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SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS
DERIVADOS DE L-TIROSINA
Marlon Guillermo Gonzalez Alvarado
Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Química.
Bogotá, Colombia 2012
2 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS
DERIVADOS DE L-TIROSINA
Marlon Guillermo Gonzalez Alvarado
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Magister en Ciencias-Química
Director: Dr. Ariel Rodolfo Quevedo Pastor
Grupo de Investigación: Hacia la síntesis y transformación de
metabolitos secundarios (HSTMS)
Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Departamento de Química.
Bogotá, Colombia 2012
P á g i n a | 3
Dedicado a:
Mi madre…
El límite de mi
conocimiento es mi
lenguaje… “Wittgestein”
Mi Chikita Hermosa…
No te rindas, por favor no cedas,
Aunque el frío queme, Aunque el miedo muerda,
Aunque el sol se esconda, Y se calle el viento,
Aún hay fuego en tu alma
Aún hay vida en tus sueños. Porque la vida es tuya
y tuyo también el deseo
Porque lo has querido y porque te quiero
Porque existe el vino y el amor, es cierto.
“Neruda”
4 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
AGRADECIMIENTOS
Deseo expresar mis sinceros agradecimientos:
A la Universidad Nacional de Colombia por la financiación que permitió
la realización de esta tesis.
Al Dr. Rodolfo Quevedo Pastor por su dirección, por sus buenos
consejos y por su continuo apoyo que me llevo a la realización de esta
tesis, contribuyendo significativamente en mi formación personal y
profesional.
Al Dr. Cesar Sierra por su apoyo y préstamo del UV-Vis.
Al Dr. Andrés Reyes Velasco y a Nelson Nuñez-Dallos por los cálculos
computacionales de los orbitales de los compuestos sintetizados.
A mis compañeros del grupo HSTMS por hacer más agradable el
trabajo en el laboratorio y por el aprendizaje de todos las retos
superados durante la practica.
A mis amigos, Edwin Baquero, Sandra Morales, Martha Jiménez,
Stephanie Segura, Laura Pabon, Nataly Saavedra, Lorena Novoa, Alex
Silva, Jhon González, Jhonattan Sánchez, Oscar Sierra, Christian
Granada. Los primis: Juan, Eli, Diana, Wi, Luis, Camilo, Johan. Los que
me sacaban de la rutina: Andrés, Heiler, Paola, Liliana.
A mi mamá, mi papá y mi familia que siempre me han apoyado.
A mi chikita hermosa por apoyarme y no dejarme desfallecer y por esos
grandes y gratos momentos.
Y finalmente a todas aquellas personas que de una u otra forma me
colaboraron en el desarrollo de este trabajo.
P á g i n a | 5
TABLA DE CONTENIDO
RESUMEN …………………………………………………………………. 6
LISTA DE ABREVIATURAS ……………………………………………... 7
1. INTRODUCCIÓN ....……………………………………………………11
2. ESTADO DEL ARTE ……………….…………………….………….. .13
2.1 Heterafanos …………….…………………………………...14
2.2 Azaciclofanos Funcionalizados …..………….……………17
2.3 1,3-Benzoxazinas……………………………………………19
3. METODOLOGÍA ………………….... ………………………………… 25
4. ANÁLISIS DE RESULTADOS ……..…………………………………. 32
4.1 Síntesis de un nuevo benzoxazinafano:
metoxycarbonilbenzoxazinafano................……………..32
4.2 Hidrólisis ácida quimioselectiva de benzoxazinafanos:
metoxycarbonilazaciclofano, etoxycarbonilazaciclofano,
(1-metil)etoxycarbonilazaciclofano ……..…..…………...35
4.2 Hidrólisis básica quimioselectiva de benzoxazinafanos:
hidroxicarbonilbenzoxazinafano……………………..……..38
4.3 Interacción de 1,3-benzoxazinafanos con fenoles:
(1-metil)etoxycarbonilbenzoxazinafano ……………….…40
4.4 Estudio computacional de las interacciones de
benzoxazinafanos con fenoles…..…………….…………42
5. CONCLUSIONES…………...………………………………...…………49
6. BIBLIOGRAFIA...…….……….…………………………………………..51
6 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
RESUMEN:
Se sintetizaron nuevos macrociclos de tipo azaciclofano derivados de L-
tirosina. Se sintetizó un nuevo benzoxazinafano derivado del éster
metílico de L-tirosina por medio de una doble reacción tipo Mannich. Se
obtuvo una nueva familia de azaciclofanos de tipo amino-éster
macrocíclico por medio de la hidrólisis ácida selectiva de los
benzoxazinafanos derivados de L-tirosina. Se estableció que la
hidrólisis básica selectiva de los benzoxazinafanos previamente
sintetizados conduce a un nuevo azaciclofano soluble en agua. Se
estudio el comportamiento de los benzoxazinafanos frente a algunos
fenoles; los resultados muestran la formación de complejos
supramoleculares a temperatura ambiente y la formación de nuevos
macrociclos producto de la sustitución electrofílica aromática sobre el
anillo fenólico a temperaturas superiores.
Palabras clave: benzoxazinafano, azaciclofano, L-tirosina, macrociclos,
hidrólisis selectiva.
ABSTRACT:
Were synthesized new macrocycles derived from L-tyrosine. A new
Benzoxazinephane was synthesized from methyl ester of L-tyrosine via
a double Mannich reaction. Was obtained a new family of
azacyclophanes amino-ester type macrocycle by selective acid
hydrolysis of benzoxazinephanes from L-tyrosine derivatives. Was
established that the selective basic hydrolysis of the benzoxazinephanes
previously synthesized leads to a new water soluble azacyclophane.
Was study the behavior benzoxazinephanes against some phenols, the
results show supramolecular complex formation at ambient temperature
and the formation of new macrocyclic product of electrophilic aromatic
substitution on the phenol ring at higher temperatures.
Keywords: macrocyclic, azacyclophane, L-tyrosine.
P á g i n a | 7
LISTA DE ABREVIATURAS
ESI-MS: electrospray ionization-mass spectrometry.
CCD: Cromatografía en capa delgada.
UV-VIS: Ultravioleta-visible.
EM: espectrometría de masas.
[1]: éster metílico de la L-tirosina.
[2]: Benzoxazinafano metílico (metoxicarbonilbenzoxazinafano).
[3]: Benzoxazinafano metílico hidrolizado selectivamente en medio
ácido (metoxicarbonilazaciclofano).
[4]: Benzoxazinafano metílico hidrolizado selectivamente en medio
básico (hidroxicarbonilbenzoxazinafano).
[4b]: Benzoxazinafano etílico hidrolizado selectivamente en medio
básico (hidroxicarbonilbenzoxazinafano).
[4c]: Benzoxazinafano isopropílico hidrolizado selectivamente en medio
básico (hidroxicarbonilbenzoxazinafano).
[5]: Benzoxazinafano etílico (etoxicarbonilbenzoxazinafano)
[6]: Benzoxazinafano etílico hidrolizado selectivamente en medio ácido
(etoxicarbonilazaciclofano).
[7]: Benzoxazinafano isopropílico ((1-metil)etoxicarbonil
benzoxazinafano).
8 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
[8]: Benzoxazinafano isopropílico hidrolizado selectivamente en medio
ácido ((1-metil)etoxicarbonilazaciclofano).
[9]: Benzoxazinafano hidrolizado totalmente en medio ácido.
[10]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano metílico con p-cresol
[11]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol
(sin calentamiento).
[12]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol
(con calentamiento).
[13]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con o-nitrofenol.
[14]: Interacción del 1,3-benzoxazinafano isopropílico con p-aminofenol.
