1

1.- Introducción.

2

3

2. Aspectos Generales.

2.1. Fisiología normal de los eritrocitos.

La principal función de los eritrocitos es transportar la hemoglobina, que a su vez

también transporta oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos. Cuando esta

libre en el plasma alrededor del 3% se filtra por la membrana capilar hacia el

espacio tisular o a través de la membrana glomerular del riñón hacia el filtrado

glomerular cada vez que la sangre pasa por los capilares. Luego para que la

hemoglobina permanezca en el torrente sanguíneo humano, debe estar localizada

dentro de los eritrocitos.

Loa eritrocitos contienen anhidrasa carbónica, una enzima que cataliza la reacción

reversible entre el dióxido de carbono y el agua para formar ácido carbónico,

aumentando la velocidad de reacción unas miles de veces. La rapidez de reacción

posibilita que el agua de la sangre transporte enormes cantidades de CO2 y se

expulsa a la atmósfera como un producto de desecho del organismo por medio de

los pulmones. La hemoglobina de las células es un excelente amortiguador

acidobásico, de manera que los eritrocitos son los responsables de la mayor parte

del poder amortiguador acidobásico de la sangre completa.

2.1.1. Forma y tamaño de los eritrocitos.

Los eritrocitos normales son bicóncavos que tienen un diámetro medio de

de unos 7,8 micrómetros y un espesor de 2,5 micrómetros en su punto

más grueso en el centro. El volumen medio de eritrocitos es de 90 – 95

micrómetros cúbicos.

Las formas de los eritrocitos pueden cambiar mucho a medida que las

células son exprimidas a través de los capilares. En realidad el eritrocito es

una “bolsa” que puede deformarse casi de cualquier manera. Además,

debido a que la célula tiene un gran exceso de membrana por la cantidad

de material que tiene dentro, la deformación no estira mucho la membrana

y, en consecuencia, no rompe la célula, como ocurriría a otras muchas. El

siguiente cuadro muestra Utilidad de la forma eritrocitaria en el diagnóstico

de las anemias Hemolíticas

.

4

Cuadro 1. Utilidad de la forma eritrocitaria en el diagnóstico de las anemiasHemolíticas

Forma Causa Síndromes

Esferocitos Pérdida de la membranaEsferocitosis hereditaria, Anemia hemolítica autoinmunitaria

Dianocitos Aumento del cociente superficie /volumen de los eritrocitos

Hemoglobinopatías: talasemias; hemoglobina S, C, Etc.; hepatopatías

Esquistocitos Rotura traumática de la membrana

Procesos microangiopáticos, prótesis intravasculares

Eritrocitos falciformes Polimerización de la hemoglobina S

Síndromes drepanocíticos

Acantocitos ¿Lípidos de la membrana anormales?

Hepatopatías graves (anemias con eritrocitos espiculados)

Eritrocitos aglutinados Presencia de anticuerpos IgM

Enfermedad por crioaglutininas

Cuerpos de Heinz Hemoglobina precipitada

Hemoglobinas

inestables agresión

oxidante

Disponible en: Harrison’s Principios de Medicina Interna 16 ed.

5

Ilustración 1.Diferentes tipos de eritrocitos.

Disponible en: Manual CTO de Medicina y Cirugía 7 ed.

2.1.2. Concentración de eritrocitos en la sangre.

El valor medio de eritrocitos por centímetro cúbico es el siguiente: En

varones normales es de 5200000(con una variación de 300000), en

mujeres normales es de 4700000 (con una variación de 300000). Las

personas que viven en altitudes tienen más cantidad de eritrocitos.

2.1.3. Cantidad de hemoglobina en las células

Los eritrocitos tienen la capacidad de concentrar hemoglobina en su

interior hasta unos 34 gramos por cada 100 mililitros de células. La

concentración no aumenta por encima de este valor porque esté es el

límite metabólico del mecanismo formador de la hemoglobina en la célula.

Además, en las personas normales el porcentaje es casi siempre cercano

6

al máximo en cada célula. Pero cuando la formación de hemoglobina es

deficiente, el porcentaje de hemoglobina en las células puede reducirse

muy debajo de este valor, y el volumen del eritrocito puede también

reducirse por ka menor cantidad de hemoglobina que llena la célula.

Cuando el hematocrito, que es el porcentaje de sangre que son células

cuyo valor normal oscila entre 40 – 45 %, y la cantidad de hemoglobina en

cada célula son normales, la sangre completa de los varones contiene una

media de 15 gramos de hemoglobina por 1000 mililitros de células; en

mujeres contiene una media de 14 gramos por 100 mililitros.

Cada gramo de hemoglobina pura es capaz de combinarse con 1,34

mililitros de oxigeno. Luego que en un varón puede transportarse un

máximo de unos 20 mililitros de oxígeno combinados con hemoglobina por

cada 100 mililitros de sangre y, una mujer normal, 19 mililitros de oxígeno

2.1.4. Producción De Eritrocitos

2.1.4.1. Lugares del cuerpo donde se producen eritrocitos

La eritropoyesis es un proceso finamente regulado que se lleva a

cabo únicamente en ciertos órganos; en la vida embrionaria los

eritrocitos nucleados son producidos en el saco vitelino. Durante el

primer trimestre de gestación, el hígado es el principal órgano

eritropoyetico, pero también se produce un número razonable en el

bazo y en los ganglios linfáticos. Después de un mes de gestación

y tras el nacimiento, los eritrocitos se producen casi exclusivamente

en la médula ósea.

Hasta que la persona cumpla los 5 años la medula ósea de todos

los huesos producen eritrocitos. La médula ósea de los huesos

largos, excepto las porciones terminales de los húmeros y las

tibias, se hacen muy grasas y no producen más eritrocitos después

de los 20 años. Más allá de esta edad, la mayoría de los eritrocitos

continúa produciéndose en la medula de los huesos membranosos,

como vértebras, esternón, costillas y los iliacos. Incluso en estos

huesos la medula ósea es menos productiva a medida que

aumenta la edad.

7

2.1.4.2. Génesis de los eritrocitos: Hematopoyesis

Alrededor de tres semanas después de la fecundación, a los lados

del esbozo primitivo, se observan grupos celulares llamados islotes

sanguíneos, a partir de los cuales se originan los vasos sanguíneos

y el sistema hematopoyético. Las primeras células precursoras

identificadas son los hemocitoblastos, que no poseen hemoglobina

y dan origen a los eritroblastos primitivos, los cuales contienen

hemoglobina (Hb) en su citoplasma y cuentan con núcleo.

Asimismo, es posible observar en esta etapa de la vida intrauterina

megacariocitos y granulocitos.

Todas las células sanguíneas derivan del tejido conjuntivo

embrionario, el mesénquima. En la especie humana, el embrión

contiene cuando menos dos fuentes de células madre

hematopoyéticas distintas, constituidas por linajes celulares

separados. Una de ellas se localiza en la esplacnopleura

paraaórtica y la otra en el mesonefros aortogonadal; previamente

se había considerado al saco vitelino, extraembrionario, como el

reservorio de las células hematoprogenitoras capaces de

autorrenovación. Los glóbulos rojos primitivos morfológicamente

reconocibles se originan primero a partir de los hemangioblastos,

los cuales son precursores mesodérmicos de los tejidos

hematopoyético y endotelial. Estos eritroblastos expresan los

genes de la globina embrionaria, en contraste con los genes de la

globina de la hematopoyesis madura, los cuales sólo se expresan

en los eritrocitos sin núcleo.

