Stabilitás vizsgálatok – irányelvek, gyakorlat...ICH által szabályzott folyamatok Stabilitási vizsgálatok Q1A – Q1F Analitikai módszerek validációja – Q2 Szennyeződések

1 |

Semmelweis Egyetem GYTK szakgyógyszerész-képzés

Stabilitás vizsgálatok –irányelvek, gyakorlat

2017. Január 28.

Morvai Magdolna Ph.D.

2 | 2

Folyamatos ellenőrzés a termék életútja során

� Alapanyagok szintézis útjának, technológiai fejlesztése� Specifikáció meghatározása: bomlási folyamatok, szennyezők,

bomlástermékek� Gyógyszertechnológiai fejlesztés: kompatibilitás vizsgálat, preformuláció� Stabilitás vizsgálatok tervezése: célország, klímazóna, � Csomagolás tervezése, pl. szemipermeábilis kiszerelőanyag, stb.� Szállítás validáció� Újravizsgálati idő meghatározása� Méretnövelés tervezése� Terméktranszfer� Nemmegfelelőségek kivizsgálása

Folyamatosan jó termék

3 |

Definíciók

� Stabilitás– A gyógyszerhatóanyagok és készítmények stabilitása annak mértéke,

hogy a szakszerűen előállított termékek, megfelelő tárolás esetén, milyen mértékben tartják meg az előállításuk időpontjában jellemző és lényeges, minőségi előírásokban rögzített tulajdonságaikat (kémiai, fizikai, mikrobiológiai, valamint gyógyszerformából adódó), a felhasználhatóság teljes időtartama alatt.

� Stabilitás vizsgálat– A stabilitás vizsgálat célja, hogy adatokat szolgáltasson a

gyógyszerhatóanyag és készítmény minőségének környezeti tényezők (hőmérséklet, nedvesség, fény6) hatására bekövetkező változásaira, amely adatok alapján javasolni, és igazolni lehet a tárolási körülményeket, és

- gyógyszerhatóanyag esetén az újravizsgálati időt,- gyógyszerkészítmény esetén a lejárati időt.

– „A hatósági elfogadás utáni (post-approval) stabilitási vizsgálatokkal ellenőrizzük, hogy az újravizsgálati illetve a lejárati időtartam alatt a gyógyszerhatóanyag, gyógyszerkészítmény vagy orvosi eszköz megfelel a forgalomba hozatali engedélyben rögzített specifikációnak.”

4 |

A Globalizáció hatása

� A globalizált gyógyszergyártás harmonizált minőség ellenőrzési szabályzást kell kövessen

gyógyszergyártási eljárásoknak, szabályzóknak, gyógyszerkönyv(ek)nek folyamatosan meg kell újulniuk, a gyógyszerészeti gyakorlatnak a különböző gyógyszerkémiai (alapanyag szintézisút, átkristályosítás, polimorfia, enantiomer tisztaság) és késztermék gyártástechnológia eljárásoknak

megfelelően, így pl.:– A biotechnológiailag előállított hatóanyagok számának, körének

szignifikáns bővülése

5 |

Az ICH (International Committee on Harmonization) története

� Gyors növekedés a törvények, szabályzók, irányelvek készítésében, melyek, a gyógyszerbiztonság, minőség, hatékonyság értékelésére vonatkoztak

� Különböző szabályzási rendszerek

� A harmonizációban az Európai Unió 1980-as években úttörő lépéseket tett

� Tudományos egyezmények/szabályzók fejlesztése, kialakítása ipari és hatósági szakértők részvételével

� Széleskörű egyeztetés a hagyományos hatósági szervezeteken keresztül

� Hatóságok elkötelezettsége a harmonizációs irányelvek bevezetésére

6 |

Harmonizáció

A három régió

Japanese pharmacopoeia Ph.Eur.Governmental

EDQM, Council of Europe Inter-governmental

US Pharmacopoeia

Independent Government

PMDA EMA FDA

7 |

ICH által szabályzott folyamatok

� Stabilitási vizsgálatok- Q1A – Q1F

� Analitikai módszerek validációja – Q2

� Szennyeződések – Q3A - Q3C (Q3D – concept paper)

� Pharmacopoeia – Q4A - Q4B (és mellékletek)

� Biotechnológiai termékek minősége– Q5A – Q5E

� Specifikációk– Q6A – Q6B

� Jó Gyártási Gyakorlat (GMP)– Q7

� Gyógyszergyártási fejlesztések– Q8

� Minőségi Rizikó Menedzsment- Q9

� Gyógyszeripari minőségbiztosítási rendszer– Q10

� Hatóanyagok fejlesztése és gyártása– Q11

8 |

Stabilitási vizsgálatok

� Q1A(R2) Új hatóanyagok és termékek stabilitási vizsgálata

� Q1B Új hatóanyagok és termékek fotostabilitási vizsgálata

� Q1C Új gyógyszerkészítmények stabilitási vizsgálata

� Q1D Gyógyszerkészítmények közrefogás és mátrix tervezés stabilitás vizsgálata (Bracketing

and Matrixing Designs)

� Q1E Stabilitási adatok kiértékelése

� Q1F A III és IV klímazónában törzskönyvezni kívánt készítmények stabilitás vizsgálata

(visszavonva– June 2006)

9 |

Hivatkozások

� ICH (INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION)– Q1A(R2) STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND

PRODUCTSCurrent Step 4 version dated 6 February 2003

– Q1B STABILITY TESTING: PHOTOSTABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTSCurrent Step 4 version dated 6 November 1996

