Tema 19a ANEMIAS

Irene Satorre Dra.Benet24/04/08

19 (2) .ANEMIAS (continuación)

1. Mecanismo inmune:– AHAI (anemia hemolítica autoinmune ó anemia inmunohemolítica).– Reacción hemolítica transfusional.– EHRN (enfermedad hemolítica del recién nacido).– Inmunomedicamentosa.– HPN (hemólisis paroxística nocturna).

2. Mecanismo no inmune:– Mecánica– Hemólisis tóxica– Hemólisis por infección de parásitos– Hiperesplenismo

1. MECANISMO INMUNE:

a) AHAI:CONCEPTO: Es una anemia producida por hemólisis mediada por Anticuerpos y/o

Complemento, que puede ser de origen 1º o 2ª a otra enfermedad (síndromes linfoproliferativos B, cánceres metastásticos, etc.). Los Ac mas frecuentes son la IgG o IgM (mas raros IgD e IgA), y por tanto lo más frecuente es encontrar IgG asociado a Complemento.

FISIOPATOLOGÍA: Los anticuerpos IgG (sobretodo) provocan la destrucción de las células por dos mecanismos. El primero es la adherencia inmunitaria de los eritrocitos a los fagocitos, mediada por el propio anticuerpo IgG, que se unen a receptores Fc de la superficie de los macrófagos y activan estas células para que fagociten los eritrocitos, que están recubiertos por factores del complemento en su membrana (es el mecanismo más frecuente). El segundo mecanismo es la activación del complemento, debido a la interacción de C3b u C4b con receptores del macrófago. En el primer mecanismo la interiorización en el macrófago es sólo parcial, por lo que se elimina parte de la membrana, dando lugar a la formación de esferocitos, que son eliminados en el bazo.

TIPOS DE AUTOANTICUERPOS:

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Creo que lo más importante es saber esto que pongo a continuación, aunque en sus diapositivas están todos esos puntos que pongo debajo: Podemos encontrar 3 etiologías inmunitarias fundamentales, que son: Por Ac IgG calientes; por anticuerpos IgM fríos (enfermedad por crioaglutinina); por IgG fríos (criohemogloninuria paroxística).

• AutoAc calientes, hemólisis a 37ºC (llamados también termoanticuerpos):– 30-40% IgG, 40-50% IgG+Complemento (como hemos dicho, es lo más frecuente),

10% C3b.– Especificidad anti Rh.

• Auto Ac frios, aglutinación y lisis de 0-20ºC:– IgM+C3b.– Especificidad anti-I, anti-i (ni lo nombró, y no he encontrado lo que es, lo siento).

• Bifásicos:– IgG en presencia de C3b.– Se fijan a 0-20ºC, cuando la temperatura > se activa la cascada del

Complemento.– Especificidad anti-P (ni guarra tampoco).

ETIOPATOGENIA (tampoco la nombró).• Desviación de la tolerancia inmunológica.• Perdida de la capacidad supresora de los linfocitos T:

• AutoAc independientes de Ag, casos de activación policlonal de linf.B: en LE, S Evans, EICH, parasitosis, SIDA.

• En LLC-B multifactorial (población B CD5+).

CLÍNICA (general):Puede ser aguda ó crónica:

- Aguda: Caracterizada por la aparición de hemoglobinuria debido a que se sobrepasa el dintel de niveles en plasma.

- Crónica: Más frecuente en el adulto, y está caracterizada por la esplenomegalia (por la fagocitosis de hematíes), acrocianosis (debido a los anticuerpos fríos), y/o necrosis (aparece en situaciones extremas).

El cuadro hemolítico puede ser de predominio extravascualar o intravascular según el anticuerpo causante.

Aparecen esplenomegalia y/o hepatomegalia (no aparece en otras anemias hemolíticas, por lo que sirve de diagnóstico diferencial), adenopatias (en caso de etiología infecciosa ó tumoral).

