anti-inflamatoria cuatro recibieron gammaglobulina y uno corticoides. Permanecieron en la terapia intensiva hasta 5 días. Para remarcar es el hecho que ninguno de estos pacientes reunió criterios para la forma clásica de la enfermedad de Kawasaki.

Para ir terminando, hoy a la mañana aparecie-ron dos artículos muy interesantes sobre el SIMS en pediatría en una prestigiosa revista internacional que trataré de resumirles brevemente. El primero de los estudios, publicado por Dufort, incluyó pa-cientes con criterios para shock tóxico, miocarditis, enfermedad de Kawasaki y/o SIMS al 10 de mayo de 2020 en el estado de Nueva York. De 191 ca-sos potenciales, 95 pacientes presentaron el SIMS asociado a infección por SARS-CoV-2 aguda confir-mada por laboratorio o síndrome respiratorio agudo severo reciente confirmado, y 4 pacientes con sos-pecha de SIMS cumplieron con los criterios clínicos y epidemiológicos. El 54% eran hombres, 40% eran negros y 36% eran hispanos. Un total de 31 pacien-tes (31%) tenían entre 0 y 5 años, 42 (42%) tenían entre 6 y 12 años y 26 (26%) tenían entre 13 y 20 años. Todos presentaron fiebre o escalofríos; 97% taquicardia, 80% síntomas gastrointestinales, 60% erupción cutánea, 56% inyección conjuntival y 27% tenía cambios en las mucosas. Fueron hallados niveles elevados de proteína C reactiva, dímero D y troponina en el 100%, 91% y 71% de los pacien-tes, respectivamente; El 62% recibió soporte va-sopresor, 53% tenía evidencia de miocarditis, 80% ingresó en una unidad de cuidados intensivos y 2 fallecieron. En relación al tratamiento, 69% recibió GG IV, 63% solamente corticoides y la mitad de los pacientes fueron tratados con ambos. La duración media de la estancia hospitalaria fue de 6 días. En conclusión, la aparición del SIMS en el estado de Nueva York coincidió con el pico de circulación del SARS-Cov2 y se asoció a disfunción miocárdica.




Y el segundo artículo, de Leora Feldstein, incluye a 186 pacientes menores de 21 años con SIMS asociado a SARS-Cov2 en 26 estados de Esta-dos Unidos. La mediana de edad fue de 8,3 años, 62% eran hombres, 73% previamente sanos, 70% dieron positivo para SARS-CoV2 por RT-PCR o pruebas de anticuerpos, y 88% fueron hospitaliza-dos después del 16 de abril de 2020. La afectación de órganos incluyó el sistema gastrointestinal en 171 pacientes (92%), cardiovascular en 149 (80%), hematológico en 142 (76%), mucocutáneo en 137 (74%) y respiratorio en 131 (70%). La duración me-diana de la hospitalización fue de 7 días; 80% re-cibieron cuidados intensivos. El 20% requirió ARM, 48% recibió soporte vasoactivo y 2% fallecieron. Se documentaron aneurismas de la arteria coronaria en 15 pacientes (8%) y características similares a la enfermedad de Kawasaki en 74 (40%). La ma-yoría de los pacientes (171) tenían elevaciones en al menos cuatro biomarcadores que indicaban inflamación. El uso de terapia inmunomoduladora fue común, con GG IV (77%), corticoides (49%) e inhibidores de la interleucina-6 o 1RA (20%). Me interesaba compartir estos dos artículos que sa-lieron hoy con ustedes. Y le cedo la palabra a la doctora María Marta Katsikas, que hablará sobre la inmunomodulación en estos pacientes.

Dra. María Marta Katsikas*Gracias doctor Landry. El objetivo es compar-

tir la mirada reumatológica sobre el COVID-19. Desde marzo comenzaron a aparecer comenta-rios, editoriales y revisiones sobre distintos tópicos asociados a esta pandemia en diversas revistas de la especialidad con alcance internacional. Tres aspectos abordaré: la enfermedad de Kawasaki, el SIMS asociado a SARS-Cov2 y los agentes anti-citocinas.