– Q1C STABILITY TESTING FOR NEW DOSAGE FORMS Annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products Current Step 4 version dated 6 November 1996

– Q1D BRACKETING AND MATRIXING DESIGNS FOR STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS Current Step 4 version dated 7 February 2002

– Q1E EVALUATION FOR STABILITY DATA Current Step 4 version dated 6 February 2003

10 |

Hivatkozások

11 |

Hivatkozások

12 |

Hivatkozások

13 |

Hivatkozások

14 |

Hőmérsékleti tartomány: -90°C (Antaktisz), + 60°C Líbia, Death Valley

Hőmérsékleti tartomány

15 |

Definíciók

�Klímazóna

Stabilitás vizsgálatok szempontjából a föld országai az éves, átlag időjárási körülmények alapján négy klímazónába oszthatók:

– Klímazóna I.: mérsékelt klíma (21°°°°C / 45%RH)

– Klímazóna II.: szubtrópusi és mediterrán klíma (25°°°°C / 60%RH)

– Klímazóna III.:forró, száraz klíma (30°°°°C / 35%RH)

– Klímazóna IVa.: forró, párás klíma (30°°°°C / 65%RH)

– Klímazóna IVb.: forró, nagyon párás klíma (30°°°°C / 75%RH)

16 |

Klímazónák - országok

Regiók Zone I &II Zone III&IV

EUROPE Minden EU ország

AMERICA Argentina, Bolivia, Canada, Mexico, US

Brazil, Columbia, Cuba, Jamaica

ASIA Afghanistan, China, Iran, Nepal, Turkey

Bahrain , Hong Kong, India, Oman , Pakistan,

Srilanka,UAE

AFRICA Egypt, Algeria, South Africa, Libya

Angola, Benin, Congo, Uganda, Sudan,

Somalia, Senegal

17 |

Q1A(R2) ÚJ HATÓANYAGOK ÉS TERMÉKEK STABILITÁSI VIZSGÁLATA

Hatóanyag GyógyszertermékStress vizsgálatok Fotostabilitási vizsgálatok

Sarzsok kiválasztása Sarzsok kiválasztása

Záróelemek Záróelemek

Minőségi követelmények Minőségi követelmények

Vizsgálatok gyakorisága Vizsgálatok gyakorisága

Tárolási körülmények Tárolási körülmények

Stabilitás vizsgálati elkötelezettség Stabilitás vizsgálati elkötelezettség

Értékelés Értékelés

Megállapítások/cimkézés Megállapítások/cimkézés

18 |

Stress vizsgálatok/Fotostabilitás

Hatóanyag Gyógyszertermék

Egy kísérleti sarzs

Hőmérséklet hatása (10°C-ként(pl. 50°C, 60°C, stb.) a gyorsított stabilitási hőmérséklet felett)

Nedvesség hatása(pl. > 75%RH)

Egy, kísérleti sarzs

ICH Q1B szerint:

19 |

Stressz stabilitás vizsgálatok

• Fizikai és kémiai tényezőkre bekövetkező változások,

• Hatóanyag bomlási mechanizmusának megismerése

• Analitikai módszerfejlesztés és validálás vagy a készítmény

öregedésének tanulmányozása

Bomlásspecifikus analitikai módszer

• Szállítási körülmények hőingadozás hatásának

tanulmányozása

20 |

Stressz stabilitás vizsgálati körülmények

� Hőmérséklet (50-60°C)

� Nedvesség (70-80%)

� Savas hidrolízis (0.1 N HCl)

� Lúgos hidrolízis (0.1 N NaOH)

� Oxidáció (3-30% H2O2)

� Fény hatása (UV/Vis/Fl)

10-30% bomlás előidézése

21 |

Sarzsok kiválasztása


Legalább három, középüzemi méretben, a rutin termeléssel azonos szintézisúttal előállított alapanyag

Legalább három sarzs gyógyszerkészítmény, melyből 2 sarzs középüzemi, 1 sarzs laborméretben, a rutin gyártással azonos technológiával előállított, azonos kiszerelő anyagban lecsomagolt termék

A három sarzsnak reprezentálnia kell a rutin gyártási folyamatokat

Ahol lehetséges, különböző alapanyag sarzsokat kell használni.

Minden egyes hatáserősséggel és kiszerelési formával el kell végezni, hacsak a közrefogás és a mátrix eljárás nem alkalmazható

22 |

Kiszerelő anyagok


A stabilitás vizsgálatokra az alapanyagot ugyanolyan kiszerelő anyagban kell letenni, mint ami a kereskedelmi termék csomagolása lesz

A vizsgálatokat a kereskedelmi csomagolással azonos kiszerelő anyag rendszerben kell elvégezni; más csomagoló anyagokkal lefolytatott vizsgálatokat alapadatként lehet használni

23 |

Specifikáció


Azon minőségi jellemzőket kell figyelembe venni, melyek változhatnak a tárolás során és amelyek befolyásolhatják a minőségi, biztonsági és hatásossági kritériumokat:- Fizikai- Kémiai- Mikrobiológiai

Validált analitikai módszerekalkalmazása

Azon minőségi jellemzőket kell figyelembe venni, melyek változhatnak a tárolás során és amelyek befolyásolhatják a minőségi, biztonsági és hatásossági kritériumokat:- Fizikai- Kémiai- Mikrobiológiai- Eltarthatóság- Funkcionális tesztek (pld.