DIAGNÓSTICO: Es fundamental realizar un TEST DE COOMBS ó Prueba de la Antiglobulina.

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Se basa en la capacidad de los anticuerpos específicos de actuar contra inmunoglobulinas (IgG sobretodo) o componentes del complemento (C3 sobretodo), para aglutinar a los eritrocitos recubiertos de dichas proteinas. Normalmente será positivo a temperaturas bajas.

En el 1-5% de los casos es negativo, siendo en este caso una Anemia Hemolítica inmunitaria con negatividad a la prueba de Coombs. Habrá respuesta a bajas dosis de corticoides.

AHAI COMÚN:- Son el 75% de las AHAI.- Más frecuente en mujeres >40 años.- El 50% son secundarias: SLP (sd. Linfoproliferativos), LE (lupus eritematoso), otras

conectovatias no LE, inmunopatias diversas, enfermedades de componente inmune, neoplasias, embarazo (poco frecuente), etc.

- Puede ser crónica ó aguda, apareciendo en este útimo caso reticulocitosis (policromasia) y morfología de los hematíes significativa.

- 82% esplenomegalias, 45% hepatomegalia, 34% adenopatias.- Leucocitos y plaquetas normales.- Plasma: signos de hemólisis y aumento de bilirrubina indirecta.* Cuando aparece trombopenia pensar en un Sd.de Evans. Es una entidad clínica autoinmune

que se manifiesta por la presencia de trombocitopenia y anemia hemolítica, las cuales pueden variar en el tiempo de aparición, el curso o su duración.

- En médula ósea observamos una hiperregeneración.

Tratamiento: -Tratamiento de la enfermedad de base (etiológico):

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http://es.wikipedia.org/wiki/Anemia_hemol%C3%ADtica

http://es.wikipedia.org/wiki/Trombocitopenia

http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_autoinmune


• Corticoterapia: prednisona 1mg/kg/dia h. Hb 110g/L, 7 dias. Reducción progresiva. Si precisa: dosis recuerdo o de mantenimiento.

• Esplenectomia en resistentes. Si captación esplénica cociente >2, 92% de respuesta.

• Inmunosupresores: Tiopurinas (Azatioprina), Clorambucil (con Prednisona), Ciclofosfamida.

• Gammaglobulina endovenosa, 400mg/kg/dia, 5 dias.- Tratamiento sintomático. Transfundir sólo cuando sea necesario.

AHAI por CRIOAGLUTININAS ( o por Anticuerpos Fríos):• Forma crónica:

- >70 años, idiopática o 2ª neoplasias B o ca metastasico.- Ictericia, esplenomegalia, hemoglobinuria, acrocianosis con signos inflamatorios. Dolor

intenso, necrosis.• Forma aguda:

- Niños y adultos jóvenes, asociado a M. pneumoniae, EBV, virus A de la gripe, listeriosis, etc.

- Hemolisis intravascular con Hemoglobinuria, fiebre, diarrea, vómitos, cefaleas, shock hipovolemico ocasional, etc.

Diagnóstico:- VSG elevada, por la aglutinación en porta (los hematíes se aglutinan por el frío y por la

anemia). Desaparece a 37ºC. Alteración parámetros hemáticos.- Test de Coombs.- Lavado de hematíes: la IgM desaparece, quedando la fracción C3b con la

antiglobulina polivalente.