Hacia la octava semana, la hematopoyesis o hemopoyesis

intravascular ha disminuido de modo progresivo, y en la novena es

ya básicamente extravascular; el hígado es el órgano principal

donde se lleva a cabo.

Entre las semanas 12 y 16 dejan de producirse hemoglobinas

fetales, con lo que predomina la producción de hemoglobina fetal.

Hasta aquí, la actividad hematopoyética sigue estando

fundamentalmente relacionada con los eritrocitos y sus

precursores; otros órganos donde se realiza esta hematopoyesis

visceral son el bazo, el timo, los ganglios linfáticos y los riñones. A

partir del quinto o el sexto mes, cuando la actividad visceral es

mayor, inicia su disminución gradual hasta el nacimiento, etapa en

8

la que el hígado y el bazo sólo conservan vestigios de la importante

función que realizaron en la vida intrauterina.

Con respecto a la hematopoyesis en la médula ósea, ésta se inicia

en el cuarto mes de la vida fetal: primero ocurre la de la serie

leucocítica y después la de la estirpe eritroide. Para el séptimo

mes, la médula ósea ya se encuentra ocupada totalmente por

células de todas las series, con lo que se convierte desde entonces

en el órgano hematopoyético más importante.

En esta etapa, cualquier estímulo que haga aumentar la

hematopoyesis produce un incremento de la actividad extramedular

en el hígado y el bazo (pues el esqueleto del producto está

formado en gran parte de cartílago), lo que se manifiesta en

hepatoesplenomegalia. Por estas mismas características del

esqueleto de los recién nacidos y los lactantes, cuando es

necesario practicar el aspirado de médula ósea, se prefiere

realizarla en el tercio superior de la cara anterior de la tibia, ya que

este sitio permite, desde el punto de vista técnico, introducir la

aguja de aspirado.

En lo que concierne a los diferentes valores de las células

sanguíneas, tanto las precursoras de la médula ósea como las de

la sangre periférica, es importante mencionar que la celularidad de

la médula ósea en la infancia varía según la edad en que se

evalúa, de ahí la utilidad de revisar las tablas que se han publicado

al respecto, cada vez que sea necesario.

La biometría hemática (BH) del recién nacido normal muestra una

concentración de Hb entre 14 y 16 g/dl, con tendencia a la

macrocitosis; a partir del nacimiento hay una disminución

progresiva de esta cifra hasta alcanzar, al cuarto mes de vida, un

valor de casi 11.5 g/dl; este cambio significativo se conoce como

anemia fisiológica del lactante. Después de permanecer estable

hasta los tres a cuatro años, se produce un aumento moderado

hasta los 10 a 12 años, cuando empieza a ser más alta en varones

por los efectos hormonales propios de la edad.

En la médula ósea normal, se encuentran todas las células de la

sangre, maduras e inmaduras, de las tres estirpes celulares:

eritroide, mieloide y megacariocítica. Por otra parte, en la sangre

periférica en condiciones normales se hallan casi siempre células

9

maduras, en tanto que en situaciones particulares (fisiológicas o

patológicas) es posible observar células inmaduras, como en la

eritroblastosis fetal, o neoplásicas, como en las leucemias. La

médula ósea en el adulto produce alrededor de 6 billones de

células/Kg./día: 2.5 de glóbulos rojos.

2.1.4.3. Estadios De Diferenciación De Los Eritrocitos

Diversos sistemas de cultivo han demostrado que los progenitores

eritroides tienen diferente potencial proliferativo. Los progenitores

eritroides más primitivos son denominados unidades formadoras de

brotes eritroides (BFUE), las cuales mantienen una alta tasa de

proliferación en respuesta a citocinas, mientras que los

progenitores eritroides más maduros, denominados unidades

formadoras de colonias eritroides (CFU-E) tienen un limitado

potencia de proliferación. Estos progenitores dan lugar a

precursores eritroides, dentro de los que se incluyen

proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos

policromatófilos, eritroblastos ortocromáticos, y reticulocitos; estos

últimos, a su vez, dan origen a los eritrocitos.

A lo largo de esta ruta de diferenciación, la eritropoyetina (EPO)

actúa como una de las principales citocinas reguladoras de la

eritropoyesis. Esta molécula es producida por células renales y en

menor proporción por células hepáticas.

La principal actividad de la EPO es controlar la producción de

células eritroides a través de la promoción de la sobrevivencia,

proliferación y diferenciación de progenitores eritroides en la

médula ósea. En células progenitoras eritroides tempranas (BFU-

E), la EPO actúa como agente mitogénico y promueve su

proliferación, mientras que en progenitores eritroides tardíos (CFU-

E), actúa como agente de sobrevivencia.

Es importante destacar que además de la EPO, citocinas como

interleucina 3 (IL-3), trombopoyetina (TPO), ligando de la tirosina

fetal 3 (FLT-3L) y el factor de células seminales (SCF) participan

también en la eritropoyesis; estas citocinas son capaces de

sinergizar con EPO y regular la proliferación, diferenciación y

sobrevivencia de células progenitoras y precursores eritroides.

10

Hematopoyesis

Disponible en:

http://www.eritropoyetina.com/wp-content/uploads/2007/06/eritropo

yesis.png

2.2. Hemólisis y Anemias Hemolíticas

Desde el punto de vista etimológico, hemólisis significa destrucción de la sangre,

pero desde el punto de vista fisiopatológico se refiere al acortamiento de la

supervivencia de los editorcitos en la circulación sanguínea.

Etimológicamente, la hemólisis puede responder a causas muy diversas cuyo de

nominador común es una lesión del eritrocito que condiciona su desaparición

precoz de la circulación. Desde que migran de la medula ósea hasta que son

eliminados por el sistema mononuclear fagocítico, los eritrocitos viven

aproximadamente 120 días, es decir, unos 4 meses. En caso de hemólisis este

11

periodo normal de supervivencia se halla siempre acortado, aunque en diferente

grado o intensidad, lo quede define a su vez, la gravedad del cuadro clínico .al

igual que en todo proceso en que disminuye la concentración de hemoglobina

sanguínea, el efecto de la hemólisis tiende a ser contrarrestado mediante un

aumento de la regeneración eritoblástica de la médula ósea. En condiciones de

estímulo máximo, la médula ósea normal es capaz de aumentar entre 6 y 8 veces

la producción de eritrocitos, lo que en teoría permite evitar la aparición de anemia,

incluso en casos de supervivencia de eritrocitos inferior a 20 días. Ello explica el

que algunos pacientes con hemólisis no existan anemia, hecho que se conoce

como “hemólisis compensada”. En general, es preferible emplear el término de

síndrome hemolítico para referirse a las manifestaciones clínicas y sus

correspondientes alteraciones biológicas que permiten poner de manifiesto la

presencia de hemólisis

2.2.1. Clasificación General De Las Anemias Hemolíticas

Dada la diversidad de las causas que pueden producir la hemólisis, la

clasificación de las anemias hemolíticas es siempre difícil. A ello contribuye

tanto el elevado número de enfermedades que por diferentes mecanismos

pueden dañar los eritrocitos como a la frecuencia de ciertos defectos

congénitos, especialmente en áreas geográficas como la mediterránea y el

continente africano. El diagnostico etiológico de una anemia hemolítica es

por tanto muchas veces difícil y requiere, casi siempre, la combinación a

partes iguales, de la habilidad clínica y conocimientos fisiopatológicos.

2.2.1.1. Clasificación Desde El Punto De Vista Etiológico

Las anemias hemolíticas pueden clasificarse en:

a) Intracapsulares

Estos obedecen en todos los casos, a un mecanismo congénito

b) Extracapsulares

Estos tienen un origen adquirido.