P á g i n a | 9
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura 1. Estructura de ciclofanos ………………………………………………….…. .15
Figura 2. Interacción anfitrión-huésped ...………………………………………………16
Figura 3. Ciclofano utilizado como fase estacionaria quiral en HPLC ..…………….17
Figura 4. Estructura de ciclofanos fenólicos ...………………..………………………..18
Figura 5. Estructura optimizada del benzoxazinafano etílico …………………..…….23
Figura 6. Estructura optimizada del azaciclofano hidrolizado totalmente ...…….….24
Figura 7. Rupturas presentes en el compuesto [2] por análisis de espectrometría de
masas ESI………………………………………………………………………….………35
Figura 8. Orbital HOMO del benzoxazinafano etílico, generado por una optimización
computacional con el programa GAMESS…………………………………………….37
Figura 9. Estructura optimizada de [7]………………………………………………….42
Figura 10. Estructura optimizada del complejo [11]….………………………………. 42
Figura 11. Orbitales moleculares frontera calculados para [7] ……….……….…….43
Figura 12. Fluorescencia de ciclofanos……………………….……………...…….…..45
10 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema 1. Polimerización de 1,3-benzoxazinas……………………………….….…19
Esquema 2. Sustitución electrofílica aromática de benzoxazinas derivadas de
aminoácidos…………………………………………...………………………….….…….20
Esquema 3. Síntesis de 1,3-benzoxazinafanos………………………………….….…21
Esquema 4. Aminoalquilación de fenoles con 1,3-benzoxazinas………………..….22
Esquema 5. Síntesis de 2,12-diaza[4.4]metaciclofanos fenólicos………………..….22
Esquema 6. Síntesis del benzoxazinofano metílico [2]………………………….……33
Esquema 7. Hidrólisis selectiva del azaciclofano metílico en medio ácido………....36
Esquema 8. Hidrólisis básica de 1,3-benzoxazinafanos………………………..…….39
Esquema 9. Comportamiento de [7] con luz UV….……………………………….…..41
Esquema 10. Comportamiento de [7] con p-terbutilfenol ……..…..…..……………..48
P á g i n a | 11
INTRODUCCION
Los ciclofanos son compuestos macrocíclicos conformados por dos o
más anillos aromáticos unidos por sus posiciones meta- o para- por
medio de espaciadores cortos.1 Las características electrónicas de
estos compuestos los hace interesantes para estudios de interacción de
tipo anfitrión-huésped por su capacidad de atrapar huéspedes por
medio de interacciones no covalentes tales como Fuerzas de Van der
Waals, interacciones π-π, interacciones π-catión, interacciones ión-
dipolo, dipolo-dipolo y puentes de hidrógeno.
Las interacciones no covalentes que se han observado tanto con
moléculas orgánicas como con cationes metálicos han permitido su uso
como modelos para el estudio de la interacción proteína-metal en
sistemas biológicos, obtención de sistemas ionóforos, antibióticos
cíclicos, catálisis y en tecnologías emergentes como quimiosensores y
componentes de motores moleculares.2-4
Adicional a sus interesantes características electrónicas; la topología
molecular, tamaño de la cavidad y solubilidad se pueden modular
variando la longitud del espaciador y realizando funcionalizaciones
externas a la cavidad bien sea sobre los anillos aromáticos o sobre los
espaciadores.5,6
Recientemente en nuestro grupo de investigación se sintetizó una
novedosa familia de ciclofanos derivados de L-tirosina, los cuales se
han denominado benzoxazinafanos.5 Este trabajo se orientó hacia la
síntesis de nuevos sistemas macrocíclicos de tipo ciclofano derivados
12 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
de L-tirosina, para ello se sintetizó primero un nuevo ciclofano de tipo
benzoxazinafano por medio de una doble reacción tipo Mannich entre el
éster metílico de L-tirosina y formaldehido contribuyendo a la
generalización de la metodología de síntesis de benzoxazinafanos
recientemente desarrollada en nuestro grupo de investigación.5
Adicionalmente, se exploró el comportamiento de los benzoxazinafanos
previamente sintetizados en nuestro grupo frente a un ácido fuerte, a
una base fuerte y a algunos fenoles; los resultados obtenidos muestran
a los benzoxazinafanos como reactivos de partida útiles para la síntesis
de ciclofanos con variadas características estructurales y propiedades
físicas. En esta tesis se presentan los resultados obtenidos por medio
de las reacciones arriba mencionadas y se discuten diferentes aspectos
químicos y estructurales que posiblemente gobiernan el
comportamiento de los macrociclos derivados de L-tirosina estudiados.
P á g i n a | 13
ESTADO DEL ARTE
Las interacciones por apilamiento π en sistemas aromáticos se han
estudiado por varias décadas debido a su potencial como soporte en las
fuerzas de ensamblaje de importantes sistemas supramoleculares como
cristales líquidos, ácidos nucleicos, catálisis molecular y complejos
enzima-sustrato en proteínas, entre otros. Los ciclofanos han surgido
como una respuesta para el estudio de dichas interacciones puesto que
el apilamiento puede ser ajustado por medio de modificaciones
del tamaño del anillo del macrociclo, sustituciones en el interior o
exterior o estereoquímica del anillo macrocíclico.5,6
Los ciclofanos fueron investigados inicialmente por Cram y
colaboradores desde mediados del siglo pasado luego de ser
sintetizados en 1949 por Brown y Farthing, quienes buscaban estudiar
las interacciones entre sistemas-π del anillo del benceno y su potencial
uso como organizadores moleculares. Estas propiedades combinadas
con la inusual estructura en tres dimensiones de este tipo de
compuestos ha generado gran interés por mas de medio siglo debido a
la posibilidad de emplear algún día las interacciones por apilamiento
molecular para construir controladamente estructuras a nano-escala,
elevando su estatus debido a las múltiples y variadas aplicaciones en
química supramolecular, bioquímica y catálisis, entre otros.7-9
Las propiedades de los ciclofanos dependen principalmente de su
geometría, que puede ser modulada modificando la longitud de los
espaciadores, las propiedades electrónicas de los espaciadores o por
medio de sustituciones sobre el anillo aromático. La inclusión de
14 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
heteroátomos en los espaciadores genera cambios en sus propiedades
electrónicas y estructurales, debido a que disminuyen la simetría y
alteran la rigidez o flexibilidad conformacional e influyen sobre la
solubilidad del compuesto.10-13
HETERAFANOS:
Los “HETERAFANOS” son ciclofanos que están conformados por una o
más unidades aromáticas unidas por espaciadores alifáticos en los que
se encuentran uno o más heteroátomos. El sufijo “fano” se utiliza para
denominar la base de este tipo de compuestos y el prefijo “ciclo” se
utiliza cuando la unidad aromática es benceno. Los prefijos “hetero” y
“hetera” se refieren a la posición del heteroátomo en la unidad
aromática o en los espaciadores, respectivamente.1 La nomenclatura
general de este tipo de compuestos es: Hetera/hetero[n.m]Qfano, donde
n y m hacen referencia a la longitud de los espaciadores y Q a la
sustitución del anillo aromático (meta o para) en la formación del
macrociclo (Figura 1).
P á g i n a | 15
a) b)
Figura 1. Estructura de ciclofanos a) 1-oxa[2.2]metaciclofano1, b) [3.3]
paraciclofano14
Los heterafanos de mayor interés son los que presentan uno o más
átomos de nitrógeno en los espaciadores (azaciclofanos) debido a la
combinación de las propiedades ácido-base de los heterociclos
nitrogenados con las propiedades electrónicas de los anillos aromáticos,
lo que proporciona propiedades hidrofóbicas importantes en procesos
de solvatación-desolvatación y en interacciones electrónicas no
covalentes donor-aceptor haciendo este tipo de moléculas
sobresalientes en procesos de interacción anfitrión-huésped (Figura
2)15.
O
HN NH
O O
S
16 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
a) b) c)
Figura 2. Interacción anfitrión-huésped. (anfitrión) 2-aza[3.3]metaciclofano -
(huésped) a) acetona, b) complejo cloruro-agua (Cl-...H2O), c) ion yoduro.15
Adicional a sus interesantes características electrónicas que pueden ser
modificadas variando el número de anillos aromáticos, el tipo de átomos
y su distribución dentro del compuesto; el tamaño de la cavidad puede
ser modificado por la longitud de los espaciadores. La funcionalización
en los espaciadores o en los anillos aromáticos genera cambios en la
solubilidad y/o interacciones más específicas anfitrión-huésped. Estos
cambios conducen a moléculas de una gran diversidad estructural que
llevan a incrementar y extender los campos de aplicación de este tipo
de compuestos.
