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Syndrome Néphrotique Idiopathique à Rechute : de l

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Text of Syndrome Néphrotique Idiopathique à Rechute : de l

Inserm U955 Centre de référence SNI CHU HENRI-MONDOR
Syndrome Néphrotique Idiopathique à Rechute : de l’atteinte immunitaire à
l’atteinte podocytaire
75% enfant 30% des SN de l’adulte
20% enfant
protéines constitutives du diaphragme
actinine 4, TRPC6, CD2AP,
phospholipase C epsilon, Formin )
• SNI à rechutes corticosensible ?
Kerjashki D JCI 2001
Polarisation T helper
anormale (déviation TH2)
Baisse des Ig
Déficit prolifération LT
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes (LGM, HSF primitives)
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Polarisation T helper
anormale (déviation TH2)
Déficit prolifération LT
Syndrome néphrotique idiopathique à rechutes (LGM, HSF primitives)
• Maladie à expression immunologique et rénale caractérisée par un syndrome néphrotique à rechutes. Altération du podocyte sans lésions inflammatoires ni dépôts de complexes immuns dans les glomérules.
• Altérations fonctionnelles des lymphocytes T, évoquant un déficit Th1
– Allergie (30% des patients)
– Association thymome,
– Inhibition de l’hypersensibilité de type retardée
– Incapacité des lymphocytes T malades à développer une réponse proliférative en présence de mitogéne
– Expansion des LT CD4+ CD25, LT mémoires (CD45RO)
• Sensibilité aux corticoïdes et aux immuno-suppresseurs dans environ 80% des LGM et moins de 50% des HSF
• Risques évolutifs : rechutes très fréquentes, insuffisance rénale, récidive après transplantation rénale (30-50%) :
Anomalies Lymphocytaires T
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Anomalies Lymphocytaires T • Gènes induits dans les LT Clonage soustractif et criblage différentiel
• 84 transcrits (42 gènes connus, 12 connus mais fn inconnu, 30 inconnus
Induction de Fyb/slap Grancalcine L plastine
(organisation cytosquelette LT)
Découverte du gène c-mip
Sahali D JASN 2002
• 200 ARNm induits en P
• RTPCR induction de L Selectine (CD62L), MalT (T cell differentiation p) NFkB
Mansour H KI 2005 Microarrays
• Induction (x2) de 171 gènes sur 24446 analysés
• 21 impliqués dans transduction du signal LT
• RT PCR chemokine ligand 13, galectin related p Komatsuda A Am J Nephrol 2008
Manque de reproductibilité :
Suractivation du protéasome
C-maf
L’induction de c-maf est liée l’activation de c-mip
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du rat,Buffalo/Mna par un analogue de la
deoxyspergualine
- Est associée à l’induction de cellules T reg
Rôle des cellules T régulatrices Rat Buffalo/MNA HSF ,thymome et myopathie
Le transfert de Treg induit une diminution de
la Protéinurie
A inclusion pas de différence
Treg placebo /ritux
Expansion des LT régulateurs sous Rituximab au cours SNI de l’enfant
Rituximab
group:
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
Baisse des Ig
Association Mie Hodgkin
Effet bénéfique des
Association Maladie de Hodgkin et SNLGM
1) Survenue rapprochée dans le temps
2) Le SN-LGM apparaissait avant le diagnostic de MH dans près
de 40% des observations. Dans cette situation, le SN-LGM était
cortico-résistant ou -dépendant dans les 2/3 des cas.
3) Traitement efficace MH : disparition SNLGM
4) Similitudes physiopathologiques
Anomalies Lymphocytaires B
Audard V Blood 2010
Cellules tumorales RS (dérivent d’un LB)
Association SNLGM et LNH
Etude rétrospective multicentrique 10 centres 18 patients ont été inclus
Majoritairement des lymphomes B •6 MW / 5 LZM / 4 LLC •1 Lymphome du manteau/ 1 Myélome/ 1 Lymphome T
Kofman T Medicine 2015
jours, p<0,0001)
Bruchfeld A NDT 2013
Expansion des LB ?
Li et al Molecular Immunol 2018
Patients en première poussée NAIFS de Tout Traitement
Avant Ritux patients multitraités
Colucci M JASN 2015
HSF primitives)
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
Audard et al MS 2008
Protéinurie induite chez le rat par le surnageant de lymphocytes T
de malades (Lagrue 1975, Yoshizawa 1989, Koyama 1991)
Transmission mère-enfant (Lagrue et Lang 1991, Kemper 2001)
Rémission du syndrome néphrotique après transplantation de
reins de patients atteints de LGM (Ali 1994) ou de HSF (Rea 2001)
Récidive après transplantation (Hoyer 1972 ) et efficacité des EP et
immuno-adsorption sur colonne (Dantal NEJM 1994)
Facteur de perméabilité
de poussée
sur les podocytes (Patients)
Yap et al JASN 1999
Van den Berg et al JASN 1999
La surexpression de l’IL13 induit un
phénotype «MCNS like »
Lai et al JASN 2007
>3000 pg/ml spécifique de HSF !!!
Facteurs de perméabilité : SuPAR or not SuPAR Serum soluble urokinase receptor (augmenté chez 70% des HSF MAIS Pas au cours SNLGM)
??
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Dysfonction T
Altérations Podocytaires
HSF primitives)
Dysfonction B
Syndrome Néphrotique
Terrain atopique
Polarisation T helper
anormale (déviation TH2)
Déficit prolifération LT
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Néphrine
Fyn
Nck
Sahali D Seminars Immunopathol 2014
Rôle de c-mip dans l’atteinte podocytaire du SNI à rechutes
Nephrin C-mip Merge
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x400x400
x400x400
Zhang SY Science Signaling 2010
Rôle de c-mip dans l’atteinte podocytaire du SNI à rechutes
L’induction de c-mip est associée à des anomalies de la signalisation podocytaire
Lipid rafts
P417
Fyn
Akt
podocin
Nck
Sendeyo K Ki 2013
30/08/2018
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La calcineurine dephosphoryle
la synaptopodine provoquant
(protéinurie)
Isseurs et cytosquelette podocytaire
Les corticoides se lient à leur récepteur présent a la surface des podocytes
- Augmentent l’activité RhoA favorisant la polymérisation des filaments d’actine
-Induisent des voies antiapototiques
- Augmentent la phosphorylation de la néphrine Mathieson PW Nature Review nephrol 2012
•Efficacité de la CsA
Diminution de SMPDL
Le sérum en Recidive est responsable d’une
diminution de l’expression de SMPDL (désorganisationdu cytosque podocytaire)
Ritux se lie et protège SMPDL
Fornoni A Science Trans Med 2011
Isseurs et cytosquelette podocytaire
Activation ΒΒΒΒ3 integrin (suPAR) (HSF)
Induction de CD80 (SNLGM)
Synthèse de ANGPTL4 (SNLGM)
Lésions podocytaires : Effet direct des ISSEURS ???
Facteur de perméabilité