En Italia y España, durante los meses pico de la epidemia observaron un incremento de hasta 20 veces en la frecuencia de aparición de pacientes con manifestaciones clínicas compatibles con la en-fermedad de Kawasaki (EK). Estas formas atípicas se daban en personas de mayor edad, con una mediana de 10 años, mayor frecuencia de trastornos gastrointestinales (81%) y manifestaciones neuroló-gicas (56%). En relación al compromiso cardiológi-co, miocarditis y pericarditis estaban presentes en más pacientes que la típica dilatación coronaria de la enfermedad clásica. En la Tabla 3 se observan las diferencias encontradas entre el Kawasaki like asociado a COVID-19 y la cohorte histórica de esta enfermedad: mayor porcentaje de alteraciones en electrocardiograma, tendencia a linfopenia, ausen-

cia de trombocitosis, hiponatremia, mayor hipoalbu-minemia y resistencia a una primera dosis de GG IV en el primer caso en relación al segundo.

* Médica Pediatra Reumatóloga. Jefa de Clínica del Servicio de Inmunología y Reumatología.

Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

TABLA 3: DIFERENCIAS ENTRE KAWASAKI CLASICO Y KAWASAKI COVID-19.

Tomado de: Ann Rheum Dis 2020; 79: 999-1006.


Kawasaki clásico

KawasakiCOVID-19

Pericarditis 7% 25%

Miocarditis 1% 44%

Alteraciones ECG 26% 69%

Linfocitos (x mm3) 3080 1115

Plaquetas (x mm3) 383000 188000

Natremia (mEq/l) 135 130

Albuminemia (g/dl) 2.5 2.1

Resistencia GG IV 20% 62%

También se documentaron diferencias en los pacientes con Kawasaki COVID-19 entre el grupo de niños menores a 10 años y los mayores (Tabla 4). Estos últimos presentaron más frecuentemente fallo hemodinámico y miocarditis, como así valores de ferritina y troponina más elevados entre sus exá-menes de laboratorio.

TABLA 4: DIFERENCIAS CLINICAS Y DE LABORATORIO ENTRE DOS GRUPOS DE KAWASAKI COVID-19.

Kawa COVID-19

K C >10 años

K C < 10 años

p

N pacientes 16 7 9

Fallo hemodinámico

69% 100% 4% 0.034

Miocarditis 44% 86% 11% 0.015

Ferritina g/l 1067 1760 295 0.003

Troponina ng/l 58 74 40 0.004

El tratamiento de elección en este grupo de pa-cientes con Kawasaki COVID 19 es la GG IV. Sin embargo, el grupo de niños mayores a 10 años re-quirió corticoides y drogas anticitoquinas (Tabla 5).




Antes de continuar con algunas de las carac-terísticas del SIMS, me gustaría aclarar algunas connotaciones nominales que traen confusión. Ha-blamos de SIMS, EK, Kawasaki like o atípico, como así también de síndrome de activación macrofágica (SAM) asociado a las enfermedades reumatológicas y síndrome de shock tóxico (SST). Yo los voy a agrupar. Por un lado, SIMS y SAM con un patrón auto inflamatorio por las citocinas que los represen-tan; y por el otro, con un patrón vasculítico, junto a la EK, Kawasaki atípico y el SST. Por último, cuando la evolución de un paciente con Kawasaki atípico es hacia el shock, se asemeja al SIMS, asunción fisiopatológica que es importante para tomar la me-jor decisión terapéutica.

A partir del SAM asociado a la artritis idiopáti-ca juvenil (AIJ) sistémica, y nuestro hospital posee una interesante casuística, el grupo multicéntrico internacional al que pertenezco publicó una revisión sobre la inmunopatología en la infección por SARS-Cov2. Un concepto que aparece es la tormenta de citoquinas, y debajo de su paraguas encontramos el SAM asociado a AIJ sistémica, la linfohistiocitosis hemogafocítica familiar, los síndromes de activación macrofágica relacionados a enfermedades malignas, y un gran conjunto de enfermedades virales asocia-das a tormentas de citocinas. El virus más conocido es el de Epstein-Barr, pero también podemos men-cionar el virus influenza, y surge el SARS-Cov2. En ese mismo artículo, las citopenias en el hemograma, fundamentalmente la plaquetopenia, la elevación de PCR, transaminasas, LDH, ferritina, procalcitonina y dímero D, además del descenso del fibrinógeno sérico, son planteados como biomarcadores en el SIMS, incluyendo el asociado a COVD-19. Desde la reumatología hay una retroalimentación positiva muy estrecha entre inflamación y ferritina, siendo