gyógyszer hordozó rendszerekkel)

Validált analitikai módszerekalkalmazása

24 |

Vizsgálatok

Gyógyszerforma Vizsgálatok

Tabletta Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, kioldódás,

nedvességtartalom, mikrobiológiai tisztaság

Kemény zselatin kapszula Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, kioldódás,

nedvességtartalom, mikrobiológiai tisztaság

Lágy zselatin kapszula Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, kioldódás,

nedvességtartalom, mikrobiológiai tisztaság, pH, szivárgás

Emulziók Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, nedvességtartalom, mikrobiológiai tisztaság, viszkozitás,

tartósítószer tartalom, ülepedés, részecske eloszlás, homogenitás

minőségi előírásokban rögzített tulajdonságaikat (kémiai, fizikai, mikrobiológiai, valamint gyógyszerformából adódó), a felhasználhatóság teljes időtartama alatt.

25 |

Vizsgálatok

Gyógyszerforma Vizsgálatok

Orális oldatok Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, nedvességtartalom,

mikrobiológiai tisztaság, pH, tartósítószer tartalom

Orális szuszpenziók Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, nedvességtartalom, mikrobiológiai tisztaság, tartósítószer

tartalom, reológiai tulajdonság, rediszpergálhatóság, ülepedés

Orális porok Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, mikrobiológiai tisztaság,

oldékonyság

Inhalációs készítmények, orr spay Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, nedvességtartalom,

mikrobiológiai tisztaságDózis egységesség, porlasztási tulajdonság,

részecskeméret, szivárgás

26 |

Vizsgálatok

Gyógyszerformák Vizsgálatok

Bőrgyógyászati készítmények, krémek, olajok, szemkenőcsök

Megjelenés, szín, szag, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, kioldódás,

nedvességtartalom, mikrobiológiai tisztaság, tartósítószer tartalom, tömeg vesztés,

reszuszpendálhatóság, részecske méret/eloszlás

Kis térfogatú steril termékek Megjelenés, szín, oldat tisztaság, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, tartósítószer

tartalom, részecske méret, endotoxin tartalom mikrobiológiai tisztaság, sterilitás

Nagy térfogatú steril termékek Megjelenés, szín, oldat tisztaság, hatóanyag tartalom, bomlástermékek, pH, részecske

méret, endotoxin tartalom, pirogenitás, mikrobiológiai tisztaság, sterilitás

.

27 |

Vizsgálatok gyakoriságaHatóanyag Gyógyszertermék

API esetén a javasolt újravizsgálati időszak/lejárati idő legalább 12 hónapig: Minden 3. hónapban az első évben, minden 6. hónapban a következő 12 hónapban és azután évente.

A gyógyszertermék esetén a javasolt újravizsgálati időszak/lejárati idő legalább 12 hónapig: Minden 3. hónapban az első évben, minden 6. hónapban a következő 12 hónapban és azután évente.

Gyorsított körülmények: Minimum 3 alkalommal, beleértve az első és az utolsó időpontokat (pld. 0,3 és 6 hónapban)

Gyorsított vizsgálatok: Minimum 3 alkalommal, beleértve az első és az utolsó időpontokat (pld. 0,3 és 6 hónapban)

Köztes stabilitási körülmények (jelentős változás a gyorsított vizsgálatok során): 4 alkalommal kell elvégezni a vizsgálatokat (pld. 0, 6, 9 és 12. hónapban)

Köztes stabilitási körülmények (jelentős változás a gyorsított vizsgálatok során): 4 alkalommal kell elvégezni a vizsgálatokat (pld. 0, 6, 9 és 12. hónapban)

Mátrixtervezés vagy közrefogás alkalmazható

28 |

Tárolási feltételek

� General CaseHatóanyag Gyógyszertermék

Vizsgálat Tárolási körülmények

Törzskönyvi adatszolgáltatás minimum időtartam



Tartam 25⁰C+2⁰C/ 60%+5%RH or30⁰C+2⁰C /65% +5%RH

12 hónap Tartam 25⁰C+2⁰C /60%+5%RH or30⁰C+2⁰C /65% +5%RH

12 hónap

Köztes 30⁰C+2⁰C /65% +5%RH

6 hónap Köztes 30⁰C+2⁰C /65% +5%RH

6 hónap

Gyorsított 40⁰C+2⁰C /75% +5%RH

6 hónap Gyorsított 40⁰C+2⁰C /75% +5%RH

6 hónap

29 |


� Tárolás hűtőbenHatóanyag Gyógyszertermék





Tartam 5⁰C + 3⁰C 12 hónap Tartam 5⁰C + 3⁰C 12 hónap

Gyorsított 25⁰C + 2⁰C / 60% + 5% RH

6 hónap Gyorsított 25⁰C + 2⁰C / 60% + 5% RH

6 hónap

30 |


� Mélyhűtőben való tárolás

� Tárolás- 20⁰⁰⁰⁰C alatt : Eseti alapon

Hatónyag Gyógyszertermék


Törzskönyvi adatszolgáltatásminimum időtartam



Tartam - 20⁰C + 5⁰C 12 hónap Tartam - 20⁰C + 5⁰C 12 hónap

31 |

Tárolási feltételek– Gyógyszerkészítmény

� Szemipermeábilis tartályok:



Tartam 25⁰C+2⁰C/40%+5% RH or30⁰C+2⁰C/35%+5% RH

12 hónap

Köztes 30⁰C+2⁰C/65%+5% RH 6 hónap

Gyorsított 40⁰C+2⁰C/NMT 25% RH 6 hónap

32 |

Jelentős változás


Nem felel meg a specifikációknak ->5% változás a kiindulási eredményekhez képest, pl. az Assay-ben, víztartalomban, stb.