Las excepciones a esta regla son la hemoglobinuria paraxoxística

nocturna en la que el trastorno intracorpusular es de origen adquirido

y el déficit de glucosa – 6 – fosfato –deshidrogenasa (G6PD) donde

el trastorno extracorpuscular tiene una base hereditaria.

12

2.2.1.2. Desde El Punto De Vista La Fisiopatológico

Según la cual las anemias hemolíticas se clasifican en dos grandes

grupos:

a) Intravasculares

Si la hemólisis es intravascular, la destrucción de los eritrocitos

ocurre principalmente dentro de los vasos sanguíneos. Este tipo

de mecanismo presenta hemoglobinuria (reacción positiva para

sangre en la tira reactiva de orina) y hemosiderinuria y el Test de

Coombs directo es positivo (presencia de anticuerpos anti-glóbulo

rojo).

b) Extravasculares

Si la hemólisis es extravascular, la destrucción de los glóbulos

rojos ocurre principalmente en los sinusoides venosos del bazo y

otros órganos. Este tipo de mecanismo no presenta

hemoglobinuria y el Test de Coombs directo es negativo

(ausencia de anticuerpos anti-glóbulo rojo).

Aunque en la práctica es difícil delimitar con precisión el grado con

que cada uno de estos mecanismos contribuye a la destrucción

eritrocitaria, cuando predomina el extravascular, la hemólisis suele

ser crónica y acompañada de esplenomegalia, mientras que cuando

predomina el intra vascular es aguda y cursa con hemoglobinuria.

2.2.1.3. Clasificación Por Sus Manifestaciones Clínicas

Las manifestaciones clínicas de un síndrome hemolítico dependen de

la intensidad de la anemia y de su forma de presentación (aguda o

crónica). Dado que ambos factores dependen de en gran medida de

la causa que origina la hemólisis, la expresividad clínica de un

síndrome hemolítico puede variar desde la práctica ausencia de

sintomatología hasta una anemia grave con requerimiento

transfusional. Para su estudio la anemia hemolítica se clasifica en

dos grandes grupos:

13

a) Anemia Hemolítica Aguda

Aparece bruscamente en un sujeto previamente sano, y recaracteriza

por las manifestaciones clínicas muy llamativas como fiebre, malestar

general, mareo, dolor abdominal, ictericia o palidez intensa, fatiga

muscular, taquicardia con palpitaciones y, eventualmente, emisión de

orina oscura. El color oscuro de la orina obedece a la eliminación del

exceso de hemoglobina plasmática libre (hemoglobinuria) producto

de la hemólisis intravascular y no debe confundirse con la coluria

propia de las hepatopatias por eliminación urinaria de bilirrubina y

pigmentos biliares. Si la anemia es muy intensa, puede existir

pérdida del conocimiento, signos de insuficiencia renal y shock

hipovolémico con grave riesgo para la vida del paciente. Si se trata

de un niño o un paciente joven, el antecedente de ingestión

medicamentosa es altamente sugestivo de déficit de G6PD o

hemoglobinopatía inestable, mientras que en un sujeto adulto, lo más

probable es que se trate de un trastorno adquirido de índole

inmunitaria (anemia hemolítica inmuno medicamentosa)

b) Anemia Hemolítica Crónica

Esta forma de anemia hemolítica se caracteriza por su forma de

aparición generalmente lenta e insidiosa, lo que permite al organismo

desarrollar los correspondientes mecanismos de adaptación. Por ello,

si la hemólisis no es muy manifiesta, la expresividad clínica es tan

poco acusada que incluso puede pasar inadvertidas. En formas más

graves puede existir un síndrome anémico de intensidad variable.

La exploración física pone de relieve una palidez cérea o una franca

ictericia con esplenomegalia palpable. La intensidad de la ictericia y

su distribución (piel y o mucosas) es variable, aunque en la mayoría

de los casos se halla limitada a la conjuntiva ocular (subictericia

conjuntival). La ictericia hemolítica obedece al exceso de bilirrubina

no conjugado o libre (denominada también indirecta) por lo que,

incluso cuando es muy intensa, nunca se acompaña de coluria

(ictericia acolurica) y prurito, excepto cuando coexiste con una

enfermedad hepatobiliar (litiasis y obstrucción de las vías biliares)

La edad es un dato clínico de gran trascendencia en el diagnóstico

de las anemias hemolíticas crónicas. Al igual que en las formar

14

agudas, cuando aparece en niños y en personas jóvenes, lo más

probable es un origen congénito, por lo que debe indagarse la

posible existencia de antecedentes personales o familiares de

hemólisis (ictericia neonatal o frecuentes hepatitis). La realización de

un estudio familiar lo más completo posible, puede ser también de

gran utilidad clínica. Por el contrario, cuando aparece durante la edad

adulta, debe sospecharse, en primer lugar, el mecanismo adquirido.

No obstante, la elevada incidencia de alteraciones congénitas en el

entorno geográfico mediterráneo hace que la consideración del

origen étnico o la coexistencia de antecedentes de hemólisis tengan,

entre nosotros, mucho más valor.

Dado el carácter evolutivo de la anemia hemolítica crónica, la

expresividad clínica es más una consecuencia que del propio

síndrome. Estas complicaciones son tanto más importantes cuanto

mayor es la intensidad de la anemia.

Las debidas a las hipoxia crónica son especialmente evidentes en

caso de anemia muy intensa y de inicio neonatal (talasemia mayor y

anemia falciforme, principalmente) y consisten en retraso del

desarrollo óseo y crecimiento corporal, retraso del desarrollo gonadal

(caracteres secundarios y menarquia) y eventualmente úlceras

maleolares.

Este tipo de complicaciones suelen ir asociados a los efectos

secundarios que produce la excesiva eritropoyesis. Así, en casos de

anemia muy intensa es frecuente apreciar deformaciones del

esqueleto debidas a la expansión del tejido mieloide a expensas de

la eritropoyesis.

2.2.1.4. Clasificación dependiente de sus causas

Según las causas la anemia hemolítica se puede clasificar en dos

grandes grupos:

a) Anemias Hemolíticas Congénitas

Las anemias hemolíticas heredadas se deben a defectos

congénitos de alguno de los tres componentes de los eritrocitos:

la membrana, las enzimas o la hemoglobina. Es frecuente que

estos defectos se conozcan a escala genómica, pero para su

diagnóstico seguiremos apoyándonos en gran parte en las

15

manifestaciones clínicas y de laboratorio. Entre las cuales

podemos nombrar a las siguientes:

Membranopatías

Éstos suelen descubrirse fácilmente por las alteraciones

morfológicas de los eritrocitos observables en los frotis de

sangre periférica. Existen tres tipos de alteraciones

hereditarias de la membrana eritrocitaria: la esferocitosis

hereditaria, la eliptocitosis hereditaria (incluida la

piropoiquilocitosis hereditaria) y la estomatocitosis hereditaria.

Enzimopatías

Mientras maduran, los eritrocitos van perdiendo su núcleo, los

ribosomas y las mitocondrias y, por tanto, su capacidad para

la síntesis de proteínas y la fosforilación oxidativa. El

metabolismo intermediario de los eritrocitos maduros

circulantes es bastante simple, en consonancia con sus

moderadas exigencias metabólicas. El hematíe tiene que

obtener el ATP por la vía de Embden-Meyerhof para poder

impulsar la bomba de cationes que mantiene el medio iónico

intraeritrocitario. También se necesita energía en pequeña

cantidad para mantener al hierro de la hemoglobina en estado

ferroso (Fe2+) y quizá para renovar los lípidos de la

membrana eritrocitaria. Aproximadamente un 10% de la

glucosa que consumen los eritrocitos se metaboliza a través

de la vía de la hexosa-monofosfato. Esta vía protege a la

hemoglobina y a la membrana de los oxidantes exógenos,

entre ellos ciertos fármacos.