Tratamiento: - Evitar el frio.- Tratamiento de la enfermedad de base.- Inmunosupresión, dosis bajas: Clorambucil, Ciclofosfamida+ prednisona, IFNa.- Evitar transfusiones: por dificultad tipaje y cruzado de la sangre. (Si se precisa,

administración lenta y a 37ºC).- Plasmaferesis si se precisa.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA A FRIGORE:• Cuadro agudo, a cualquier edad.• Relacionado con infecciones: sifilis terciaria, gripe, rubeola, paperas, varicela,

mononucleosis infecciosa.• Después de la exposición al frío: ictericia, fiebre, cefalea, dolor lumbar y abdominal,

calambres musculares, orinas oscura.• Hemoglobinemia, Hemoglobinuria, Ac Donath-Landsteiner+ en suero.• Morfología de hematiés: esferocitos, anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia

(reticulocitosis), eritroblastos, eritrofagocitosis• Tratamiento : de soporte y calentar al paciente.

b) REACCIÓN HEMOLÍTICA TRANSFUSIONAL:

• INMEDIATA: Es la más grave.– Hemolisis intravascular, que produce clínica de: escalofrios, dolor lumbar y

abdominal, opresión precordial, disnea, vómitos, diarreas, orinas oscuras, CID (para que aparezca CID el cuadro debe de ser ya muy severo y muy agudo).

– Situación especial en pacientes anestesiados.

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– Errores de compatibilidad ABO.– TRATAMIENTO : Corrección del shock, prevenir la IRA, hidratación, diuresis

>100ml/h (manitol+furosemida). * En caso de aparición de CID estaría indicado transfundir.

• RETARDADA:– Pacientes inmunizados en transfusiones anteriores frente a Ag poco frecuentes

de baja inmunogeneicidad.– Aparece a los 4-10 días de la última transfusión.– Ictericia, fiebre, escaso rendimiento transfusional.– PAD (coombs directo)+ y PAI (coombs indirecto)+, aunque a veces Ac

indetectables en pruebas. NO aumenta la hemoglobina.

c) EHRN : Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido: El paso de sangre del niño a la madre produce incompatibilidad de grupo. Esto hace que

durante el embarazo se produzcan hemorragias feto-maternas. La inmunización materna es por Ag Rh (más importante) y/o ABH (menos trascendente) del feto. Como las IgG (son moléculas mucho más pequeñas que la IgM, que no puede pasar la placenta) atraviesan la placenta, en una segundo embarazo (cuando la madre ya haya producido inmunoglobulinas IgG) pueden pasar al feto dando un cuadro de hemólisis fetal. El trastorno aparece al 4º mes o más próximo al parto (casi el 70-80% en las últimas semanas antes de nacer). Recordemos que en el primer embarazo aparece sensibilización, y es a partir del segundo cuando puede aparecer patología.

IMPORTANTE: La incompatibilidad ABH conjunta con la de Rh, suaviza la inmunización Rh. Los hematíes ABH incompatibles son destruidos y no inmunizan.

Debido a la anemia hemolítica, aparecen:- hiperbilirrubinemia indirecta.- trastornos neurologicos importantes, o incluso éxitus (como vemos puede ser muy

GRAVE).Para el DIAGNÓSTICO: sangre de cordón: PAD (coombs directo) +PAI (coombs

indirecto)+, anemia, Brr.Indirecta aumentada.Para el TRATAMIENTO:

– Preventivo: gammaglobulina anti-D previa a la inmunización pasiva (1º embarazo).

– Paliativo: titulación durante el embarazo de Ac y disminución de concentración de Ac maternos:

• recambio plasmático. • Gamaglobulina anti-D .• Inducción al parto.• Exanguinotransfusión + Albumina.

d) INMUNOMEDICAMENTOSA: Los fármacos producen anemia a través de dos mecanismos:

1. Inducción de un trastorno idéntico al de la anemia hemolítica autoinmune por Ac calientes (el medicamento produce directamente fabricación de Ac que se unen al hematíe y lo lisan). Siguen este mecanismo: alfa-metildopa (hipotensor).

2. Asociación como haptenos* a la superficie de los eritrocitos y que inducen seguidamente la formación de un Ac dirigido contra el complejo hematíe fármaco. Siguen este mecanismo: Penicilina a dosis elevadas, Ampicilina, Eritromicina.* Unión medicamentosa a la membrana del hematíe y bloqueo de síntesis del mismo.