-Bármely degradáció, mely meghaladja az elfogadási kritériumokat

- Küllemi, fizikai paraméterekben és a funkcionális teszt során keletkező eltérés, mely nem felel meg a követelményeknek

- pH nem-megfelelőssége

-12 egység kioldódás vizsgálata során keletkező nem-megfelelősség

33 |

Kiértékelés


Amennyiben az adatok csak kis mértékben vagy egyáltalán nem változnak, nem romlanak - statisztikai kiértékelés nem szükséges

Amennyiben az adatok csak kis mértékben vagy egyáltalán nem változnak, nem romlanak - statisztikai kiértékelés nem szükséges

Valós adatok extrapolálása indoklással engedélyezett

Valós adatok extrapolálása csak indoklással engedélyezett

34 |

Q1BÚJ HATÓANYAGOK ÉS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK FOTOSTABILITÁSI

VIZSGÁLATA

� 2 lehetőség a fényforrásra:– Mesterséges napfényt szimuláló fénycső ultraibolya (UV) és látható hullámhossz

tartományban, xenon, vagy fémhalogén lámpa

– A mintákat fényterhelésnek kell alávetni a hideg fehér fluoreszkáló és közeli ultraibolya fényforrásban

� API vizsgálata először – ha nem fényérzékeny, további tesztelés nem szükséges

� Ha az API fényérzékeny, akkor további vizsgálatok szükségesek az alábbiak szerint:

– Csomagolatlan gyógyszerkészítmények vizsgálata. közvetlenül – Közvetlen csomagolású (elsődleges) gyógyszerkészítmények vizsgálata – Kereskedelmi kiszerelési formába csomagolt gyógyszerkészítmények vizsgálata

� Adott esetben, gyártás során a fény hatásának figyelembe vétele (citosztatikumok)

35 |

Fotostabilitás vizsgálat

36 |

Fotostabilitás vizsgálat

37 |

Q1C – új gyógyszerformaMelléklet Q1A (R2)

� További útmutatás hatáserősség, csomagolási forma kiterjesztéseknél

„A new dosage form is defined as a drug product which is a different pharmaceutical product type, but contains the same active substance as included in the existing drug product approved by the pertinent regulatory authority.

Such pharmaceutical product types include products of different administration route and different dosage forms of the same administration route (e.g., capsule to tablet, solution to suspension).

Stability protocols for new dosage forms should follow the guidance in the parent stability guideline in principle. „

� A törzskönyvi beadáshoz szükséges dokumentumokban engedmény: 6 hónap gyorsított és 6 hónap hosszú távú

38 |

ICH – Q1D Redukált stabilitási program

� Bracketing (csak gyógyszerkészítményekre értelmezhető)

A redukált stabilitási program egyik típusa. Tipikus felhasználási területe gyógyszerkészítmények stabilitás vizsgálatakor, azonos vagy közel azonos összetételű, különböző hatáserősség és/vagy többféle kiszerelés esetében, amikor csak a legkisebb és a legnagyobb hatáserősségű készítményből, ill. a legkisebb és a legnagyobb kiszerelésből indítunk stabilitás vizsgálatot, de ott minden előírt vizsgálati pontban vizsgálunk a vizsgált tételek számának csökkentésével.

� Matrixing

Redukált stabilitási program. Több tétel és azonos vagy közel azonos összetételű gyógyszerkészítményeknél, különböző hatáserősség és/vagy többféle kiszerelés esetében, az előírt vizsgálati időpontban, meghatározott program szerint csak bizonyos tételt vizsgálunk, a vizsgálatok számának csökkentésével.

39 |

Q1D - Közrefogás

40 |

Q1D – Mátrix tervezés

41 |

Q1D – Mátrix tervezés

42 |

Q1E STABILITÁSI ADATOK KIÉRTÉKELÉSE

� Ajánlásokat fogalmaz meg: (szobahőmérsékleten, hűtött és fagyasztó tárolóknál)- stabilitási adatok értékelése- újra vizsgálati időszak kiterjesztése vagy a lejárati idő meghosszabbítása a rendelkezésre álló tartam stabilitási adatok birtokában- Statisztikai megközelítések a stabilitási adatok elemzéséhez- párhuzamosok összevonása (poolability): csak, ha statisztikailag alátámasztható

� Folyamat:– Gyorsított stabilitási eredmények kiértékelése

– Köztes stabilitási eredmények, ha szükséges

– A tartam stabilitási trendek és a tartam stabilitási adatok értékelése

43 |

Adatok kiértékelése – Döntés

Products)

Tabulate and/or plot stability data on all

attributes at all storage conditions and evaluate each attribute separately

Intended

to be stored in a refrigerator?

No No

Yes to both

Y= up to 2X, but not exceeding X + 12 months;

or if refrigerated, Y = up to 1.5X, but not exceeding X + 6 months

Significant change

at intermediate condition?

No to (1)

or (2)

No extrapolation; shorter retest period or shelf life

can be called for; statistical analysis if long-term data

show variability

If backed by statistical analysis and relevant

supporting data: Y = up to 2X, but not exceeding X +

12 months; or if refrigerated, Y = up to 1.5X, but not exceeding X + 6 months

(1)Long- term data amenable to

statistical analysis and (2) statistical analysis

performed?