Entre las aplicaciones más destacadas de los azaciclofanos se
encuentran el transporte selectivo de iones a través de membranas, el
estudio de interacciones anfitrión-huésped, la captura selectiva de
iones, componentes de motores moleculares, quimiosensores, fases
estacionarias para HPLC y antibióticos, entre otros (Figura 3).16-19
P á g i n a | 17
X = CONH(CH2)3 - Silica
Figura 3. Ciclofano utilizado como fase estacionaria quiral en HPLC.19
AZACICLOFANOS FUNCIONALIZADOS
La incorporación de hidroxilos fenólicos es una de las
funcionalizaciones más utilizadas en los ciclofanos porque favorecen el
reconocimiento selectivo de diferentes huéspedes, la formación de
puentes de hidrógeno inter- e intra-moleculares con otros heteroátomos
disminuyendo la flexibilidad conformacional de la molécula y activan los
anillos para posteriores funcionalizaciones. Adicionalmente, estos
grupos inciden en la polaridad de la cavidad del macrociclo, interactúan
con cationes y moléculas, etc. Un ejemplo de compuestos que exhiben
este comportamiento son los calixarenos (Figura 4), cuyas propiedades
son ampliamente conocidas.1,20
18 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
a) b)
Figura 4. Estructura de ciclofanos fenólicos. a) Calix[4]areno, b) p-
trihalohomooxacalix[3]arenes.1,20
Las extensas y variadas aplicaciones de los ciclofanos ha despertado el
interés de los químicos por el desarrollo de metodologías de síntesis de
macrociclos con tamaños y características variadas. Dentro de las
metodologías de síntesis más utilizadas se encuentran aquellas que
involucran varios pasos para la formación de sub-unidades y posterior
macro-ciclización, el uso de plantillas con metales de transición, el
empleo de grupos protectores y el uso de soluciones diluidas.
Generalmente, la presencia de dos o más grupos reactivos en las sub-
unidades previamente sintetizadas favorece procesos de
polimerización, metodologías que involucran varios pasos de síntesis
disminuyen los rendimientos y el uso de plantillas y grupos protectores
aumentan los costos.21-24
OH
OH
OH HO
O
OO
OH HO
XX
X
OH
P á g i n a | 19
1,3-BENZOXAZINAS
En la búsqueda de nuevas moléculas de interés químico y biológico, en
el grupo de investigación "Hacia la síntesis y transformación de
metabolitos secundarios", recientemente se desarrolló un proceso de
síntesis sencillo y eficiente para obtener una novedosa familia de
azaciclofanos derivados de L-tirosina, los cuales se han denominado
benzoxazinafanos. Estos macrociclos están conformados por 2
unidades de 3,4-dihidro- 2H-1,3-benzoxazina unidas por dos puentes
etileno, y se sintetizan en un solo paso por reacción de un derivado de
la L-tirosina con exceso de formaldehido en medio básico (Esquema
1).33
Esquema 1. Síntesis de 1,3-benzoxazinafanos.
Puesto que los benzoxazinafanos presentan en su estructura dos
núcleos de tipo 1,3-benzoxazina, para la mejor comprensión de su
comportamiento químico se hace necesario mencionar algunos
aspectos característicos de compuestos de tipo 1,3-benzoxazina
lineales. La característica de mayor importancia en las 1,3-
HO
H2N R
O
NR
O
N RNaOH 2
4 CH20
R = H, CH2CH3.
20 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
benzoxazinas es la presencia de un metileno altamente electrofílico (N-
CH2-O). La electrofilia del metileno oxazínico ha sido empleada
ampliamente para la obtención de polímeros termo-resistentes
conocidos como polibenzoxazinas. Esta polimerización tradicionalmente
se realiza por medio de una sustitución electrofílica aromática entre el
metileno oxazínico de un núcleo benzoxazínico y un anillo fenolico
(Esquema 2).25-31
OH ON
Br N
OH OH
N
OH OH
Br
N N
OH OH OH
(n+1)
ON
(n)
Raney Ni
NaOH / MeOH
Esquema 2. Polimerización de 1,3-benzoxazinas.
Estudios recientes demostraron que 1,3-benzoxazinas derivadas de α-
o β- aminoácidos reaccionan con fenoles bajo condiciones
experimentales más suaves y con mejores rendimientos debido a la
P á g i n a | 21
estabilización del catión iminio intermediario por medio de interacciones
con los oxígenos del grupo carboxilo (Esquema 3).32
Esquema 3. Reacción de sustitución electrofílica aromática empleando
benzoxazinas derivadas de aminoácidos.
La otra característica importante de las 1,3-benzoxazinas es el carácter
básico del oxigeno oxazínico que permite su protonación en presencia
de ácidos fuertes; esta protonación aumenta la electrofilia del metileno
oxazínico y favorece reacciones de hidrólisis por medio del ataque
nucleofílico de una molécula de agua (Esquema 4), este
comportamiento fue observado también en los benzoxazinafanos
(Esquema 5). 35
-
22 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Esquema 4. Reacciones de hidrólisis por medio del ataque nucleofílico de una
molécula de agua.37
[5] [9]
Esquema 5. Síntesis de 2,12-diaza[4.4]metaciclofanos fenólicos.
La hidrólisis ácida de los benzoxazinafanos es un procedimiento simple
que genera grandes cambios estructurales como lo muestran las
estructuras optimizadas de un benzoxazinafano y su respectivo
producto de hidrolisis.35 La estructura optimizadas del benzoxazinafano
muestra que el anillo oxazínico adopta una conformación de semi-silla
O
N
O
N
O
O
O
O
HCl 10%
HO
HN
O
O
H
NH
O
O
HOH
R
OH
R
NR'
O
R
OH
NHR'
CH2O
-CH2O
H3O+
(-H2O)
(-H2O) CH2O
+
R'NH2
CH2O + R'NH2
(-2H2O)
P á g i n a | 23
con los nitrógenos ubicados fuera del plano del anillo aromático hacia la
cavidad del ciclofano y los carbonos entre el oxigeno y el nitrógeno en el
anillo oxazínico están ubicados fuera del plano del anillo aromático
hacia afuera de la cavidad (Figura 5), mientras que en el azaciclofano
hidrolizado se observan los hidrógenos sobre el carbono quiral en
posiciones pseudo-ecuatoriales orientados hacia la cavidad del
macrociclo y los grupos carboxilo en posición pseudo-axial dando a la
molécula una conformación syn (Figura 6).35 Este hecho es importante
debido a las interacciones específicas que puedan llevarse a cabo con
un huésped y el proceso de solvatación-desolvatación del mismo.
Figura 5. Estructura optimizada del benzoxazinafano etílico (MOPAC 2009).35 (azul-
nitrógeno, rojo-oxígeno).
24 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Figura 6. Estructura optimizada del azaciclofano hidrolizado totalmente (MOPAC
2009), A: Vista frontal, B: Vista lateral.35 (azul-nitrógeno, rojo-oxígeno).
Considerando las características estructurales y propiedades químicas
de los heterociclos presentes en los benzoxazinafanos y con el fin de
explorar el comportamiento químico de esta nueva familia de
compuestos macrocíclicos, este trabajo se orientó hacia la síntesis y
elucidación estructural de nuevos azaciclofanos fenólicos derivados de
L-tirosina.
P á g i n a | 25
METODOLOGÍA
Síntesis de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de
metilo:
A una suspensión de L-tirosina (5,000 g, 28 mmol) en metanol (20,0
mL) se adicionó ácido sulfúrico concentrado (5,0 mL). La solución
resultante se sometió a reflujo durante dos horas. Al cabo de este
tiempo, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó
con una solución concentrada de amoniaco. El sólido precipitado
(sulfato de amonio) se retiró por filtración y se lavó con metanol (5 x 5,0
mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se
filtró y lavó con agua fría. Se obtuvo un sólido blanco [1] (3,420 g, 18
mmoles), p.f. 132oC, rendimiento 64%. Soluble en metanol y
parcialmente soluble en acetato de etilo, insoluble en agua y disolventes
orgánicos. IR-TF: 3355, 3300 cm-1 (estiramiento H-N-H); 1744 cm-1
(estiramiento C=O del éster). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,92 (1H,
d, 0J = 7,8 Hz); 3,22 (1H, s); 3,61 (3H, s); 3,79 (1H, t, 0J = 5,8 Hz); 6,74
(2H, d, 0J = 7,0 Hz); 7,00 (2H, d, 0J = 7,4 Hz).
Síntesis del 1,3-benzoxazinafano metílico [2]:
El éster metílico de L-tirosina (0,800 g, 4,0 mmol) se disolvió en metanol
(10,00 mL), posteriormente se le adicionó formaldehido al 37% (10,00
mL) y NaOH 5% (5,00 mL). La mezcla resultante se agitó por 48 horas a
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
producto obtenido se purificó mediante lavados con metanol. Se obtuvo
26 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
un sólido amarillo [2] (0,503 g, 1,1 mmol), p.f. 80°C, rendimiento 56%.