Hemoglobinopatías

Las hemoglobinopatías son trastornos que afectan a la

estructura, la función o la producción de hemoglobina. Suelen

ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato

anormal en una prueba de laboratorio en una persona

asintomática, hasta provocar la muerte fetal intrauterina. Las

distintas formas en que se pueden presentar incluyen anemia

hemolítica, eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos.

16

b) Anemias hemolíticas adquiridas

En muchos pacientes con anemia hemolítica adquirida, los

eritrocitos se forman con normalidad pero se destruyen

prematuramente por lesiones adquiridas mientras circulan con la

sangre. (Las excepciones son los raros procesos caracterizados

por una displasia adquirida de las células de la médula ósea y la

formación de eritrocitos estructural y funcionalmente anormales.)

La lesión puede estar mediada por anticuerpos o tóxicos, o

depender de alguna vicisitud que incida sobre los eritrocitos

circulantes, como hiperactividad del sistema mononuclear

fagocítico o lisis traumática causada por obstáculos naturales o

artificiales a su libre circulación. Las anemias hemolíticas

adquiridas pueden clasificarse en 2 grandes grupos:

Anemias hemolíticas no inmunes

Anemias hemolíticas autoinmunes.

En los cuales se basa esta monografía y paso a detallar a

continuación.

2.3. Definición.

La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) obedece a un trastorno en regulación del

sistema inmune por el cual el organismo genera anticuerpos contra determinados

antígenos de la membrana eritrocitaria. En un 50 % de los casos la AHAI aparece

espontáneamente, es decir, sin que exista una causa aparente (AHAI idiopática),

mientras que el resto de los casos en el curso de una enfermedad adyacente (AHAI

secundaria) en un pequeño porcentaje de los casos, la anemia hemolítica parece

después de la ingesta de ciertos medicamentos (AHA inmuno medicamentosa). Dado

que la AHAI puede aparecer mucho tiempo antes de que lo haga la enfermedad, no

debe catalogarse como idiopática hasta que el seguimiento clínico del paciente

durante un periodo prudencial permita llegar esta conclusión. La expresividad clínica

de la AHAI es muy variable y se halla relacionada con el mecanismo de la hemólisis,

que a su vez, depende del tipo de autoanticuerpos (IgG, IgA, IgM), de su

concentración en el plasma (titulación) y de si posee o no capacidad para fijar el

complemento (C3b y C4).

17

2.3.1. Autoanticuerpos.

Los autoanticuerpos son anticuerpos patológicos generados contra antígenos

de la membrana eritrocitaria cuya aparición se desconoce, aunque se atribuye a

un trastorno en la regulación del sistema inmune (enfermedad autoinmune). La

anemia hemolítica por autoanticuerpos constituye una de las causas mas

frecuentes de hemólisis por mecanismo inmune en la práctica clínica.

2.3.1.1. Características de los autoanticuerpos

Una de las características de los autoanticuerpos es que su actividad

depende de la temperatura, por lo que pueden clasificarse en tres

grandes grupos:

a) Autoanticuerpos calientes

Con actividad exclusivamente hemolítica a 37 oC. Estos anticuerpos

reaccionan a la temperatura corporal (termoanticuerpos) casi siempre

son de tipo IgG, rara vez IgM o IgA. Los termoanticuerpos autólogos

originan anemia hemolítica autoinmunitaria (o inmunohemolítica) por

termoanticuerpos.

b) Autoanticuerpos fríos o crioaglutinas

Los anticuerpos que reaccionan con antígenos de tipo polisacárido

suelen ser IgM y la reacción se produce mejor a temperaturas

inferiores a 37°C (generalmente con capacidad aglutinante y

hemolítica entre 0 y 20 oC), de ahí el nombre de anticuerpos que

reaccionan en frío. Pocas veces el anticuerpo es una IgG (el

anticuerpo de Donath-Landsteiner de la criohemoglobinuria

paroxística).

c) Hemolisinas bifásicas

Autoanticuerpos que se fijan a la membrana eritrocitaria; esto ocurre

a baja temperatura y producen hemólisis a 37oC

El diferente comportamiento clínico de los autoanticuerpos con lleva a la

necesidad de su tipificación completa, es decir, la identificación del tipo, análisis

de especificidad y del mecanismo de acción (fijación o no de los anticuerpos)

Los autoanticuerpos más frecuentes son del tipo IgG, segundos de IgM, siendo

excepcionalmente los del tipo IgA o IgD.

18

2.3.1.2. Autoanticuerpos IgG

Son autoanticuerpos calientes con escasa capacidad de activar el

complemento (C3b) y que se adhieren intensamente a la superficie

eritrocitaria. En la AHAI predominan los subtipos IgG1 e IgG3 que,

debido a su carácter incompleto o irregular, coproducen nunca

aglutinación espontánea de los eritrocitos. Su especificidad es

prácticamente siempre Anti – Rh y su actividad, aunque se desarrolle a

37oC, depende de la afinidad por el antígeno eritrocitario, el número de

moléculas activadas y la capacidad de fijar el complemento.

Su mecanismo de acción es en primer lugar la opsonización, es decir,

recubrir la superficie eritrocitaria y en segundo lugar, favorecer la

fagocitotocis de los eritrocitos sensibilizados por los macrófagos de

bazo (hemólisis extravascular) o activar el sistema de complemento.

(Hemólisis intravascular). Ambos mecanismos de hemólisis, aunque

independientes, pueden desarrollarse de forma simultánea.

EN la AHAI por anticuerpos calientes la hemólisis es generalmente

extravascular y obedece a la fagocitosis de los eritrocitos por los

macrófagos del bazo, la medula ósea y ocasionalmente, el hígado. Para

ello, estas células disponen de receptores que fijan las fracciones Fc de

las inmunoglobulinas IgG (IgG3 más que la IgG1) o los fragmentos C3b

de los complementos C3. Para que estos macrófagos realicen su

función es imprescindible un número mínimo de moléculas de IgG o de

C3b fijadas a las superficies eritrocitarias fijadas alrededor de 100

aunque, en algunos casos puede ser muy inferior (Alrededor de 10).

Cuando el número de IgGs adheridas es muy elevado se intensifica la

fagocitosis hepática. Del todo de AHAI por anticuerpos calientes, del 30

al 40 % de los casos estos son exclusivamente de tipo IgG, entre un 40

a 50 % IgG y complemento C3b, y en un 10 % sin IgG. En la AHAI por

anticuerpos calientes el componente hemolítico intravascular es mínimo,

pero cuando el cuadro clínico, se caracteriza por un brusco descenso de

la hemoglobina (anemia aguda), y la presencia de un autoanticuerpo

circulante con intensa actividad hemolítica (IgG3) y que fija el

complemento. Su acción se desarrolla a través de la cascada de

complemento, con inactivación de la fracción de C3b y la

La presencia del autoanticuerpo (IgG) del complemento (C3b) sobre las

superficie eritrocitaria pude ponerse de manifiesto mediante una

antiglobulina polivalente obtenida por inmunización de conejos frente a

19

las proteínas del suero humano o mezclando autoanticuerpos

monoclonales de ratón y que contienen autoanticuerpos anti IgG y anti

C3b (suero de coombs). En lugar de la antiglobulina polivalente puede

emplearse también una antiglobulina específica contra determinadas

inmunoglobulinas (IgG, IgA o IgM) o las fracciones del complemento

(C3d y C4). La antiglobulina de coombs está formada por anticuerpos

incompletos o por el complemento. Ello constituye la base del método

diagnóstico que permite diferenciar la AHAI de cualquier otra causa de

hemólisis y que se conoce como prueba de la antiglobulina directa

(PAD) o prueba de coombs. Existe un subtipo e IgG que se fija a la

superficie eritrocitaria cuando la temperatura es inferior a la corporal y

activa intensamente la cascada del complemento a la temperatura a

corporal. Este autoanticuerpo tiene, por tanto, un doble comportamiento,

como anticuerpo frío a bajas temperaturas como anticuerpo caliente a

la temperatura corporal. Por ello, se le conoce como hemolisina bifásica

de Donath, landsteiner, cuya especificad es anti P. Clínicamente, su

presencia se manifiesta por una hemólisis intravascular muy intensa o

fulminante con hemoglobinuria (hemoglobina paraxocistica a frigore).