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3. Se comportan como neoantígenos (se induce la formación de un nuevo antígeno, y hace que el Ac reaccione frente al medicamento y frente a ese nuevo antígeno) : Paracetamol, AAS, Fenacetina, Quinina.

e) HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna.Se caracteriza por ser una anemia hemolítica (con o sin aplasia medular) crónica con

crisis agudas producidas por la ausencia de protección frente a la lisis del Complemento, debida a mutaciones somáticas adquiridas del gen PIG-A ( gen fosfstidil inositol glicano de clase A, en el cr.X o Xp22.1). Causa un defecto intracorpuscular adquirido en la célula madre, por lo que los leucocitos podrían estar también afectos.

Se da por igual en ambos sexos, con un pico de incidencia en edades de 30 a 40 años.FISIOPATOLOGÍA:

- El gen PIG-A codifica una proteina enzimática que cataliza la transferencia de un grupo N-acetilglucosamina al Fosfatidil Inositol, fosfolipido de la membrana celular para el anclaje de proteínas (MUGFI) (proteínas que protegen de la acción lítica del Complemento como el CD55) a la membrana del hematíe.

- Afecta a la célula germinal hematopoyética y se expresa en las 3 líneas celulares, lo que hace que haya poblaciones de hematíes con diferente afectación, es decir diferente sensibilidad al Complemento y diferente expresividad clínica.

CLÍNICA: La tríada clásica es: anemia hemolítica + trombosis venosa + hematopoyesis insuficiente.- Polimorfa, crónica e insidiosa. - Esplenomegalia. - Crisis de agudización nocturnas, que pueden estar desencadenadas por: infecciones,

esfuerzo físico, cirugía, vacunas, menstruación, AAS, etc. Durante las crisis aparece la siguiente sintomatología: cefalea, dolor abdominal y lumbar, orina oscura.

- Los pacientes presentarán hemosiderinuria y ferropenia, con posible leucopenia y trombopenia, ó pancitopenia y alteraciones de la coagulación, en cuyo caso la alteración será más severa (puede asociarse, por tanto, a Anemia Aplásica, siendo el estudio medular importante).

- Aparece hemoglobinuria que se produce porque por la noche el pH de la orina baja (acidosis) haciendo que la Hb pase la barrera renal.

- Es frecuente la trombosis venosa: hepática (S.Budd- Chiari), mesentérica, esplénica, renal, cerebral.

DIAGNÓSTICO:- Anemia, leucopenia y trombopenia moderadas. Ferropenia, microcitosis, hipocromia.

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- Reticulocitos, aumentan mucho en la crisis, aunque pueden disminuir en caso e que exista aplasia medular.

- M.Ósea: normal, hiperregenerativa ó hipoplásica.- Pruebas DIRECTAS: defecto en hematíes de CD55,CD59; en neutrófilos CD55, CD59,

CD24; en monocítos CD14 y CD55. Por Citometría de flujo.- Pruebas INDIRECTAS: Test de Ham-Dacie (demuestra que un hematíe alterado + complemento

y en una situación de acidosis, produce HEMÓLISIS), Test de la sacarosa (más específico pero menos sensible), FAG< si no hay AA. Demostración de hemosiderinuria (muy inespecífico).

PRONÓSTICO y TRATAMIENTO:No existe tratamiento específico, por lo que el tratamiento será paliativo: fluidoterapia,

hiperhidratàción, [ ] hematies lavados si Hb <90g/L o en crisis. En ocasiones se asocia tratamiento anticoagulante con heparina y/o antifibrinolíticos.

* Si aplasia, androgenos dosis altas; si hemólisis, corticoides; si ferropenia, precaución depósitos de Fe.

* Casos graves o recidivantes: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.* Evitar anticonceptivos.¡CUIDADO con el riesgo de evolución a Síndrome mielodisplásico o leucemia aguda!