Soluble en cloroformo e insoluble en agua y metanol. IR-TF: 3400 cm-1
(estiramiento O-H, metanol); 1735 cm-1 (estiramiento C=O, éster). El
espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,00 (4H, m); 3,41 (6H, s);
3,64 (2H, t, 0J = 6,4 Hz); 3,68 (4H, m), 4,11 (4H, m); 4,91 (4H, m); 6,78
(6H, m). El espectro 13C-RMN (100 MHz) δ: 36,0; 47,8; 51,6; 66,4; 81,0;
116,7; 120,8; 127,5; 128,3; 130,2; 153,0; 172,6. ESI-MS modo positivo
m/z= 471,2059 [M+H+CH3OH]+, 443,2095 [M+3H-2CH3]+, 441,1949
[M+H-2CH3]+, 439,1799 [M+H]+, 429,1981 [M+H-2CH3-CH2]
+, 236,1218
[M+2H+CH3OH]++, 220,0967 [M+2H]++. UV-Vis: ʎmax 280nm, 330nm.
Hidrólisis ácida quimioselectiva de 1,3-benzoxazinafanos [3],
[6], [8]:
(Los benzoxazinafanos utilizados fueron sintetizados siguiendo la
metodología descrita por Quevedo y col.33). Una suspensión del
respectivo 1,3-benzoxazinafano (-metílico, -etílico e -isopropílico) (0,200
g) en disolución acuosa de HCl al 10% (4,0 mL) se agitó a temperatura
ambiente por 30 minutos. Tras este tiempo, la reacción fue detenida por
adición de una disolución concentrada de amoníaco (25%). El sólido
obtenido se filtró y se lavó varias veces con agua fría.
El compuesto [3] fue un sólido amarillo, p.f. 138°C (con
descomposición), rendimiento 29%. Soluble en metanol y parcialmente
soluble en cloroformo y agua. IR: 3390 cm-1 (H–N–H, O–H), 1736 cm-1
P á g i n a | 27
(C=O). 1H- RMN (400 MHz, CD3OD), δ: 2.91 (4H, m), 3.54 (2H, d, 0J =
7.1 Hz), 3.70 (4H, m), 3.87 (2H, m), 6.78 (6H, m). 13C-RMN (100 MHz),
δ: 37.7, 51.1, 55.4, 61.6, 115.0, 123.2, 127.3, 129.1, 129.8, 156.0,
174.0. ESI-MS (modo positivo) m/z = 223.90 [M+2H]++.
[6] fue un sólido amarillo, p.f. 155°C (con descomposición), rendimiento
71%. Soluble en metanol y parcialmente soluble en cloroformo y agua.
IR: 3313 cm-1 (H–N–H, O–H), 1732 cm-1 (C=O). 1H-RMN (400 MHz,
CD3OD), δ: 1.18 (6H, t, 0J = 7.0 Hz), 2.87 (4H, s), 3.50 (2H, d, 0J = 7.1
Hz), 3.62 (2H, t, 0J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, m), 4.08 (4H, m), 6.68 (2H, d, 0J
= 7.6 Hz), 6.90 (2H, d, 0J = 3.0 Hz), 6.96 (2H, dd, 0J = 7.2 Hz, 3.4 Hz).
13C-RMN (100 MHz, CD3OD), δ: 14.6, 39.1, 62.1, 62.9, 116.4, 124.6,
128.7, 130.6, 131.3, 157.2, 174.9. ESI-MS (modo positivo) m/z = 221.95
[M+2H]++.
[8] fue un sólido amarillo, p.f. 155°C (con descomposición), rendimiento
mayor al 95%. Soluble en metanol y parcialmente soluble en agua y
cloroformo. IR: 3314 cm-1 (H–N–H, O–H), 1728 cm-1 (C=O). 1H-RMN
(400 MHz, CD3OD), δ: 1.12 (12H, d, 0J = 6.2 Hz), 2.79 (4H, s), 3.38 (2H,
s), 3.55 (2H, d, 0J = 8.8 Hz), 3.78 (2H, d, 0J = 9.0 Hz), 3.89 (2H, m), 6.59
(2H, d, 0J = 8.3 Hz), 6.80 (2H, s), 6.92 (2H, m). 13C-RMN (100 MHz,
CD3OD), δ: 22.1, 39.3, 50.2, 64.8, 69.8, 116.5, 124.9, 128.7, 130.6,
131.3, 157.2, 173.2. ESI-MS (modo positivo) m/z = 236.00 [M+2H]++.
Hidrólisis básica quimioselectiva de 1,3-benzoxazinafanos [4],
[4b], [4c]:
28 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Una disolución del respectivo 1,3-benzoxazinafano (0,200 g) en NaOH
al 10% (10,0 mL) se agitó a temperatura ambiente hasta disolución
completa y se evaporo el disolvente a presión reducida. Posteriormente,
se adicionó alcohol y se filtro el precipitado. El solido obtenido fue
secado al vacío.
El [4c] fue un sólido café, rendimiento mayor al 95%. Soluble en agua e
insoluble en isopropanol y cloroformo. IR-TF: 3458 cm-1 (estiramiento O-
H, metanol); 1596 cm-1 (estiramiento C=O, ácido). El espectro de 1H-
RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,75 (4H, d); 3,23 (2H, m); 3,82 (4H, m), 4,67
(4H, m); 6,69 (6H, m).
El [4] fue un sólido café, rendimiento mayor al 95%. Soluble en agua e
insoluble en metanol y cloroformo. IR-TF: 3426 cm-1 (estiramiento O-H,
metanol); 1616 cm-1 (estiramiento C=O, ácido).
Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano metílico [2] en
presencia de p-cresol:
Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano [2] (0,100 g, 0,228 mmol) y p-
cresol (0,100 g, 0,925 mmol) se calentó a 150°C en ausencia de
disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un sólido
amarillo claro [10] (0,046 g, 0.082 mmol), p.f. 174°C. Soluble en
cloroformo, parcialmente soluble en tolueno y metanol. IR: 3282 cm-1
(estiramientos H–N–H, O–H), 1736 cm-1 (estiramiento C=O, éster), 2950
y 2923 cm-1 (estiramiento alifáticos). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,24;
P á g i n a | 29
3,03; 3,41; 3,63; 4,15; 4,92; 6,86. El espectro generado no permite
asignar integrales ni multiplicidades a las señales obtenidas.
Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano isopropílico en presencia
de P-Terbutilfenol con calentamiento:
Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico (0,100 g, 0,200 mmol)
y p-terbutifenol (0,100 g, 0,666 mmol) se calentó a 150°C en ausencia
de disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un
sólido café oscuro [12] (0,060 g, 0.093 mmol), se observa
descomposición del compuesto entre 186-190°C. Soluble en cloroformo,
parcialmente soluble en tolueno y metanol. IR: 3375 cm-1 (estiramientos
H–N–H, O–H), 1731 cm-1 (estiramiento C=O, éster), 2961 y 2903 cm-1
(estiramiento alifáticos). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,97; 1,10; 1,22;
3,06; 3,49; 3,74; 3,99; 4,20; 4,86; 7,03. UV-Vis: ʎmax 280nm, 335nm. El
espectro generado no permite asignar integrales ni multiplicidades a las
señales obtenidas.
Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano isopropílico en presencia
de p-terbutilfenol sin calentamiento:
Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico (0,100 g, 0,200 mmol)
y p-terbutifenol (0,100 g, 0,666 mmol), se disolvió en cloroformo y la
solución resultante se concentro a presión reducida. Se obtuvo un
sólido café [11] (0,200 g). Soluble en cloroformo, parcialmente soluble
en tolueno y metanol. IR: 3331 cm-1 (estiramientos H–N–H, O–H), 1729
30 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
cm-1 (estiramiento C=O, éster), 2962 y 2925 cm-1 (estiramiento
alifáticos). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 0,94; 1,10; 1,30; 3,05; 3,74;
4,06; 4,24; 4,87; 6,98. UV-Vis: ʎmax 280nm, 330nm. El espectro
generado no permite asignar integrales ni multiplicidades a las señales
obtenidas.
Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano isopropílico en presencia
de o-nitrofenol con calentamiento:
Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico (0,100 g, 0,200 mmol)
y o-Nitrofenol (0,100 g, 0,730 mmol) se calentó a 150°C en ausencia de
disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un sólido
amarillo claro (0,105 g, 0,166 mmol), se descompone entre 170-176°C.
Soluble en cloroformo, parcialmente soluble en tolueno y metanol. IR:
3425 cm-1 (estiramientos H–N–H, O–H), 1722 cm-1 (estiramiento C=O,
éster), 2975 y 2925 cm-1 (estiramiento alifáticos). UV-Vis: ʎmax 288nm,
351nm.
Comportamiento de 1,3-benzoxazinafano isopropílico en presencia
de p-aminofenol:
Una mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico (0,100 g, 0,200 mmol)
y p-aminofenol (0,100 g, 0,917 mmol) se calentó a 150°C en ausencia
de disolvente hasta obtener una mezcla homogénea. Se obtuvo un
sólido amarillo claro (0,090 g, 0,149mmol), se descompone entre 124-
P á g i n a | 31
128°C. Soluble en cloroformo, parcialmente soluble en tolueno y
metanol. IR-TF: 3344 cm-1 (estiramientos H–N–H, O–H), 1722 cm-1
(estiramiento C=O, éster), 2978 y 2925 cm-1 (estiramiento alifáticos).
UV-Vis: ʎmax 283nm, 307nm.
32 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
ANÁLISIS DE RESULTADOS
Síntesis de un nuevo benzoxazinafano
La química supramolecular definida como la química de interacciones
específicas de naturaleza no covalente, ha mostrado una gran limitación
en su campo de acción debido a la forma en que las entidades químicas
se reconocen e interactúan selectivamente por medio de fuerzas
intermoleculares; estas interacciones regularmente están dadas entre
una molécula anfitrión que puede poseer o no una cavidad y una
especie de menor tamaño que se conoce como huésped. El huésped
puede ser una molécula pequeña, un catión o un anión. En los últimos
años, el diseño y síntesis de nuevos receptores moleculares útiles para
el reconocimiento selectivo de moléculas de importancia biológica y/o
química ha llamado la atención de los químicos orgánicos. Dentro de
estas moléculas se destacan los macrociclos tales como calixarenos,
éteres corona y ciclofanos, debido a la pre-organización que presentan
y a su capacidad de alojar selectivamente huéspedes en su cavidad.
En el curso de las investigaciones orientadas hacia la obtención de
nuevas moléculas de interés químico y/o biológico, en el grupo de
investigación “hacia la síntesis y transformación de metabolitos
secundarios” recientemente se sintetizó una nueva familia de
macrociclos nitrogenados con un nuevo esqueleto pentacíclico que
contiene dos unidades 3,4-dihidro-2H-1,3-benzoxazina unidas por
medio de dos puentes etileno por medio de la reacción entre derivados
P á g i n a | 33
de L-tirosina y formaldehido; siendo este un método sencillo, económico
y altamente eficiente para sintetizar una nueva familia de ciclofanos de
gran complejidad estructural y potencial interés en química
supramolecular (Esquema 1)33.
Con el fin de extender la aplicación de la metodología para la síntesis
de benzoxazinafanos desarrollada en nuestro grupo de investigación, se
realizó la reacción del éster metílico de L-tirosina con formaldehido bajo
las mismas condiciones experimentales desarrolladas por Quevedo y
col.33 (Esquema 6). Esta reacción produjo el respectivo benzoxazinofano
[2] aunque con un bajo rendimiento debido a la hidrólisis del éster y
posterior precipitación de L-tirosina; también se observó que la L-
tirosina formada puede reaccionar con formaldehído produciendo una
mezcla compleja de oligómeros lineales que no fue posible
caracterizar.7 Para mejorar este rendimiento se realizaron diferentes
ensayos en donde la cantidad de base utilizada resulto determinante
para la formación del benzoxazinafano, debido a esto se utilizó base en
proporciones catalíticas mejorando en gran medida el rendimiento de la
reacción.
Esquema 6. Síntesis del benzoxazinofano metílico [2]
NaOH 10%. 2
4 CH20
HO
H2N
O
OH
O
N
O
N
O
O
O
O
HO
H2N
O
O
[2] 56% [1]
34 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
La estructura de este compuesto se estableció por medio del análisis
de los espectros RMN y espectrometría de masas. El espectro de 1H-
RMN muestra en la región aromática señales alifáticas provenientes de
[1] y las señales esperadas en 4,2 ppm y 5,0 ppm para las unidades (N-
CH2-ph) y (N-CH2-O), respectivamente. En el espectro 13C-RMN se
observan las señales esperadas en 51,6 ppm y 81,0 ppm para los
grupos (N-CH2-ph) y el (N-CH2-O-) de los núcleos oxazínicos,
respectivamente. Adicionalmente en los espectros de RMN (1H y 13C)
se observan señales correspondientes a metanol confirmando la
tendencia de estos ciclofanos a atrapar moléculas de alcohol dentro de
su cavidad.
Es importante destacar que el espectro de masas registrado por la
técnica ESI en modo positivo muestra un ion a m/z = 471,2059 que
corresponde al ion [M+H+MeOH]+, pico que está de acuerdo a lo
observado en los espectros de RMN. Adicionalmente, este espectro
muestra que a pesar que la técnica ESI emplea un sistema de
ionización suave, ocurre fragmentación de las moléculas sobre los
metilenos oxazínicos y/o sobre los metoxilos generando los siguientes
iones: m/z= 441,1949 [M+H+MeOH-30]+, m/z= 429,1981 [M+H+MeOH-
42]+ (Figura 7), iones que dan indicios de la labilidad de estos grupos
presentes en los benzoxazinofanos pero no es claro si se generan en el
proceso de ionización o durante el tratamiento de la muestra.
P á g i n a | 35
Figura 7. Rupturas presentes en el compuesto [2] por análisis de espectrometría de
masas ESI.
Hidrólisis ácida quimioselectiva de 1,3-benzoxazinafanos
Considerando lo observado en el espectro de masas de [2] y
conociendo que el benzoxazinofano derivado del éster etílico de tirosina
se hidroliza completamente por tratamiento prolongado con un ácido
inorgánico para formar un azaciclofano tricíclico de tipo amino ácido
macrocíclico [9] se quiso explorar la posibilidad de una reacción de
hidrólisis quimioselectiva que permitiera obtener un nuevo grupo de
azaciclofanos de tipo amino éster macrocíclico. Con el fin de observar la
viabilidad de una reacción de hidrolisis quimioselectiva de los metilenos
oxazínicos se realizó primero la optimización de un benzoxazinafano
con el programa GAMESS, la estructura optimizada muestra que el
“HOMO” está localizado en los átomos de oxígeno de los núcleos
oxazínicos, lo que sugiere que la protonación inicial necesaria para la
hidrólisis esta favorecida en este sitio (Figura 9) y permite inferir que
bajo las condiciones experimentales adecuadas, los grupos éster no
experimentarán modificación alguna. Teniendo en cuenta los resultados
O
NH3COOC
O
N COOCH3
CH3OH
- CH2
O
NOOC
O
N COO
CH3OH
O
NOOC
OH
NH
COO
CH3OH
- 2 CH3
471,2059 441,1949
429,1981
36 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
arrojados por los cálculos computacionales se trató el benzoxazinofano
[2] con HCl 10% durante tiempos cortos a fin de observar el
comportamiento de los grupos metiloxicarbonil y de los metilenos
oxazínicos. Como resultado de estos tratamientos se aisló un nuevo
azaciclofano fenólico tricíclico [3] producto de la hidrólisis selectiva de
los metilenos oxazínicos con un 29% de rendimiento (Esquema 7). Se
observó el mismo comportamiento para los benzoxazinafanos etílico e
isopropílico obteniéndose el [6] con un 71% y el [8] con un rendimiento
mayor al 95%.
[2] [3] [9]35
Esquema 7. Hidrólisis selectiva del azaciclofano metílico en medio ácido.
O
N
O
N
O
O
O
O
OH
NH
HO
HN
O
O
O
O
OH
NH
HO
HN
O
O
H
O
O
H
HCl 10 %
30 min.