2.3.1.3. Autoanticuerpos Ig M

Son autoanticuerpos de carácter completo o regular y por tanto, con

capacidad para producir aglutinaciones espontáneas de los eritrocitos

tanto in vivo como in vitro. Su especificidad es casi siempre anti J o anti-

I y fijan siempre el complemento, por lo que la citolisis es un

mecanismo fisiopatológico fundamental de la hemólisis. La unión de los

anticuerpos IgM a la superficie eritrocitaria se realiza a 4 y 20 oC, por lo

que se les conoce también como anticuerpos fríos. Debido a que la

unión entre el anticuerpo y la membrana es muy débil, muchas

moléculas de IgM previamente fijadas se desprenden allanarlos

eritrocitos, de forma que sólo queda complemento. Cuando los

autoanticuerpos IgM aparecen en el curso de un síndrome

linfoproliferativo crónico (LLC o linfoma), suelen hacerlo con carácter

clonal (producto de la secreción de la células neoplásicas) y dando

lugar a un cuadro clínico de hemólisis larvada y de lenta evolución

(enfermedad de las crioaglutinas). Por el contrario, cuando aparecen en

el curso de una infección vírica, por ejemplo, de una neumonía por

micoplasma pneumoniae, o la monoclonosis infecciosa, su carácter es

20

policlonal y se acompaña de un cuadro clínico generalmente aguado

(enfermedad de las crioaglutinas transitorias). Ocasionalmente pueden

aparecer de forma idiomática (sin carácter subyacente), en cuyo caso,

se acompañan también de un cuadro hemolítico crónico.

2.4. Fisiopatología General.

Independientemente de las causas que pueda inducir a la aparición de un

proceso autoinmune, este parece ser consecuencia de un trastorno de tolerancia

inmunológica o la pérdida de la capacidad supresora de los linfocitos T para

regular la respuesta inmune. Durante mucho tiempo esta fue la única teoría para

explicar que un determinado momento el organismo pudiera generar anticuerpos

contra sus propios antígenos de forma similar como lo hace normalmente contra

los antígenos extraños.

En la actualidad, parece que esta teoría de la inmunoregulación realizada por los

propios linfocitos va adquiriendo una importancia cada vez mayor. El hecho de

que ciertos medicamentos con potente actividad inmunosupresora puedan incluir

la aparición de un proceso autoinmune es una prueba de ello. Así, en el ser

humano, los linfocitos T están formados por poblaciones básicas: colaboradora

inductora, CD4, que activa a los linfocitos B, y supresora citotóxica (CD8), que la

disminuye. Dentro de la población CD4 existe una subpoblación capaz de

regular la actividad de los linfocitos T CD8 (subpoblación CD$ inductora a la

supresión) cuyo antígeno específico de membrana es el CD45R. En este

contexto, el desarrollo de un proceso autoinmune podría estar desencadenado

por proceso de inmunoregulación por alteración funcional de los linfocitos T CD8

o de la subpoblación T CD45R o por cualquier otro mecanismo relacionado con

la actividad de estas subpoblaciones linfocitarias.

Junto al trastorno inmunoregulador, también es posible la aparición de

autoanticuerpos sin necesidad de que responda a un antígeno determinado

(autoanticuerpos antígenos independientes). Esto sucede en casos de activación

policlonal de linfocitos B acompañada de intensa síntesis de inmunoglobulinas

con actividad de autoanticuerpos si casualmente encuentran el antígeno

apropiado. Esta situación parece haberse mostrado en el Lupus Eritomatoso

(LE), en la trombocitopenia inmune (síndrome de Evans), en la enfermedad de

rechazo contra el huésped después del transplante de médula ósea (excesiva

producción de interleucina 6 por los linfocitos T), en la parasitosis, la ingestión de

ciertos medicamentos o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En

el curso de los síndromes linfoproliferativos (Leucemia linfática crónica o

21

leucemia de estirpe B) es probable que la producción de autoanticuerpos tenga

un mecanismo multifactorial. Así, en la leucemia linfática crónica (LLC), la

población linfoide predominante (CD5) solo tiene capacidad para producir IgM

monoclonal, por lo que, en caso de anemia hemolítica autoinmune por

anticuerpos IgG, el mecanismo debe situarse en un trastorno inmunoregulador

secundario a la neoplasia. Por el contrario cuando se trata de aglutinas frías de

carácter monoclonal (IgM), lo más probable es que sean producidas por la

propias células malignas. El mecanismo de la producción del anticuerpo frente a

agentes infecciosos, podría tener su explicación a través de un fenómeno de

inducción a la automatización por mimetismo antigénico.

Finalmente, el mecanismo fisiopatológico de la hemólisis difiere según el tipo de

anticuerpo implicado, los eritrocitos sensibilizados con autoanticuerpos calientes

son destruidos principalmente en el bazo y la médula ósea mediante el

mecanismo de eritrofagocitosis (hemólisis extravascular) y los eritrocitos

sensibilizados con autoanticuerpos fríos, dado que la fracción C3b del

complemento, son hemolizados en el propio sistema vascular o fagocitados por

las células de kupffer en el hígado (hemólisis de predominio intravascular). Esta

diferente forma de de actuar entre anticuerpos fríos y calientes explica también

la diferente respuesta del correspondiente síndrome hemolítico a la

esplenectomía. El diferente comportamiento de los autoanticuerpos frente a los

macrófagos de tejido obedece al diferente mecanismo de interacción con su

superficie: adherencia opsonínica que facilita la interacción con la membrana del

macrófago (generalmente bazo y médula ósea) y su fragmento Fc (anticuerpos

IgG anti - Rh), y adherencia inmune en la que la unión entre los macrófagos

(especialmente células de Kupffer) y los eritrocitos se estable a través de la

fracción del complemento (anticuerpos IgM – C3b). Una vez realizada la

adherencia entre eritrocitos y macrófagos se inicia el proceso de fagocitosis que

casi siempre es parcial y elimina fragmentos de membrana eritrocitaria

disminuyendo la relación entre la superficie y el volumen eritrocitaria. Ello explica

la frecuente presencia de esferocitos y microesferocitos circulantes en la AHAI y

que debido a su carácter prelítico son rápidamente eliminados por el bazo. Para

entender más sobre la fisiopatología de la AHAI se hace necesario algunos

conceptos previos sobre la autoinmunidad.