Kawa COVID-19

K COVID-19 >10 años

K COVID-19 < 10 años

GG IV 93% 100% 89%

1° infusión 67% 85% 44%

2° infusión 33% 14% 44%

Corticoides 25% 43% 11%

ANTI-IL 1 6% 14% 0

ANTI-IL 6 6% 14% 0


un elemento importante para tomar decisiones te-rapéuticas y establecer pronóstico.

Varios estudios han analizado los mecanismos por los cuales el SARS-Cov2 puede ingresar al huésped humano. Estos estudios mostraron que la glicoproteína S en la superficie del virus se une al receptor ACE 2, una monocarboxipeptidasa que controla la escisión de varios péptidos dentro del sistema renina-angiotensina que se expresan en gran medida en neumocitos tipo 2 en el pulmón, particularmente en fumadores, como así también en enterocitos, especialmente en el íleon terminal y el colon. Después de la fusión, el ARN del genoma viral alcanza el citoplasma seguido de la traducción de proteínas accesorias y estructurales. Luego, el ARN forma brotes de partículas virales que se in-tegrarán en vesículas que contienen viriones, que pueden fusionarse con la membrana celular, resul-tando en la liberación de virus en el microambiente local.

La primera fase de la respuesta frente a la in-fección está a cargo del sistema inmune innato y del adaptativo. El interferón juega un rol importante aquí, pero también hay otras células efectoras que nos van a conducir a una respuesta efectiva, los macrófagos y monocitos, estimulados por varias moléculas pro-inflamatorias. También hay células que inhiben esa respuesta inmune y la inflamación, promoviendo la resolución del proceso. La ausencia de la inhibición lleva a la tormenta de citiocinas.

En el citoplasma celular, hay diferentes fami-lias de sensores, conocidos como receptores de reconocimiento de patrones (RRPs) que identifican las secuencias moleculares asociadas a patógenos, conocidos como PAMPs. Inician diferentes vías de señalización proinflamatorias innatas en la que se-gregan citocinas, se liberan péptidos antimicrobia-nos y las células fagocíticas son reclutadas. Algunas de estas vías son la de los receptores Toll-like a través de NF-kappa beta con producción de IL-6, y también la de formación de inflamasomas con producción de IL-1. Como dije antes, estas vías deben ser reguladas a través de células NK, CD 8 citotóxicas y T rex regulatorias.

Diversas teorías plantean caminos a través de los cuales el virus puede sortear estos mecanis-mos. Por ejemplo, una depuración enlentecida de las células apoptóticas. También por una presenta-ción más prolongada en el tiempo del agente vírico al sistema inmunológico. O bien por el rol de las proteínas op3 que deprimen la producción y/o el funcionamiento del interferón. La resultante es una producción sin inhibición, la llamada tormenta de citocinas, con roles importantes de la IL-1 y la IL-6, con varias funciones compartidas: la producción de fiebre y la elaboración de proteínas de fase aguda, moléculas que encontramos aumentadas en la ma-yoría de los algoritmos diagnósticos que mostramos.

TABLA 5: DIFERENCIAS TERAPEUTICAS ENTRE DOS GRUPOS DE KAWASAKI COVID-19.




Ya llegando al final, me toca comentar algunos aspectos de los agentes anti-citocinas. La mayoría de los pacientes con SIMS COVID-19 y Kawasaki like será controlada por GG IV, pero aparecerá un porcentaje refractario. Tomando prestadas molé-culas usadas en la terapéutica reumatológica, en-contramos:• Anti-IL-1: anakinra y canakinumab.• Anti IL-6: tocilizumab.

Anakinra es una proteína no glicosilada recombi-nante humana, autorizada en Estados Unidos, pero no en Argentina. Su dosis es de 2 a 4 mg/k y se administra por vía subcutánea en pacientes con AIJ sistémica y SAM, aunque algunos lo han indicado por vía endovenosa. Canakinumab está aprobada para la AIJ sistémica y síndromes de fiebre perió-dica. Este anticuerpo monoclonal se consigue en el país; sin embargo, no hay bibliografía que avale su uso en SIMS COVID-19. Queda entonces el tocilizu-mab, un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor soluble y de membrana de la IL-6. Está indicado en las formas sistémica y poliarticular de la AIJ. Su vía de administración es endovenosa y su dosis entre 8 a 12 mg/k.