2. MECANISMO NO INMUNE:

a) ANEMIAS HEMOLÍTICAS MECÁNICAS:La CLASIFICACIÓN se realiza en función del tamaño del vaso afecto:- De corazón y grandes vasos:

– Prótesis valvulares (teflon) aórticas, tubo de Dacron en Tetralogía de Fallot.– Aparición de: esquistocitos, queratocitos, microesferocitos.

- Lesiones de pequeños vasos: (se ven más a fondo).- Microangiopatia=AHMA- Microangiopatia trombótica, Síndrome hemolítico urémico (I.renal + microangiopatía

+ hemólisis con aparición de esquistocitos).- Purpura trombótica trombocitopénica o enfermedad de Moschcowitz (trombosis con

disminución del número de plaquetas). * Existen otras causas menos importantes de Anemia Hemolítica Mecánica como:

- Microangiopatias neoplásicas.- Efecto de citostasicos.- Embarazo y puerperio, 3 formas: preeclampsia y eclampsia, PTT y SHU postparto.

- Agentes naturales físicos o químicos: quemaduras, traumatismos mecánicos intensos y prolongados.

IMPTE: Cuadros que cursan con anemia hemolítica y trombopenia adquirida:1. Sindrome de Evans: AHAI + trombopenia.2. Sindrome hemolítico-urémico (SHU).

- En niños o jóvenes.- En el 75% infección previa E.coli, Shigella dysenteriae, Streptococus Pneumoniae, etc.

90% afectación digestiva previa, 10% respiratoria.- Las toxinas bacterianas producen congestión, infarto y trombosis hialina en arteriolas y

capilares glomerulares. Agregación plaquetaria, aumento de multímeros VWF (factor de Von Wiellebrand, que es el que se asocia fundamentalmente a daño neurológico), disminución de PG2I, aumento de tromboxano A2.

- Anemia aguda, dolor abdominal, vómitos orinas oscuras. Anemia + IRA.- Hepatomegalia moderada sin esplenomegalia, palidez, ictericia, hemorragias cutaneo

mucosas.

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- En adultos: neoplasias, citostáticos, anticonceptivos, enf. Autoinmunes, SIDA. Diagnóstico: fragmentación eritrocitaria (esquistocitos) + hemólisis intravascular + IRA

(aumento de creatinina y BUN) + trombopenia + coagulación alterada.Tratamiento: en UCI.

- Hidratación, presión arterial, equililibrio acido/base.- No transfundir (si preciso, hematies lavados).- Si IR grave, diálisis.- Plasmaferesis y/o plasma fresco.- Antiagregantes.

3. Púrpura trombótica trombocitopénica de Moskowitz.- 30-40 años, sobretodo en mujeres.- Ac frente a la despolimerasa que transforma el VWF de elevado peso molecular en

polímeros de bajo peso molecular con poca actividad agregante plaquetaria. (A dif. Del SHU, que aparecen toxinas bacterianas).

- Deposito de agregados plaquetarios+ VWF en el endotelio de arteriolas y capilares de: cerebro, corazón, hígado y riñón.

CLÍNICA y DIAGNÓSTICO de la alteración en PEQUEÑOS VASOS (en general):- Diagnóstico clínico: Anemia hemolítica + trombopenia + fiebre + neuropatía (confusión,

obnubilación, afasia, parálisis facial, hemiparesia) + IR (es muy importante la presencia de Insuf.Renal o asociación a alguna neuropatía).

* Posible infección vírica previa.- Diagnóstico de confirmación: Biopsia renal.- PAD y PAI negativos Importante para hacer diagnóstico diferencial con el S.de Evans

(AHAI+trombopenia).TRATAMIENTO:

- Dialisis y transfusión si se requieren.- Bloquear trombosis: Plasmaferesis con plasma fresco (1-1,5L/dia) 4 hasta 10 dias.

Corticoides, antiagregantes plaquetarios, heparina, activadores del plasminógeno.