29 %
P á g i n a | 37
Figura 8. Orbital HOMO del benzoxazinafano etílico, generado por una optimización
computacional con el programa GAMESS.37
En el espectro de 1H-RMN de los azaciclofanos obtenidos se observan
las señales correspondientes a los grupos alquilo del éster que se
presentan a desplazamientos químicos inferiores a 3,4 ppm y no se
observa la señal correspondiente a los metilenos oxazínicos que
aparece alrededor de 5,0 ppm, la zona aromática no presenta
modificaciones con respecto al benzoxazinofano precursor. De igual
forma, en el espectro 13C-RMN se observa la señal a 51,0 ppm
correspondiente al metoxilo, demostrando la existencia de este grupo
en la estructura y no se observa la señal alrededor de 80 ppm
correspondiente al metileno oxazínico corroborando la ruptura de este
enlace y confirmando una hidrólisis selectiva del 1,3-benzoxazinafano.
Estos nuevos azaciclofanos fenólicos presentan polaridad mayor a la
del benzoxazinafano de partida pero menor a la del azaciclofano
tricíclico obtenido en la forma de carboxilo previamente sintetizado [9].
Los azaciclofanos hidrolizados selectivamente son insolubles en agua y
38 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
en cloroformo y solubles en disolventes orgánicos próticos y al igual que
el benzoxazinofano precursor tiene la capacidad de interaccionar con
moléculas de alcohol dentro de su cavidad como se observan en los
diferentes resultados obtenidos en espectroscopia infrarroja, resonancia
magnética nuclear y espectrometría de masas.
Hidrólisis básica de benzoxazinafanos
En la síntesis de 1,3-benzoxazinas se suelen hacer varios lavados con
solución básica de NaOH, con el fin de eliminar los subproductos
oligoméricos formados y aislar el monómero deseado. Con estos
lavados se consigue extraer de la fase orgánica los oligómeros en forma
de fenolatos. Teniendo en cuenta lo anterior y con el fin de mejorar la
solubilidad de este tipo de benzoxazinafanos, sin destruir los núcleos
1,3-benzoxazínicos, se propuso realizar la hidrólisis básica del grupo
éster como se muestra en el Esquema 8.
P á g i n a | 39
R = -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2
Esquema 8. Hidrólisis básica de 1,3-benzoxazinafanos.
En el espectro IR-TF del producto obtenido se observan
desplazamientos de las bandas del carbonilo hasta 1630cm-1 para los
benzoxazinafanos hidrolizados en medio básico con respecto a las
bandas del compuesto precursor que se encuentran alrededor de
1730cm-1. Por otro lado, en el espectro de 1H-RMN del producto de la
hidrólisis básica se observa disminución en la integral de la señal
correspondiente al grupo alquilo del éster que aparece a
desplazamientos químicos inferiores a 3,4 ppm, pero sin desaparecer
completamente, este comportamiento permite proponer que ocurrió una
reacción de hidrólisis selectiva parcial de los grupos éster; la señal
NaOH
O
N
O
N
NaO
O
ONa
O
O
N
O
N
RO
O
OR
O
[4]
O
N
O
N
OR
O
NaO
O
NaOH
40 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
correspondiente a los metilenos benzoxazínicos que aparece alrededor
de 5,0 ppm y las señales en la zona aromática presentan una mayor
complejidad con respecto al espectro del benzoxazinofano precursor.
De igual forma, en el espectro 13C-RMN se observa la señal
correspondiente al carbono carbonílico a 163 ppm confirmando la
hidrólisis de grupos éster en la molécula; sin embargo, también se
observa una señal a 171 ppm, confirmando la hidrólisis básica de solo
un grupo éster.
Estudio del comportamiento de 1,3-benzoxazinafanos en presencia
de fenoles
Cuando los 1,3-benzoxazinafanos son irradiados con luz ultravioleta,
experimentan el fenómeno de fluorescencia, postulándolos como
candidatos a quimiosensores y tecnologías emergentes en este campo.
Los resultados publicados demuestran que la presencia de metilenos
oxazínicos es necesaria para que se observe la fluorescencia (Esquema
9). Esta propiedad hace a los benzoxazinafanos interesantes por su
potencial uso como quimiosensores fluorescentes; una de las
principales características de este tipo de sensor es la capacidad de
unirse selectiva y reversiblemente a un analito con un cambio
simultáneo en la propiedad fluorescente.
En este trabajo se observó que cuando los 1,3-benzoxazinafanos están
en contacto con fenoles la fluorescencia desaparece, comportamiento
similar al observado cuando se realiza su hidrólisis ácida total.35,36
P á g i n a | 41
Esquema 9. Comportamiento de [7] al ser irradiado con una lámpara UV a 366 nm:
(a) en disolución y (b) en disolución con un equivalente de p-terbutilfenol.
En la búsqueda de una posible explicación a dicho comportamiento se
realizaron estudios computacionales de los niveles “HOMO”, “LUMO” y
“LUMO+1” (Figura 14, 15, 16, 17, 18 y 19, anexos) al 1,3-
benzoxazinafano, p-terbutilfenol y la interacción entre estos dos
compuestos empleando el programa GAMESS.
Estudio computacional de las interacciones de benzoxazinafanos
con fenoles.
La geometría molecular de [7] y el complejo formado [11] (1,3-
benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol) se optimizaron en
estado gaseoso a nivel de teoría B3LYP/6-31G con el programa
GAMESS.
O
N
O
O
N
O
O
O
O
N
O
O
N
O
O
O
Fluorescencia CH3Cl
hν
Fluorescencia CH3Cl
hv
a)
b)
OH
42 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Figura 9. Estructura optimizada de [7] a nivel de teoría B3LYP/6-31G.
Figura 10. Estructura optimizada del complejo [11] más estable, a nivel de teoría
B3LYP/6-31G.
Los resultados obtenidos muestran la formación de complejos entre el
1,3-benzoxazinafano isopropílico y el p-terbutilfenol, estabilizado por
puentes de hidrógeno, con el hidroxilo fenólico como donor de protón y
el oxígeno del sistema 1,3-benzoxazínico como aceptor de protón.
P á g i n a | 43
-5,312
-0,193
-5,238
-0,343
-7,5
-6,5
-5,5
-4,5
-3,5
-2,5
-1,5
-0,5
0,5E
/ e
V
HOMO
LUMO
HOMO
LUMO
(a) (b)
Figura 11. Orbitales moleculares frontera calculados para [7] a nivel de teoría
B3LYP/6-31G (a) antes y (b) después de la formación del complejo con p-
terbutilfenol.
Los resultados obtenidos de los orbitales frontera para del 1,3-
benzoxazinafano isopropílico muestran que la mayor densidad de carga
en el orbital “HOMO” se encuentran en los átomos de “nitrógeno” y
“oxígeno” del núcleo oxazínico.
El orbital “HOMO” del complejo [11] muestra que la mayor densidad de
carga se encuentra en el anillo aromático del fenol, disminuyendo en
gran medida la densidad de carga del núcleo oxazínico encontrada en
44 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
[7], causando un efecto de “ruptura” de la conjugación de la molécula
generando la perdida de fluorescencia, confirmando así la importancia
de la presencia de núcleo oxazínico para la generación de la
fluorescencia del heterociclo.
Con el fin de obtener mayor información sobre el comportamiento
químico y foto-físico de moléculas de tipo benzoxazinafano cuando
están en presencia de fenoles se registraron los espectros ultravioleta-
visible de los 1,3-benzoxazinafanos, fenoles y de sus respectivas
mezclas a temperatura ambiente (espectros 31, 32, anexos) en
disolución de diclorometano 5,0x10-3M. En el espectro UV-Vis de 1,3-
benzoxazinafanos se observa un máximo de absorbancia a 280 nm y
otra señal con menor absorbancia a 330nm. Los fenoles estudiados p-
terbutilfenol, o-nitrofenol y p-aminofenol presentan un máximo de
absorbancia en 275nm, 282nm y 304nm respectivamente. Los
espectros de la mezcla de 1,3-benzoxazinafano isopropílico con los
fenoles mencionados a temperatura ambiente presentan aumento de la
absorbancia entre 270nm y 286nm debido a la superposición de
señales de absorbancia que generan el aumento proporcional en la
señal final. De este modo se puede concluir que la absorbancia de este
tipo de compuestos no se ve afectada por la presencia de fenoles, a
diferencia de lo que sucede con la fluorescencia, la cual se ve
fuertemente afectada.
P á g i n a | 45
a) b) c)
Figura 12. Fluorescencia. a) 1,3-Benzoxazinafano isopropílico, b) mezcla 1,3-
benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol, c) Benzoxazinafano hidrolizado
totalmente en medio ácido.