Yes

No to (1) or

(2) or both

If backed by statistical analysis and relevant

supporting data: Y = up to 1.5X, but not

exceeding X + 6 months

(1)Long- term data amenable to

statistical analysis and (2) statistical analysis

performed?

Yes to both

Statistical analysis is normally unnecessary

Yes

Long- term data show: (1) little or no change over time and (2) little or no

variability?

Accelerated data show: (1) little or no change over time

and (2) little or no variability?

No to (1)

or (2)

Yes to both

If backed by relevant supporting data: Y = up

to 1.5X, but not exceeding X + 6 months; or if refrigerated, Y = up

to X + 3 months

If backed by relevant supporting data:

Y = up to X + 3 months No to (1) or

(2) or both

Yes to both

Significant

change at accelerated condition within

6 months?

No

Significant

change at accelerated condition within

3 months?

No extrapolation; shorter retest period or shelf life and

data covering excursions can be called for; statistical analysis if long-term data

show variability

Y = Proposed retest period or shelf life X = Period covered by long-term data

No

Yes

Yes

44 |

Trend értékelés

45 |

Szabványos kiértékelés az Assay alapján

46 |

Szabványos kiértékelés a szennyező alapján

47 |

Eredmények

Amikor nincs szignifikáns változás a gyorsított eljárásban

Hosszú távú és gyorsított adatok kis változást , vagy kismértékű ingadozást mutatnak a tárolás során,

Az újravizsgálati időtartam vagy a lejárati idő maximum kétszerese lehet, de nem több mint 12 hónappal haladhatja meg a tartam stabilitási időtartamot

Hosszú távú vagy gyorsított adatok időről időre változnak

Az adatokat statisztikailag nem lehet kiértékelni, de alátámasztó adatokat lehet használni indoklásként: az újravizsgálati időtartam vagy a lejárati idő maximum 1,5-szerese lehet, de nem több mint 6 hónappal haladhatja meg a tartam stabilitási időtartamot

Ha statisztikai értékelést végzünk:Az újravizsgálati időtartam vagy a lejárati idő maximum kétszerese, de nem több mint 12 hónappal haladhatja meg a tartam stabilitási időtartamot

48 |

Eredmények

Ahol szignifikáns változás van a gyorsított stabilitási

eredményekben, de nincs szignifikáns változás a köztes

vizsgálatnál:

Az adatok statisztikai értékelésre nem használhatók:

Az újravizsgálati időszak vagy a lejárati idő 3 hónappal a tartam stabilitási időponthoz képest kiterjeszthető

Ha statisztikai kiértékelés alkalmazható:

Az újravizsgálati időszak vagy a lejárati idő a tartam stabilitási időtartam 1,5-szeresére emelhető, de 6 hónappal nem haladhatja meg a tartam stabilitási időtartamot

49 |

SZÜNET

50 |

A gyakorlatban6

A STABILITÁS VIZSGÁLAT FOLYAMATA

•gyártási tétel kijelölése•mintavétel•minta tárolása•vizsgálat•eredmények dokumentálása•eredmények értékelése

51 |

Gyorsított stabilitás vizsgálatok

• Folyamat validálások (engedélyeztetési dokumentációhoz)

• Termék transzferek, bérmunka

• Kivizsgálások

• Eltérések (termékre hatással lehet)

• Alapanyag beszállító váltás

• Primer csomagoló anyag váltás

• Gyártás technológia változtatás (sarzsméretnövelés)

52 |

Követő stabilitás vizsgálat

�Követő stabilitás vizsgálat (FDA: annual batches, WHO: on-going studies). Forgalomban lévő, rutin gyártásból származó, ismert tárolási körülménnyel és újravizsgálati vagy lejárati idővel rendelkező gyógyszerhatóanyagok és készítmények monitorozó stabilitás vizsgálata, amit az előírt csomagolási és tárolási körülmények között végzünk, redukált vizsgálati terv szerint.

53 |

Követő stabilitás vizsgálat

Követő stabilitás vizsgálatok

�Tárolási paraméterek: a minták tárolása a tartamstabilitási körülményen (általában 25°°°°C ±±±±2°°°°C és 60%±±±±5% relatív nedvesség tartalmú térben), illetve III. és IV. klímazóna esetében 30°°°°C±±±±2°°°°C / 65%±±±±5% RH történik.

�IVb. klímazóna esetében 30°°°°C±±±±2°°°°C / 75%±±±±5% RH

�Hőérzékeny vagy hő- és hideg érzékeny anyagok esetében más tárolási (2-8 °°°°C , 8-15 °°°°C, -20 °°°°C, stb.) körülmények is megengedettek.

54 |

Stabilitási jelentés

55 |

Tárolási körülmények

Kvalifikált rendszerekfelügyeleti rendszer Hőfok/páratartalom

Évente egyszerSzonda:kalibrálásTermosztát szekrény: kvalifikálás

56 |

Stabilitás vizsgálati kamrák

57 |

Stabilitási minták tárolása

58 |

Példák

�Csomagolóanyagok kiválasztása

59 |

Csomagolóanyagok megfelelőségének értékelése

Védelem: - L: fénytől védett

– S: térfogatcsökkenéstől, oldatszivárgástól védett

– M: mikrobiológiailag védett

– W: vízvesztéstől védett

– G: reaktív gázoktól védett

Kompatibilitás: - 1c: folyadékok, a csomagolóanyaggal interakcióba léphetnek

– 2c: Szilárd gyógyszerforma, de feloldáskor interakcióba léphet

– 3c: Szilárd gyógyszerforma, nem lép interakcióba a csomagolóanyaggal

Biztonság: - 1s: Biológiai reaktivitásra vizsgálandó, kioldható anyagokra monitorozandó(USP <87>, <88>)