2.4.1. Autoinmunidad.

Una de las características del sistema inmunitario tradicionalmente

aceptadas es su capacidad para distinguir lo propio de lo ajeno. La mayor

22

parte de los animales son capaces de reconocer una amplia serie de

materiales extraños y de generar reacciones contra ellos, pero en

circunstancias normales no ponen en marcha respuestas inmunitarias

contra los antígenos propios y por ellos se toleran así mismos. El

reconociendo de lo propio desempeña un papel importante en la génesis

de los receptores inmunitarios de los linfocitos T pero en general, se evita

el desarrollo de respuestas autoinmunitarias potencialmente nocivas

contra los autoantígenos. La autoinmunidad, por tanto, representa el

resultado final del fracaso de uno o más de los mecanismos básicos que

regulan la tolerancia inmunitaria.

La autoinmunidad significa simplemente la presencia de autoanticuerpos o

de linfocitos T que reaccionan contra autoantígenos y no implica

necesariamente que el desarrollo de autorreactividad tenga consecuencias

patológicas. La autoinmunidad puede producirse como un hecho aislado o

en el contexto de síndromes clínicos específicos. Se observa en ocasiones

en las personas ancianas sanas. Asimismo, la autoreactividad se puede

desarrollar durante diversas enfermedades infecciosas. La expresión de la

autoinmunidad puede ser transitoria, como sucede en muchos procesos

infecciosos, o persistentes. En ambas existe una tendencia a desarrollar

una autorreactividad contra una gran diversidad de tejidos u órganos.

Como se dijo, la autoinmunidad no conduce necesariamente a la lesión

tisular, e incluso en presencia de lesión orgánica puede ser difícil

determinar si ésta ha sido mediada por la autorreactividad. Así pues, la

presencia de autorreactividad puede ser la causa o consecuencia de un

proceso patológico en evolución. Además, la autorreactividad

desencadenada por un hecho incitante, como una infección o una lesión

tisular por un traumatismo o infarto, puede o no desembocar una

enfermedad.

2.4.2. Enfermedades Autoinmunitarias

Existen pruebas claras de que la causa de ciertas enfermedades humanas

son una reacción inmunitaria frente a autoantígenos (autoinmunidad): cada

vez son más los trastornos que se atribuyen a este proceso. Sin embargo,

las pruebas no son en muchos casos absolutas y un problema importante

al respecto es que la simple presencia de anticuerpos o linfocitos T

autorreactivos no basta para calificar a una enfermedad como

23

autoinmunitaria. Por ejemplo, casi todas las personas sanas tienen

anticuerpos aparentemente no patógenos frente a autoantígenos.

Además, estos autoanticuerpos supuestamente inocuos aparecen en otras

formas delusión (por ejemplo, isquemia), en las que parecen contribuir a la

eliminación fisiológica de los productos de degradación hística. En el LES,

la presencia de numerosos autoanticuepos explica muchos de los cambios

observados. Además, estos mismos autoanticuerpos se identifican en las

lesiones anatomopatológicas mediante inmunofluorescencia o técnicas de

microscopia electrónica, En otros muchos procesos, como la panarteritis

nudosa, se sospecha una etiología autoinmunitaria aún no demostrada. De

hecho, en algunos casos de enfermedad, un antígeno exógeno (por

ejemplo, las proteínas del virus B de la hepatitis) puede ser el responsable

de la vasculitis resultante.

Las enfermedades de supuesto origen inmunitario varían desde algunas

en que existen respuestas inmunitarias específicas dirigidas contra un

órgano o tipo celular determinado y que producen una lesión hística

localizada hasta otras generalizadas caracterizadas por lesiones

multiorgánicas y asociadas a numerosos autoanticuerpos o reacciones de

inmunidad celular. En las segundas, los cambios los cambios

anatomopatológicos aparecen en el tejido conjuntivo y los vasos

sanguíneos de los órganos afectados. En consecuencia, pese al hecho de

que las reacciones producidas en estas enfermedades sistémicas no se

dirigen de manera específica contra los componentes del tejido conjuntivo

o de los vasos, suelen conocerse como enfermedades del colágeno

vascular o del tejido conjuntivo.

Resulta evidente que la autoinmunidad supone una pérdida de la

autotolerancia, lo que plantea la cuestión de cómo sucede esto.

Para comprenderlo, es importante familiarizarse en primer lugar con los

mecanismos de tolerancia inmunitaria normal.

2.4.3. Tolerancia Inmunitaria.

La tolerancia inmunitaria es un estado en que el individuo es incapaz de

desencadenar una respuesta inmunitaria contra un antígeno concreto.

Específicamente, se denomina autolerancia o la ausencia de respuesta

inmunitaria frente a los antígenos de los propios tejidos. Evidentemente, tal

autotolerancia es imprescindible para que nuestros tejidos vivan en

armonía con un ejército de linfocitos merodeadores.

24

Se han propuesto dos grupos amplios de mecanismos para explicar el

estado de tolerancia:

Mecanismos de la Tolerancia Central y Periférica

http://www.medwave.cl/medios/perspectivas/ACTASgrupoESCLEROSIS/

CarcamoFigura2.jpg

2.4.3.1. Tolerancia central.

Se refiere a la eliminación de linfocitos T y B autorreactivos

durante su maduración en los órganos linfáticos centrales (es

decir, los linfocitos T en el timo y los B en la médula ósea). Se ha

propuesto que muchos antígenos proteicos antólogos se procesan

y presentan por las CPA del timo asociado al propio CPH.

Cualquier linfocito T en desarrollo que exprese un receptor para

estos autoantígenos es objeto de una selección negativa (se

elimina por apoptosis) y, por tanto, el conjunto de linfocitos T,

periféricos resultante carece de tales células autoreactivas. Al

25

igual que en los linfocitos T, también hay una selección negativa

de linfocitos B autorreactivos. Cuando estos linfocitos B inmaduros

se encuentran un antígeno unido a la membrana durante su

desarrollo en la médula ósea, experimentan apoptosis. Por

desgracia, el proceso de eliminación de linfocitos está lejos de ser

perfecto. Muchos antígenos no se encuentran presentes en el timo

y, por tanto, los linfocitos T portadores de receptores para ellos

escapan a la periferia. También el sistema de linfocitos B presenta

fallos equivalentes y tales linfocitos B portadores de receptores

para distintos autoantígenos, como la tiroglobulina, colágeno y

ADN, pueden identificarse con facilidad en la sangre periférica de

personas sanas.

2.4.3.2. Tolerancia Periférica.

Los linfocitos T autorreactivos que escapan a la selección

negativa del timo pueden, en teoría provocar una catástrofe,

salvo que se eliminen o amordacen de algún modo. En tejidos

periféricos se han identificado varios mecanismos de seguridad

que silencien a estos linfocitos T potencialmente autorreactivos.

a) Anergia.

Se refiere a la inactivación funcional prolongada o

irreversible de los linfocitos, inducida por el recuento con

antígenos bajo ciertas condiciones. Se expuso antes que la

actividad de las células T especificas para el antígeno

requiere don señales: el reconocimiento del antígeno

peptídico en asociación con las moléculas propias del MHC

en la superficie de las células presentadoras de antígenos, y

un grupo de señales coestimuladoras o (segundas señales)

suministradas por células presentadoras de antígenos. Para

iniciar las segundas señales ciertas moléculas asociadas a la

célula T, tales como CD28, deben unirse a sus ligandos (los

coestimuladores B7- 1 y B7 - 2) sobre las células

presentadoras de antígenos. Si el antígeno es presentado por

las células que no portan los coestimuladores, se libera una

señal negativa y la célula se vuelve anérgica. Una vez que los

linfocitos se vuelven anérgicos no pueden activarse ni siquiera

26

aunque el antígeno en cuestión sea presentado por las

células competentes presentadoras de antígeno (por ejemplo

las células dendríticas) que pueden proporcionar la

coestimulación. Dado que las moléculas coestimuladoras no

se expresan o se expresan débilmente en la mayoría de los

tejidos normales el encuentro entre células T autorreactivas y

sus autoantígenos reciben señal inhibidora de un receptor

denominado CTLA4 que se liga también a las moléculas B7

los ratones en los cuales se ha abolido el gen CTLA – 4

desarrollan una proliferación linfocitaria masiva y una

enfermedad autoinmune multisitsémica mortal con infiltrados

de células T que reconocen los autoantígenos en humanos.