El análisis del espectro IR-TF de la mezcla de 1,3-benzoxazinafanos
con fenoles a temperatura ambiente (espectro 13, anexos) muestra una
banda alrededor de 3400cm-1 debida al grupo (OH), esta banda
presenta una forma ancha posiblemente debida a la interacción
(H···O···H) entre el oxígeno del núcleo oxazínico y el hidroxilo fenolico.
La banda correspondiente al carbonilo (C=O) alrededor de 1725 cm-1
no presenta un corrimiento significativo con respecto al espectro del
benzoxazinafano inicial y se observa mayor complejidad de señales
entre 1400-1000 cm-1 con respecto al espectro del compuesto inicial.
El análisis del espectro de 1H-RMN para la mezcla entre 1,3-
benzoxazinafano metílico y el p-terbutilfenol muestra dos dobletes en
6,79ppm y 7,26ppm correspondientes al fenol que esta interactuando
con el macrociclo, un singlete a 1,31ppm correspondiente a los metilos
del fenol. Exceptuando las señales anteriormente mencionadas no se
observa una diferencia considerable con el espectro del 1,3-
benzoxazinafano inicial.
46 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
El análisis del espectro IR-TF para el producto de reacción de 1,3-
benzoxazinafano isopropílico con p-terbutilfenol al aumentar la
temperatura hasta 150°C (Espectro 12, anexos) no muestra un aumento
ni un ensanchamiento considerable en la banda correspondiente al
estiramiento (O-H) alrededor de 3400cm-1, como se observaba en el
espectro de la mezcla sin calentar, (Espectro 4, anexos), lo que permite
proponer la ruptura del puente de hidrógeno de los grupos (OH)
fenólicos con el oxígeno de la benzoxazina y posterior reacción de
sustitución electrofílica aromática que genera un nuevo producto de
reacción.
Los resultados del análisis del espectro 1H-RMN del producto de
reacción de 1,3-benzoxazinafano metílico con p-cresol muestran que la
señal del metileno oxazínico que aparece alrededor de 4,9 ppm
(Espectro 27 anexos) presenta una disminución en la integral de la
señal comparada con el espectro del macrociclo inicial (Espectro 17,
anexos), pero sin la desaparición completa de la misma, lo que permite
proponer que la reacción se lleva a cabo en solo uno de los dos núcleos
oxazínicos. El hecho de que se lleve a cabo la reacción en un solo
núcleo oxazínico origina una gran complejidad al momento de analizar
los espectros, debido a que se genera una mezcla de señales en la
zona del espectro comprendida entre 2,0 y 4,5 ppm.
De la misma forma en el espectro 1H-RMN del producto de la reacción
entre el 1,3-benzoxazinafano isopropílico y p-terbutilfenol al aumentar la
temperatura hasta 150°C (Espectro 28, anexos) se observa disminución
en la integral de la señal a 4,9 ppm. Adicionalmente, se observa la
P á g i n a | 47
aparición de una señal alrededor de 3,5 ppm correspondiente a la
formación de un metileno (N-CH2-Ar). Comparado con la metodología
sin calentamiento, se observa la desaparición de los dos dobletes en la
zona aromática correspondientes al p-terbutilfenol sin reaccionar y el
aumento de la complejidad de las señales en la región aromática lo que
permite proponer que ocurre una reacción de sustitución electrofílica
aromática entre el 1,3-benzoxazinafano y p-terbutilfenol cuando se
aumenta la temperatura hasta 150°C.
Con lo mencionado anteriormente se propone la formación de un
complejo supramolecular entre el 1,3-benzoxazinafano isopropílico y el
p-terbutilfenol a temperatura ambiente y al aumentar la temperatura
hasta 150°C la reacción se lleva a cabo formando un nuevo
azaciclofano fenolico.
48 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Esquema 10. Reacción de 1,3-benzoxazinafano isopropílico [7] con p-terbutilfenol,
a) aumentando al temperatura a 150°C. b) temperatura ambiente.
O
N
O
N
O
O
O
O
O
N
OH
N
O
O
O
O
HO HO
O
N
O
N
O
O
O
O
HO
. . .
a b Temp. amb.
150°C.
. . . .
P á g i n a | 49
CONCLUSIONES:
Se sintetizo un nuevo 1,3-benzoxazinafano a partir del éster metílico de
L-tirosina, siguiendo la metodología previamente descrita por nuestro
grupo de investigación.
Se desarrollo un procedimiento de síntesis de nuevos macrociclos de
tipo -amino ácido macrocíclico [3], [6] y [8] a partir de derivados de L-
tirosina por medio de hidrolisis ácida selectiva de 1,3-benzoxazinafanos.
Los 1,3-benzoxazinafanos [2], [5] y [7] que presentaban fluorescencia
al ser irradiados con luz ultravioleta, perdieron esta fluorescencia luego
de ser hidrolizados en medio ácido, lo que permite concluir que la
presencia de núcleos oxazínicos es necesaria para que se de el
fenómeno de fluorescencia. Adicionalmente fueron hidrolizados
selectivamente en medio básico los benzoxazinafanos [2], [5] y [7]
conservando los centros benzoxazinicos intactos y mejorando la
solubilidad en disolventes próticos de este tipo de compuestos.
Se llevo a cabo el estudio de la reacción de los 1,3-benzoxazinafanos
con diferentes fenoles y los efectos que generan estas interacciones en
sus propiedades electrónicas. Se observó que la mayor densidad de
carga del 1,3-benzoxazinafano isopropílico en el orbital “HOMO” se
encuentra en el núcleo oxazínico, dando una posible explicación a la
deslocalización electrónica y la correspondiente fluorescencia de estos
macrociclos. Adicionalmente, al formar complejos benzoxazinafano-
fenol [11], la fluorescencia desaparece y la densidad de carga del
orbital “HOMO” se encuentra en el anillo aromático, comprobando así la
50 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
importancia del núcleo oxazínico para deslocalización de los electrones
y la correspondiente fluorescencia.
En este trabajo se presentan las síntesis de una nueva familia de
heterociclofanos fluorescentes derivados de L-tirosina y su
comportamiento frente a diferentes medios de reacción, generando
cambios sus propiedades, las cuales pueden ser aprovechadas para
futuras aplicaciones; como la solubilidad y posibles interacciones
anfitrión-huésped; la fluorescencia y potencial uso como
quimiosensores fluorescentes, etc.
P á g i n a | 51
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54 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Anexos A: IR
Espectro 1. Espectro IR-TF de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo.
Espectro 2. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano metílico [2].
42
1.3
9
46
1.1
24
75
.74
51
2.0
8
57
4.0
0
63
6.6
3
73
2.9
4
79
4.4
48
39
.38
87
3.0
19
08
.09
95
8.4
9
10
20
.43
11
03
.35
11
45
.85
11
76
.31
11
96
.70
12
21
.94
12
58
.70
13
02
.97
13
80
.88
14
44
.21
14
81
.16
15
16
.09
15
97
.43
17
44
.76
18
94
.88
26
04
.90
26
85
.13
29
33
.28
29
53
.20
30
09
.72
30
45
.18
33
00
.64
33
55
.41
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
59
4.4
5
75
1.3
2
82
2.5
6
94
0.7
9
10
28
.55
11
68
.08
12
25
.95
13
55
.20
14
38
.27
15
01
.75
15
91
.90
16
15
.99
16
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.22
17
35
.06
28
45
.34
29
50
.68
30
09
.61
34
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.62
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
H2N
HO
O
O
O
N
O
N
O
O
O
O
P á g i n a | 55
Espectro 3. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano etílico.
Espectro 4. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano isopropílico.
55
1.6
75
94
.72
72
1.9
77
48
.57
82
1.2
2
93
8.3
9
10
30
.57
11
13
.34
11
74
.74
12
26
.93
13
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.83
14
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.62
15
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.85
15
92
.47
16
15
.7016
29
.61
17
29
.84
28
98
.07
29
28
.60
29
79
.06
34
07
.79
MS 18
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
41
8.4
84
57
.92
55
0.8
0
59
4.0
8
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0.2
37
49
.01
81
4.4
4
93
6.5
6
10
25
.68
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05
.32
11
75
.91
12
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.8513
83
.97
14
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.58
15
02
.431
61
5.9
216
54
.59
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.16
29
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.97
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34
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.23
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
O
N
O
N
O
O
O
O
O
N
O
N
O
O
O
O
56 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 5. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [3].