A partir de un editorial reciente de la directora del Hospital de Niños de Boston me gustaría ha-cer la siguiente reflexión. La rápida aparición del SIMS nos está enseñando mucho en un período extraordinariamente corto, pero surgen muchas preguntas. Es probable que SIMS sea un espectro de enfermedad que se superpone con fenotipos clí-nicamente reconocibles de la EK, el SAM y el SST. Desconocemos la gama completa de la enfermedad y sus secuelas, al igual que Tomisaku Kawasaki no sabía en el momento de su informe inicial que los aneurismas coronarios eran el resultado de la enfermedad del mismo nombre. Afortunadamente, hasta la fecha, el número absoluto de niños con SIMS potencialmente mortal sigue siendo pequeño, particularmente en comparación con la mortalidad por influenza.

Parece muy probable que aparezcan más in-formes de todo el mundo a medida que los picos recientes de infecciones por SARS-CoV-2 en nue-vas regiones provoquen oleadas de SIMS en niños y adolescentes. ¿Cuántas olas vendrán? ¿Está el SIMS aquí para permanecer de una forma u otra, con suerte en una frecuencia más baja? ¿Podremos aprender a tiempo para proporcionar datos sobre estrategias óptimas? Los problemas urgentes que serán mejor abordados por una comunidad pediá-trica internacional multidisciplinaria incluyen la de-terminación de la incidencia y el espectro de SIMS de leve a grave a través de la vigilancia sistemática; mejores estrategias de tratamiento; la incidencia y el curso clínico de la dilatación de las arterias coronarias, los aneurismas y otras complicaciones cardíacas y su asociación con factores de riesgo

como la gravedad de la enfermedad inicial; y se-cuelas de salud a largo plazo no cardíacas.

Dr. Urrutia:Muchas gracias doctora Katsikas. ¿Hay pregun-

tas del auditorio después de estas exposiciones?

Dr. Landry:¿Cuál sería el esquema de inmunomodulación

y cuándo comenzar con él para los pacientes con este diagnóstico propuesto por la doctora Katsikas?

Dr. Katsikas:El cuándo no lo sé porque yo uso estas drogas

en pacientes no infectados. La decisión seguramen-te surgirá desde un equipo de trabajo interdisci-plinario, como le hemos hecho con el grupo que atiende los pacientes con SAM. Si puedo hablar de los mecanismos fisiopatológicos, y de ahí la placa que expliqué sobre los síndromes inflamatorios y vasculíticos. Me oriento a emplear una droga anti IL-1 en síndromes vasculíticos. Por otro lado, con la sospecha de infección y la necesidad de indicar un tratamiento, elegiría un inmunomodulador de vida media corta, como las 6 horas que tiene anakinra versus tocilizumab.

Dr. Gustavo Marcelo Pereira*¿Cuáles de estas drogas están disponibles hoy

en el hospital?

Fca. Norma Sberna**Hace un tiempo la doctora Katsikas propuso te-

ner disponible para un caso urgente tocilizumab a través del Comité de Drogas y ya está en el hospi-tal. También hay en stock anakinra para otra indica-ción, pero se podría usar si surgiera la necesidad de administrarlo a algún paciente. Por último, la GG IV es una medicación de amplio uso en la institución.

Dr. Landry:¿Si no entendimos mal el esquema inicial sería

la GG IV 2 g/k y dexametasona 0.6 mg/k/día? ¿Y si no fuera satisfactoria la evolución, recibiría un pulso de corticoides?

Dra. Ruvinsky:El primer paciente que se presentó ingresó un

domingo con shock séptico entre los diagnósticos diferenciales. Ese día se pospuso la indicación de administrar un pulso de corticoides, como sugiere alguna de las guías clínicas, hasta tener una prime-ra lectura de los cultivos y recordando que estaba recibiendo dexametasona para shock. Fue consen-

* Coordinador de Cuidados Intermedios y Moderados.** Jefa del Area de Farmacia. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.




suado con la doctora Katsikas. Los inmunomodula-dores tendrían indicación frente a la refractariedad a estos tratamientos.