– 2s: Biológiai reaktivitásra vizsgálandó, kioldható anyagok potenciális lehetősége

– 3s: vizes alapú oldatos készítmények, élelmiszeradalékokra vizsgálandó

nem-vizes alapú készítmények, ko-szolvensekre kiegészítő vizsgálatok

– 4s: élelmiszeradalékokra vizsgálandó

– 5s: élelmiszeradalékokra vizsgálandó

60 |

Csomagolóanyagok megfelelősége

Alkalmazás módja

Megfelelőség

Védelem Kompatibilitás Biztonság Alkalmazhatóság

Inhalációs Aeroszolok és

Oldatok, Orrcseppek

L, S, M, W, G

1c

1s

1d

Inhalációs porok L, W, M 3c 5s 1d

Injekciók (Oldatos,

Szuszpenziós)

L, S, M, G

1c

2s

2d

Steril porok, Injekcióhoz

használt porok

L, M, W

2c

2s

2d

Szemészeti Oldatok és

Szuszpenziók

L, S, M, G

1c

2s

2d

Topical Delivery System L, S 1c 3s 1d

Bőrőn át felszívódó

Oldatok és Szuszpenziók

L, S, M

1c

3s

2d

Bőrőn át felszívódó Porok L, M, W 3c 4s 3d

Orális Oldatok és

Szuszpenziók

L, S, M 1c 3s 2d

Orális porok L, W 2c 3s 3d

Orális tabletták és

kapszulák

L, W

3c

4s

3d

61 |

Elsődleges csomagolóanyagok

62 |

Kiszerelőanyagok szennyezői

� Elasztomerek (3.1.1.-3.1.7.):hexan, monomerek, oligomerek, kalcium stearát, antioxidánsok, oldószerek, katalizátorok, stabilizálószerek, alkáli-halogenidek

� Anionok, kationok

� Additiv anyagokok (3.1.13.): lágyitók, festékanyagok

� Kémiai reagensek: kéntartalmú (pl. szulfátsók), Zn, Mg

� Lubrikánsok (3.1.8.): szilikonolaj

63 |

Kiszerelőanyagok felhasználási módja

� Aszeptikus termékek esetén- dugók: mosatás, sterilezés (122-125°°°°C, 30 perc),

utószárítás - flakonok/kupakok:

sterilezés: Gamma-besugárzássalEtilén-oxiddal

� Terminálisan sterilezett termékek esetén- sterilezés nedves hővel, a letöltött termékkel

együtt

Fokozott interakció

64 |

Kioldódási vizsgálatok

� Mintaelőkészítés(USP381>) vizoldható anyagok: - Desztillált víz- pH 3- pH 10

� Sterilezés nedves hővel: 122-125°C, 120 perc

� Analitikai vizsgálatok- HPLC- GC (szerves oldószerek)- IR (szilikonolaj)- Spektrofotometria (szárazanyagtartalom)- klasszikus analitika pl. szulfid maradék, redukáló anyagok meghatározása

65 |

Kölcsönhatás vizsgálatok

1. Termékkel, az adott gyártástechnológiaifolyamat elvégzését követően pl.

� sterilezést követően (interakció jelentős)

� liofilezést követően (interakció kismértékű)

2. Stabilitás vizsgálatok során

66 |

Stabilitás vizsgálatok

�

67 |

Kioldódási vizsgálatokGyártás/stabilitás során/1

Tárolási körülmény

Lot szám Kiindulási érték (%)

1. hó 3. hó 6. hó

25°C 40%* K6640405 0.13

N/A 0.14 0.14 30°C 65%* N/A 0.14 0.14 40°C 25%** 0.15 0.17 0.16 25°C 40%* K6630405

0.08 N/A 0.09 0.09

30°C 65%* N/A 0.09 0.09 40°C 25%** 0.09 0.10 0.09 25°C 40%* K6620405

0.08 N/A 0.09 0.08

30°C 65%* N/A 0.07 0.07 40°C 25%** 0.09 0.10 0.11 25°C 40%* K6610405

0.12 N/A 0.15 0.14

30°C 65%* N/A 0.13 0.13 40°C 25%** 0.14 0.18 0.16

68 |

Kioldódási vizsgálatokEllenőrző vizsgálatok

Minta

Kiindulási oldat (Ringer) Kiszerelőanyagot nem tartalmazó oldat Zsákdarabokat tartalmazó oldat Műanyag protot tartalmazó oldat Dugókat tartalmazó oldat

69 |

Kioldható anyagok HPLC vizsgálata

70 |

Példák

�Szállítási stabilitás vizsgálat

Gyógyszerkészítmények szállítása során fellépő

eltérések hatásának kiértékelése

71 |

Ha a hőmérséklet érzékeny termékek szállítása során a megfelelővédelem nem biztosítható, a termék bomlást szenvedhet, veszíthetterápiás hatásából illetve egyéb minőség romlás következhet be.

Minőség romlás:

�Küllemi eltérések

�Fizikai (funkcionális) paraméterek megváltozása

�Bomlási termékek mennyiségének növekedése

Kiemelt figyelmet igénylő termékcsoportok:

�Oldatos készítmények (injekciós, infúziós oldatok, szemcseppek)

�Vakcinák

Miért fontos a szállítás során fellépő eltérések

kezelése?