Espectro 6. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano etílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [6].
45
5.0
8
82
7.0
3
89
1.2
9
10
16
.74
11
19
.71
11
71
.63
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.43
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.18
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.03
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00
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.50
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29
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.86
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
42
1.4
94
56
.28
59
4.8
7
82
6.8
8
10
25
.65
11
15
.57
11
97
.43
12
55
.67
13
74
.43
14
45
.93
15
00
.72
16
15
.63
17
32
.48
28
45
.34
29
26
.89
29
73
.01
33
13
.57
37
27
.33
MS 05
-0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
P á g i n a | 57
Espectro 7. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [8].
Espectro 8. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano hidrolizado completamente en
medio ácido [9].
55
0.7
15
92
.516
44
.26
82
6.7
0
89
2.6
8
99
9.4
9
11
05
.59
12
06
.50
12
53
.96
13
74
.9314
53
.89
15
00
.99
16
14
.72
17
28
.52
29
34
.37
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80
.72
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03
.37
MS 12
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
83
1.0
9
11
21
.12
12
46
.67
13
50
.91
13
77
.26
14
46
.81
14
99
.77
15
14
.56
16
13
.92
16
89
.42
28
50
.12
29
23
.54
29
50
.35
33
89
.58
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
HO
HN
OH
NH
OH
O
HO
O
58 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 9. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado
selectivamente en medio básico [4].
Espectro 10. Espectro IR-TF de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado
selectivamente en medio básico [4c].
60
4.8
6
76
9.1
6
84
8.0
7
10
25
.17
11
08
.89
12
51
.22
13
52
.96
13
85
.01
14
58
.21
14
99
.15
15
96
.25
34
58
.96
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
62
1.8
9
69
9.3
9
76
9.6
9
83
2.5
08
80
.16
11
26
.60
12
48
.88
14
38
.10
16
15
.88
17
76
.33
24
94
.33
26
03
.93
28
50
.89
29
24
.82
34
26
.75
38
51
.64
MS 13
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
O
N
O
N
ONa
O
NaO
O
O
N
O
N
ONa
O
NaO
O
P á g i n a | 59
Espectro 11. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano metílico
y p-cresol [10].
Espectro 12. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
isopropílico con p-terbutilfenol (con calentamiento) [12].
45
8.2
15
11
.71
61
4.1
8
77
0.7
18
19
.53
10
07
.28
10
59
.84
11
20
.35
12
21
.35
12
61
.92
13
81
.88
14
41
.33
15
13
.371
61
4.9
5
17
36
.43
28
52
.90
29
23
.51
29
50
.35
30
19
.95
32
82
.63
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
59
6.9
4
82
0.3
6
87
6.7
8
10
21
.74
11
04
.14
12
04
.161
36
2.9
4
14
83
.79
15
05
.05
16
33
.81
17
31
.34
28
68
.48
29
60
.99
33
75
.01
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
HO
N
OH
N
O
O
O
O
HO
OH
HO
N
O
N
O
O
O
O
OH
60 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 13. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
isopropílico con p-terbutilfenol (sin calentando) [11].
Espectro 14. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
isopropílico con o-nitrofenol (con calentamiento) [13].
44
3.5
5
55
0.7
06
00
.27
65
1.0
1
73
1.3
2
82
1.0
5
88
3.0
49
41
.42
99
6.6
61
10
3.9
9
11
45
.41
11
79
.58
12
01
.86
12
48
.181
37
3.9
9
14
64
.33
15
03
.10
16
14
.02
17
29
.28
18
78
.42
28
66
.82
29
61
.96
33
30
.94
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
42
3.8
74
58
.77
59
3.7
0
74
6.4
5
81
3.7
0
93
7.9
3
11
03
.72
11
71
.23
12
35
.27
13
32
.71
13
84
.331
46
5.3
21
50
0.9
415
39
.63
16
16
.20
17
22
.97
18
74
.92
20
31
.30
28
55
.68
29
24
.73
29
75
.41
34
25
.22
37
27
.18
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
HO
N
OH
N
O
O
O
O
HO
OH
NO2
O2N
P á g i n a | 61
Espectro 15. Espectro IR-TF de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
isopropílico con p-aminofenol (con calentamiento) [14].
Espectro 16. Espectro 1H-RMN de (S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoato de
metilo.
46
8.1
65
15
.93
63
9.4
4
75
3.6
0
82
3.3
5
88
4.2
7
10
09
.74
11
02
.36
11
46
.17
12
41
.951
38
3.9
0
14
63
.57
15
13
.80
16
15
.74
17
22
.42
28
52
.90
29
24
.92
29
78
.19
33
43
.71
37
27
.14
- 10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%T
500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000
Wav enumbers (cm-1)
HO
N
OH
N
O
O
O
O
HO NH2
OHH2N
H2N
HO
O
O
62 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 17. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico [2].
Espectro 18. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico [2].
O
N
O
N
O
O
O
O
O
N
O
N
O
O
O
O
P á g i n a | 63
Espectro 19. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [3].
Espectro 20. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano metílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [3].
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
64 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 21. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano etílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [6].
Espectro 22. Espectro 13C-RMN de 1 ,3-benzoxazinafano etílico hidrolizado
selectivamente en medio ácido [6].
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
HO
HN
OH
NH
O
O
O
O
P á g i n a | 65
Espectro 23. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico.
Espectro 24. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico.
O
N
O
N
O
O
O
O
O
N
O
N
O
O
O
O
66 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 25. Espectro 1H-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado
selectivamente en medio básico [4c].
Espectro 26. Espectro 13C-RMN de 1,3-benzoxazinafano isopropílico hidrolizado
selectivamente en medio básico [4c].
O
N
O
N
ONa
O
NaO
O
O
N
O
N
ONa
O
NaO
O
P á g i n a | 67
Espectro 27. Espectro 1H-RMN de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
metílico con p-cresol [10].
Espectro 28. Espectro 1H-RMN de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
isopropílico con p-terbutilfenol (con calentamiento) [12].
HO
N
O
N
O
O
O
O
OH
HO
N
O
N
O
O
O
O
OH
68 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
Espectro 29. Espectro 1H-RMN de la interacción entre el 1,3-benzoxazinafano
isopropílico con p-terbutilfenol (sin calentamiento) [11].
Espectro 30. Espectro UV-Vis de p-terbutilfenol, o-nitrofenol y p-aminofenol.
O
N
O
N
O
O
O
O
OH
-0,2
0,3
0,8
1,3
1,8
2,3
250 270 290 310 330 350 370 390 410 430 450
Espectro UV-Vis de fenoles
PTF ONF PAF
P á g i n a | 69
Espectro 31. Espectro UV-Vis de 1,3-benzoxazinafano isopropílico y la interacción
con p-terbutilfenol, o-nitrofenol y p-aminofenol (sin calentamiento).
Espectro 32. Espectro UV-Vis de 1,3-benzoxazinafano isopropílico y la interacción
con p-aminofenol (sin calentamiento).
-0,2
0,3
0,8
1,3
1,8
2,3
250 300 350 400 450
Espectro UV-Vis de la interacción de 1,3-benzoxazinafanos con fenoles
Cip CIpPTF CIpONF CIpPAF
-0,2
0,2
0,6
1
1,4
250 270 290 310 330 350 370 390
Espectro UV-Vis de la interacción de 1,3-benzoxazinafano con p-aminofenol
CIp PAF CIpPAF
70 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
a) b)
Imagen 1. [5]
Imagen 2. [12]
Imagen 3. [9]
P á g i n a | 71
HOMO
Figura 14. Orbital molecular “HOMO” calculado para [7] a nivel de teoría B3LYP/6-
31G.
LUMO
Figura 15. Orbital molecular “LUMO” calculado para [7] a nivel de teoría B3LYP/6-
31G.
LUMO + 1
Figura 16. Orbital molecular “LUMO + 1” calculado para [7] a nivel de teoría
B3LYP/6-31G.
72 | P á g i n a SÍNTESIS DE NUEVOS AZACICLOFANOS DERIVADOS DE L-TIROSINA
HOMO
Figura 17. Orbital molecular “HOMO” calculado para [11] a nivel de teoría B3LYP/6-
31G.
LUMO
Figura 18. Orbital molecular “LUMO” calculado para [11] a nivel de teoría B3LYP/6-
31G.