* La anemia mecánica puede asociarse a corredores por el efecto mecánico en la planta del pie.

b) HEMÓLISIS TÓXICA:• Origen exógeno:

– Medicamentos oxidantes.– Intoxicación por plomo, arsénico, oxigeno molecular (astronautas), agua dulce

por vía respiratoria o parenteral.– Veneno de víboras.

• Origen endógeno:– Enfermedad de Wilson déficit de ceruroplasmina, que impide la fijación del

Cobre. Debido a su ausencia, aumentará el Cu en plasma y orina. Aparece hepatopatia + anemia con reticulocitosis por oxidación de los hematíes.

– Insuficiencia hepatocelular grave aparición de acantocitos (hematíes maduros esféricos con 3-12 proyecciones finas de longitud variable distribuídas por toda la superficie).

– S. de Zieve degeneración grasa del hígado por alcoholismo.– Insuficiencia renal aparición de equinocitos (en la membrana tienen como unas

espinas, similares al acantocito pero más pequeñas y mas marcadas).

c) HEMÓLISIS POR INFECCIÓN DE PARÁSITOS:

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• Poco frecuentes en infecciones agudas o crónicas por: C perfringens, E coli, neumococo, H influenzae, Salmonella, Aspergillus.

• Bartonella bacilliforme: En sudamerica por picadura insectos o ácaros. Fiebre de Oroya. Visualización de parásitos en la superficie del hematíe.

• Plasmodium: (el parásito más importante, pues es una de las causas mas importantes de muerte en el mundo). Subtipos: Malariae (hematíes viejos), Ovale y Vivax (hematíes jóvenes), Falciparum (anemia mas acusada). Reservorio: mosquito.

– Accesos cíclicos de fiebre 24-72h con escalofríos previos (hemólisis con liberación de parásitos), mialgias, cefaleas, nauseas y sudoración.

– Sospecha si contacto con zonas endémicas.– Visión del parasito en hematíes o por la gota gruesa.

• Babesiosis. < frecuentes. Reservorio la rata.• Leishmanias (Kala-azar). L donovani. Fiebre + esplenomegalia + alteración de Ig del

plasma. – Diagnóstico: por visión del parasito en macrófagos. En médula ósea.

c) HIPERESPLENISMO: El hígado es eficaz para atrapar y destruir a los eritrocitos que tienen mínimos defectos,

filtrándolos, englobándolos en fagotitos y destruyéndolos. Cuando existe esplenomegalia, se incrementa la destrucción de las células sanguíneas, incluidas los eritrocitos. La situación más grave puede llegar a producir incluso una pancitopenia. Los mecanismos son:

• Culling: eliminación de células de la circulación al final del ciclo vital.• Pitting: limpieza de los defectos celulares para preservar su supervivencia en la

circulación (aparición de cuerpos de inclusión).Se ha demostrado que la esplenectomía puede ser muy beneficiosa en estos pacientes.

CRIOGLOBULINEMIAS MONOCLONALESSon Ig que precipitan a bajas temperaturas y se redisuelven con el calentamiento. Se

encuentran ya dentro de los cuadros linfoproliferativos. TIPOS:Tipo I: asociadas a neoplasias.

– Son IgM, IgG o IgA monoclonal. – Producen vasculitis, isquemia, necrosis. – Se presentan en el contexto de un mieloma múltiple, Enf. Waldeström o GMSI

(Dios sabrá … si alguien lo averigua, q lo diga).

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Gangrena por crioglobulinemia 1.

Tipo II: NO producen hemólisis, sino alteraciones por depósito de sustancias en órganos.– Ig monoclonales con actividad de Ac frente a otro componente sérico. – Producen artritis, depósitos de inmunocomplejos en riñón, I.Renal.– Origen idiopático o asociado a hepatitis C ( respuesta a IFN-a).

Crioglobulinemia por Hepatitis C.

TRATAMIENTO: El de la enfermedad de base. Evitar el frio. Corticoides. Plasmaferesis.

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