72 |

15 – 25°C szállítás során fellépő eltérés

MKT = 16°C

2 – 8°C szállítás során fellépő eltérés

MKT = 12°C

Szállítás során fellépő eltérés

73 |

� Szállítási tanulmány (Transportation study)A szállítás hatásainak vizsgálata a gyógyszer hatóanyagokra,segédanyagokra és végtermékekre (pl. szállítás időtartama, elvárthőmérsékleti érték és eloszlás a szállítás során, páratartalom, vibrációstb). A tesztek elsősorban, de nem kizárólagosan a hőmérsékleticiklusok vagy stressz hatás vizsgálatát foglalják magukba.

� Stabil termék (Stable product)Nem érzékeny a környezeti hatások változásaira.

� Érzékeny termék (Sensitive product)Olyan termékek, amelyek bizonyos fokú érzékenységet mutatnak a környezeti hatások változására és a szállítás során a megfelelő védelmet biztosítani kell (pl. gyógyszerek, biotechnológiai termékek)

� Kiemeltem érzékeny termék (Highly sensitive product)Csak szabályozott feltételek között tárolható és szállítható termékek. Amennyiben ez nem teljesül, eltérés (excursion) lép fel, fennáll a termékek minőség romlásának kockázata (pl. vakcinák).

DEFINÍCIÓK

74 |

� USP <1079> GOOD STORAGE AND DISTRIBUTION PRACTICES FOR DRUG PRODUCTS:“The good storage and distribution should facilitate the movement of drugproducts throughout a supply chain that is controlled, measured, andanalyzed for continuous improvements and should maintain the integrity ofthe drug product in its packaging during storage and distribution.”

� FDA 21 CFR part 205:“Each outgoing shipment shall be carefully inspected for identity of theprescription drug products and to ensure that there is no delivery ofprescription drugs that have been damaged in storage or held underimproper conditions.”

� ICH Q1A 2.1.7 (1):“The storage condition and the lengths of studies chosen should besufficient to cover storage, shipment and the subsequent use.

Gyógyszerkészítmények szállítása során fellépő eltérések hatásának kiértékelése

Szabályzók

75 |

Concept paper on Storage Conditions during Transport:„The goal is to create new Good Distribution Practice (GDP) and GMPguidance and may lead to the need to revise the guideline ondeclaration of storage conditions (CPMP/QWP/609/96/Rev2). Thiscurrent guidance was written in 1996 and revised in 2003, during thistime significant changes continued to occur in the globalization ofmanufacture with a consequent increase in the complexity andvulnerability in the supply chain, leading to a lack of clear guidance onthe regulatory expectations for ensuring that medicinal products andAPIs are not damaged during transportation.

Health Products and Food Branch Inspectorate GUIDE-0069 Guidelines for Temperature Control of Drug Products during Storage and Transportation:

“3.1.4 Written procedures should be available describing the actions tobe taken in the event of temperature excursions outside the labelledstorage conditions. All excursions outside the labelled storageconditions must be appropriately investigated and the disposition ofthe stock in question must be evidence-based (for example, stabilitydata and technical justification).”

Szabályzók

76 |

WHO Model guidance for the storage and transport of time- and temperature–sensitive pharmaceutical products WHO Technical Report Series, No.961, 2011, Annex 9

“an excursion event in which a Time Temperature Sensitive PharmaceuticalProduct (TTSPP) is exposed to temperatures outside the range(s) prescribedfor storage and/or transport. Temperature ranges for storage and transportmay be the same or different; they are determined by the productmanufacturer, based on stability data”

QAS/04.068/REV.2: GOOD DISTRIBUTION PRACTICES (GDP) FOR PHARMACEUTICAL PRODUCTS:

8.11 Where special storage conditions (e.g. temperature and/or relativehumidity), different from or limiting the expected environmental conditions,are required during transit these should be provided, checked, monitored andrecorded. All monitoring records should be kept for a minimum of the shelf-lifeof the product distributed plus one year, or as required by national legislation.Recorded monitoring data should be reviewed on receipt of pharmaceuticalproducts to assess whether required storage conditions have been met.ǁ

Szabályzók

77 |

Szállítási szempontok

�A hőmérséklet kontrollált szállítás költséges. Meg kell határozni és részleteskockázat analízissel alá kell támasztani a szállítás időtartama soránmegengedhető eltéréseket.

�Ha megvalósítható, limitálni kell a szállítás időtartamát, mivel ez gyakrangazdaságosabb, mint az előírt hőmérséklet kontrollált szállítás.

�Oly módon kell a szállítási teszteket („transportation study”) megtervezni,hogy meghatározhatóak legyenek belőle azok az optimális szállításkörülmények, amelyek biztosítják a termék megfelelő minőségét és kielégítik aköltséghatékonysági és disztribúciós szempontokat is.

Stabilitási szempontok

�Az ICH Q1 szabályozásban előírt stabilitási vizsgálatokon felül olyan stressztesztek elvégzése szükséges, amelyből

- a terméket ért rövid időtartamú hőmérsékleti eltérések hatása kiértékelhető.- az eltérés hatása, a bekövetkező minőség romlás mértéke becsülhető.

Szállítási/stabilitási szempontok

78 |

JAVASOLT STABILITÁSI VIZSGÁLAT

79 |

Gyógyszerkészítmények szállítása során fellépő eltérések hatásának kiértékelése

A teszt a magas és alacsony hőmérséklet ismételt, ciklikusváltakozásának hatását vizsgálja.