Como las células T eligen utilizar CD28 para reconocer las

moléculas B7 y hacerse anérgicas es una cuestión inquietante

ante la cual no hay respuesta. Además, la anergia a las

células B en los tejidos. Se cree que si las son incapaces de

responder al estímulo antigénico subsiguiente y pueden ser

excluidas de los folículos linfoides.

b) Muerte celular inducida por activación

Otro mecanismo destinado a impedir la activación

incontrolada de los linfocitos T activados por el sistema

inmunitario normal consiste en la apoptosis de los linfocitos T

activados por el sistema Fas – ligando Fas. El ligando Fase

una proteína de membrana estructuralmente homóloga en

citadina TNF y que expresa fundamentalmente en los

linfocitos activados, puede suprimir la respuesta inmunitaria

mediante la inducción de apoptosis de estas células. En

teoría, esta muerte celular provocada por la activación puede

originar también la desaparición de los linfocitos T

autorreactivos en la periferia que, a la larga, causaría su

eliminación por apoptosis dependiente de Fas.

c) Supresión periférica por linfocitos T.

Aunque la muerte celular y anergia desencadenadas por la

inactivación son los mecanismos fundamentales de la

autotolerancia periférica, existen otros mecanismos de

27

seguridad adicionales. Se ha prestado gran interés a los

llamados linfocitos T reguladores, que pueden la función de

otros linfocitos. Si bien los mecanismos que subyacen a sus

efectos no se conocen por completo, se sabe que algunas

citosinas elaboradas por estas células y factor trasformador

del crecimiento beta pueden amortiguar diversas respuestas

el sistema T; los linfocitos T reguladores pueden modular

asimismo la actividad de otros linfocitos T mediante vías que

suponen contactos intercelulares directos.

2.4.4. Mecanismo general de enfermedades autoinmunes

El fracaso de uno o más mecanismos de autotolerancia puede

desencadenar puede desencadenar un ataque inmunitario de los tejidos

con aparición de una enfermedad autoinmunitaria. Es evidente que las

células inmunocompetentes participan en la mediación de la lesión hística,

pero las influencias precisas que inician las reacciones contra sí mismas

se desconocen. Si bien sería atractivo explicar todas las enfermedades

auntoinmunes por un único mecanismo, actualmente está claro que hay

varía vías por las que puede cortocircuitarse la tolerancia, terminan así un

estado previo de la falta de respuesta a autoantígenos. En cada

enfermedad puede existir más de un defecto y los defectos varían de una

enfermedad a otra. Además el deterioro de la tolerancia y la iniciación de

la autoinmunidad suponen una interacción de complejos factores

inmunitarios, genéticos y microbianos. En consecuencia, se exponen en

primer lugar los mecanismos inmunitarios iniciadores (casi todos ellos

atribuibles al fracaso de la tolerancia periférica).

2.4.4.1. Fracaso de la tolerancia.

a) Fracaso de la muerte celular inducida por activación.

La activación persistente de linfocitos T potencialmente

autoreactivos puede provocar su apoptosis

por la vía del sistema Fas – ligando Fas. En consecuencia, se

deduce que los defectos de esta vía pueden permitir la

persistencia y la proliferación de linfocitos T autoreactivos en

los tejidos periféricos. En respaldo de esta hipótesis, se sabe

que los ratones don defectos genéticos de Fas o del ligando

28

Fas contraen enfermedades autoinmunitarias crónicas

parecidas al LES. Si bien todavía no se han detectado

mutaciones de los genes Fas en ningún paciente LES, es

posible que haya otros defectos sutiles en la muerte celular

inducida por activación que contribuyan a la enfermedad

autoinmunitaria humana.

b) Fracaso de la anérgia de los linfocitos.

Recuérdese que los linfocitos T potencialmente autoreactivos

que escapan a la eliminación central se tornan anergicos

cuando se enfrentan a autoantígenos en ausencia de

coestimulación. De ellos se deduce que la anérgia puede

desaparecer si las células normales que no suelen expresar

moléculas coestimulantes se ven inducidas a hacerlo. De

hecho, esta inducción puede ocurrir después de infecciones o

en otras circunstancias en que existen necrosis hística e

inflamación local. Se han constatado la regulación al alza de la

molécula coestimulante B7-1 en el sistema nervioso central de

los pacientes con esclerosis múltiple, un enfermedad

supuestamente autoinmunitaria en que los linfocitos T reacción

contra la mielina. También se ha descrito una inducción

semejante en la sinovial de los pacientes con artritis

reumatoide y en la piel de los psoriacicos. Estas observaciones

plantean la variedad de posibilidades para poder manipular el

sistema inmunitario con el fin de interrumpir las vías de

coestimulación en las enfermedades autoinmunitaria.

c) Evitación de la necesidad de cooperación de linfocitos por

parte de los linfocitos B

Muchos autoantígenos tienen múltiples determinantes, algunos

de los cuales son reconocidos por los linfocitos T y otros por los

linfocitos B, la respuestas de anticuerpos de estos antigenos

solo tiene lugar cuando los linfocitos B parcialmente

autorreactivos perciben la ayuda de los linfocitos T y la

tolerancia a estos antigenos pueden asociarse a la asociación

de la anergia de los linfocitos T o operadores en presencia de

linfocitos B específicos y plenamente competentes. Por tanto la

29

forma de tolerancia puede desaparecer si se sustituye o evita la

necesidad de linfocitos T cooperadores tolerantes. Una forma

de conseguirlo consiste en modificar en epitopo del linfocito T

con un autoantígenos, lo que permite su reconocimiento por los

linfocitos T cooperadores no eliminados. Estos linfocitos T

pueden cooperar entonces con los B e inducir la formación de

autoanticuerpos. Esta modificación de los determinantes de

linfocitos T de un autoantígenos puede deberse a la formación

de complejos con fármacos o microorganismos. Por Ej. En la

anemia hemolítica autoinmunitaria que aparece tras la

administración de ciertos medicamentos, puede deberse a la

alteración desencadenada por el fármaco, de la superficie de

los Hematíes con creación de antígenos que pueden

reconocerse por los linfocitos T cooperadores.

d) Fracaso de la supresión mediada por linfocitos T

La posibilidad de que una disminución de la función reguladora

de los linfocitos T produzca autoinmunidad resulta muy

atractiva. Distintos estudios han demostrado un tipo especial de

linfocitos T CD4, especificidad antigénica que secreta IL este

linfocito CD4 puede suprimir la proliferación especifica de

antigenos de otros linfocitos T y, lo que es más importante. Se

está investigando si la perdida de linfocitos T cooperadores

contribuye a la autoinmunidad humana.

e) Mimetismo molecular

Algunos microorganismos compiten epitopo con autoantígenos

y la respuesta inmunitaria contra ellos produce respuestas

similares contra los autoantígenos con reacción cruzada. Por

Ej., después de una infección estreptocócica aparece a veces

una cardiopatía reumática porque los anticuerpos contra la

proteína M estreptocócica establece reacciones cruzadas con

glucoproteínas cardiacas. El mimetismo molecular puede

aplicarse a sí mismo a los epitopos de los linfocitos T. la prueba

más conveniente de este mecanismo procede de los clones de

linfocitos T reactivos contra una proteína básica de la mielina

encontrados en pacientes con esclerosis múltiples; estos

30

clones reaccionan también contra péptidos derivados de

distintas proteínas no propias tales como algunas de origen

virgen.

f) Activación policlonal de los linfocitos

La tolerancia se mantiene a algunos casos gracias a la anergia.