Si bien existe una guía, los pacientes son su-mamente complejos, debiendo tomar decisiones en forma individual. Por ejemplo, en este mismo paciente cualquiera de los inmunomoduladores estaba contraindicado por los valores elevados de transaminasas.

Dr. Katsikas:Este primer paciente tenía aproximadamente

13000 leucocitos por mm3 y los pacientes con SIMS tienen franca tendencia a las citopenias. Es un valor que guarda más relación con infección. Y remarco nuevamente que aquí estamos hablando de modu-lar el sistema inmune de pacientes con COVID-19 y eventualmente con otra coinfección simultánea. Estos aspectos llevan a no hacer, que es también tomar una decisión.

Dra. María Teresa Rosanova*Este primer paciente tuvo 86 ng/ml de procalcito-

nina y el segundo de 11 ng/ml. Hay un metaanálisis sobre procalcitonina que relaciona los valores eleva-dos de ésta con infección, que puede actuar como gatillo del SIMS en un paciente con COVID-19.

Dr. Landry:La doctora Ludhmila Hajjar desestimó el papel de

la procalcitonina en estos pacientes con COVID-19 porque encontraron siempre valores muy altos.

Este primer paciente resultó sumamente com-plejo para definirlo como shock séptico o SIMS. Tenía puntos a favor para ambos diagnósticos. Para el primero, clínicamente se comportó como un shock séptico refractario y en la segunda se-mana desarrolló un síndrome de distrés respiratorio del adulto, como está descripto en los pacientes con infección por SARS-Cov2. Tenía un franco foco pulmonar derecho con broncograma aéreo en la radiografía. No se obtuvo desarrollo microbiológico en los hemocultivos, pero sabemos que el rescate etiológico es bajo en neumonía. También cumplía criterios para SIMS. Se trató entonces a dos puntas con antibioticoterapia, GG IV y los corticoides. Aún es un paciente en estado crítico. Contrariamente a este, el segundo paciente tuvo un cuadro más tardío, con mejor evolución.

Dra. Graciela Demirdjian**¿Es necesario dosar las interleuquinas en el pa-

ciente por tratarse de medicación de tercera línea el anakinra y el tocilizumab?

Dr. Katsikas:Hoy, en el laboratorio del hospital no están pues-

tas a punto las técnicas para dosar IL-1 e IL-6, sien-do la más difundida el ELISA. De cualquier forma, hice hincapié en el uso en nuestra institución de otros biomarcadores, que también son empleados en otras partes del mundo, porque el dosaje de citocinas no está ampliamente disponible. De todos ellos, la ferritina nos parece clave.

Dra. María Althabe*¿Cuándo está indicado anticoagular a estos pa-

cientes?

Dr. Landry:Se sugiere hacerlo en adultos cuando se en-

cuentran valores muy elevados de dímero D, como fuera comentado por colegas españoles en un se-minario virtual reciente.

Dra. Ruvinsky:Si bien la palabra autorizada pertenece al hema-

tólogo, la mayoría de las guías sugieren hacerlo en mayores de 12 años con valores muy elevados de dímero D, evidencia de trombosis y/o fracción de eyección cardíaca menor al 35%. Siempre hablan de consultar al hematólogo.

Dr. Urrutia:¿Hay más preguntas? ¿Alguien desea hacer al-

gún comentario? Muy bien, damos por finalizado entonces este encuentro. Muchas gracias por su participación.

LECTURA RECOMENDADA- Organización Mundial de la Salud. Síndrome inflamatorio multisis-

témico en niños y adolescentes con COVID-19. Informe científico 15 de mayo de 2020. https://apps.who.int/iris/bitstream/hand-le/10665/332191/WHO-2019-nCoV-Sci_Brief-Multisystem_Syn-drome_Children-2020.1-spa.pdf?sequence=1&isAllowed=y.

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* Jefa de Clínica del Servicio de Epidemiología e Infectología.** Coordinadora de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

* Jefa de Unidad de Cuidados Intensivos 35. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.




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