�HőmérsékletAmennyiben széles hőmérsékleti tartományt kell lefedni, afagyasztásos teszt (freeze-thaw study) illetve a szállítási lánc maximumhőmérséklete a tesztsorozat javasolt két végpontja.

�Ciklusok számaÁltalában 3 ciklus elegendő, de az aktuális szállítási rendszertől,logisztikától függően ez eltérő is lehet

�A ciklusok időtartamaA szállítási gyakorlat határozza meg, lehetőleg a worst case esetet kellfigyelembe venni. A ciklusok időtartamának meghatározásaszempontjából kritikus szempont, hogy mindig elegendő időt kellhagyni a hőmérséklet kiegyenlítődésre.

Ciklikus hőmérsékleti vizsgálat

80 |

� Bevont sarzsok számaÁltalában 1 sarzs elegendő. Az eltérő hatáserősségek esetén vizsgálni kella mátrixolás lehetőségét.

� A vizsgálatokat végrehajtásának ütemezéseAmennyiben mód van rá a termék fejlesztési fázisában célszerű („pre-market approval”) a teszteket elvégezni.

� Vizsgált paraméterekUgyanazokat a stabilitás indikáló paramétereke kell vizsgálni, mint atermék normál stabilitás vizsgálatai során (fizikai és kémia tulajdonságok,bomlástermék változása)Amennyiben indokolt a zárási rendszerre gyakorolt hatást is vizsgálni kell.

Ciklikus hőmérsékleti vizsgálat

81 |

Tárolási körülmény Vizsgálati körülmény(3 cikluson át ismételve)

Kontrollált szobahőmérséklet20 – 25°C

-20°C 2 napig, majd ezt követően 40°C/75%RH 2 napig

Hűtött tárolás2 – 8°C

-20°C 2 napig, majd ezt követően 25°C/60%RH 2 napig

Fagyasztva tárolandó(-20°C) – (-10°C)

-20°C 2 napig, majd ezt követően 5°C 2 napig

Vizsgálati körülmények

82 |

Hőmérsékleti stressz vizsgálat

A teszt sorozat a specifikus stressz körülmények (pl. hőmérséklet, fény, páratartalom, savak, bázisok, oxidatív ágensek vagy ezek kombinációja) hatására bekövetkező bomlási folyamatokat vizsgálja.

�Hőmérséklet

Általában a gyorsított („accelerated”) stabilitás vizsgálaténál magasabbhőmérsékletet célszerű választani. Több hőmérsékleti érték is bevonható atanulmányba.

�Teszt időtartama

A termék stabilitása és a teszt időpontok gyakorisága határozza meg.

�Vizsgálati időpontok

Legalább 2 vagy 3 teszt időpont szükséges

83 |

Bevont sarzsok számaÁltalában 1 sarzs elegendő. Az eltérő hatáserősségek esetén vizsgálni kella mátrixolás lehetőségét.

�A vizsgálatokat végrehajtásának ütemezéseAmennyiben mód van rá a termék fejlesztési fázisában célszerű („pre-market approval”) a teszteket elvégezni, lehetőleg a termék klinikai fázisa előtt.

�Vizsgált paraméterekUgyanazokat a stabilitás indikáló paramétereket kell vizsgálni, mint a termék normál stabilitás vizsgálatai során (fizikai és kémia tulajdonságok, bomlástermék változása)Amennyiben indokolt a zárási rendszerre gyakorolt hatást is vizsgálni kell.

Hőmérsékleti stressz vizsgálat

84 |

Tárolási körülmény Vizsgálati körülmény

Kontrollált szobahőmérséklet20 – 25°C

-20°C 2 napig60°C/75%RH 2 napig

Hűtött tárolás2 – 8°C


Fagyasztva tárolandó(-20°C) – (-10°C)


A rendelkezésre álló stabilitási adatok és statisztikai kiértékelések alapján pl. hűtött tárolást igénylő termékek esetén:

�< -20°C kerülendő

�-20°C - 2°C 2 nap

�2 – 8°C lejárati idő végéig

�8 – 25°C 6 nap

�25 – 40°C 2 nap

�> 40°Ckerülendő

Javasolt teszt sorozat

85 |

Hőmérsékleti hatások összegzése

Egy hűtött tárolást igénylő terméket az élettartama alatt ért hatások

–Csomagolás O

–Szállítás O

–Tárolás O

–Rendkívüli események (Temp. Excursion) O

Hivatkozás: Amman C. Handling Temperature Excursion and the Role of Stability data

86 |

KONKLÚZIÓ

� A gyógyszerek, biotechnológiai termékek szállítása jól kontrollált folyamat kell legyen.

� A szállítási körülmények meghatározása során figyelembe kell venni a termék érzékenységét és a stressz hatására bekövetkező változásait, bomlási folyamatait.

� A stabilitási adatok alapján kockázat analízist kell készíteni, amely alapján a hőmérsékleti eltérések hatása és termék minőség romlása becsülhető.

� Szállítási során fellépő nem megfelelőség esetén, a kockázat analízis birtokában van lehetőség megalapozott döntések meghozatalára az érintett sarzsok felszabadíthatóságáról.

87 |

Kérdések?

88 |

Köszönöm figyelmüket

Documents

Stabilitás vizsgálatok – irányelvek, gyakorlat...ICH által szabályzott folyamatok Stabilitási vizsgálatok Q1A – Q1F Analitikai módszerek validációja – Q2 Szennyeződések