No obstante, puede producirse autoinmunidad si estos clones

autorreactivos, pero anergicos, se estimulan por mecanismos

independientes de antigenos. Varios microorganismos y sus

productos pueden estimular una activación policlonal (es decir,

sin especificidad antigénica) de los linfocitos B. D ellos, el mejor

investigado es el lipopolisacarido bacteriano que induce la

formación de anticuerpos anti-ADN, anti-Timocito y anti-

hematíe en linfocitos de ratón In Vitro. Además, algunos

superantígenos pueden unirse y activar un gran número de

linfocitos TCD4 de forma independiente de los antigenos. En

consecuencia, y en el contexto de una activación de linfocito T

superantígenos, algunos linfocito T autorreactivos pueden

resultar estimulados con la siguiente autoinmunidad.

g) Liberación de antigenos secuestrados

Independientemente del mecanismo exacto por el que se

consigue la autotolerancia, resulta evidente que la inducción de

la tolerancia requiere una interacción entre el antígeno dado y

el sistema inmunitario. Por tanto, cualquier autoantígeno que

quede completamente secuestrado durante el desarrollo será

considerado como extraño si se presenta posteriormente al

sistema inmunitario. Los espermatozoides y los antigenos

oculares pertenecen a esta categoría. Es probable que las

uveítis postraumáticas y la otitis tras una vasectomía se deban

a respuestas inmunitarias dirigidas contra antigenos que se

encuentran secuestrados en el ojo y en el testículo en

condiciones normales. La mera liberación de los antigenos no

basta para provocar autoinmunidad; la inflamación asociada a

la lesión histica también es imprescindible para la regulación al

alza de las vías de coestimulacion necesarias para la

estimulación de la repuesta inmunitaria.

31

h) Exposición de determinantes propios y diseminación de

epitopos

Recientemente se ha constatado que el secuestro molecular de

antigenos es muchos más habitual que el secuestro anatómico.

Por tanto, cada proteína propia posee un número relativamente

escaso de determinantes antigénicos que pueden ser

precisados y presentados a los linfocitos T. durante el

desarrollo casi todos los linfocitos T capaces de reaccionar con

estos epitopos dominantes se eliminan en el Timo o se hacen

anérgicos en la periferia. Por otro lado, muchos

autodeterminados no se procesan y en consecuencia, no se

reconocen por el sistema inmunitario. De este modo los

linfocitos T específicos de estos epitopos crípticos no se

eliminan. De ello se deduce que tales linfocitos T pueden

causar una enfermedad autoinmunitaria si los epitopos crípticos

son presentados de una forma inmunògena. Se desconocen

las bases moleculares de la ocultación críptica y el

desvelamiento de estos epitopos aunque es probable que

tenga mucho que ver con la capacidad de la CPA para

procesar estos antigenos. La degradación parcial de un

antígeno en un foco de lesión histica es solo uno de los

mecanismo posibles de generación de epitopos crípticos en

cualquier caso, se acepta que con independencia del

desencadenante inicial de una respuesta autoinmunitaria, la

progresión y cronicidad de la respuesta autoinmunitaria se

mantiene por el reclutamiento de linfocitos T autoreactivos

capaces de reconocer auto determinantes normalmente

ocultos. La inducción de estos linfocito T autorreactivos se

denomina a veces diseminación de epitopos, por que la

respuesta inmunitaria se disemina a determinantes no

reconocidos en un principio.

2.4. Cuadro Clínico.

Una de las características más destacadas de la AHAI es la variedad de su

comportamiento clínico ya que, junto a formas agudas, generalmente graves,

pueden observarse más crónicas, insidiosas y, muchas veces, difíciles de

32

diagnosticar. En general el cuadro clínico de una AHAI se caracteriza por un

síndrome hemolítico (agudo o crónico) cuya intensidad y evolución depende de

la naturaleza del anticuerpo implicado y de su concentración en el plasma.

Aunque la esplenomegalia es un hallazgo relativamente frecuente en este tipo

de anemia hemolítica, debe señalarse su frecuente asociación a Hepatomegalia,

lo que puede ser un dato clínicamente útil para diferenciarlas de otras anemias

hemolíticas en las que solo se observa esplenomegalia. La presencia de

adenopatías en el curso de una AHAI constituye un signo eventualmente

orientativo sobre el origen y el proceso: infeccioso (viral) o tumoral (linfoma). En

la práctica. Pueden considerarse tres formas clínicas de AHAI.

2.5. Clasificación.

La anemia hemolítica autoinmune se puede clasificar de la siguiente manera:

Anemia hemolítica Autoinmune (AHAI) Común (Anti- IgG

“Calientes”)

• Anemia hemolítica autoinmune idiopática.

• Anemia hemolítica autoinmune secundaria:

Enfermedades linfoproliferativas.

Conectivopatías

Enfermedades diversas

Colagenopatías.

Enfermedad por Criaglutininas (Anti - IgM “Fríos”C3b)

• Primaria o idiopática.

• Secundaria:

Enfermedades linfoproliferativas,

Desórdenes autoinmunes,

infecciones (M. pneumoniae, VEB, etc.)

hemoglobinuria paroxistica nocturna.

Hemoglobinuria paroxística a frigore (Anti – IgG bifásicos)

Asociada a la sífilis terciaria.

Postinfecciosa (virus).

Anemia hemolítica inmunomedicamentosa

33

2.4.1. Anemia hemolítica Autoinmune (AHAI) Común (Anti- IgG “Calientes”).

2.4.1.1. Etiología y Patogénesis

La etiología de la AHA abarca muchas teorías sobre la

autoinmunidad en general, cuya compleja discusión rebasaría los

alcances de este trabajo. Sin embargo, resumidamente se puede

decir que las teorías se pueden agrupar dentro de dos grandes

corrientes principales. La primera sugiere que el cambio

fundamental en la patogénesis ocurre en la membrana del eritrocito,

que forma un nuevo antígeno, o hace evidente un antígeno

intrínseco de manera anormal; y esto induce un estímulo al sistema

inmunológico que es esencialmente normal, para responder a ese

antígeno alterado.

34

El segundo grupo de teorías se basa en lo opuesto, colocando la

anormalidad en el propio sistema inmunológico. Esto implica que la

homeostasis inmune se rompe por pérdida de la capacidad de

autorreconocimiento de las células inmunológicamente

competentes, bajo circunstancias en que los antígenos eritrocíticos

son esencialmente normales. Estas corrientes hipotéticas básicas

poseen una gran cantidad de ramificaciones alternativas, o

subteorías. Entre estas destaca como atractiva para la explicación

etiológica de esta enfermedad, la posibilidad de intervención de un

agente exógeno de tipo infeccioso, que originaría una respuesta

inmune cruzada contra antígenos normal, por parte de un sistema

inmune normal. Por ejemplo, se ha encontrado que algunas cepas

de Mycoplasrna sp. poseen determinantes antigénicos similares al

antígeno de los eritrocitos humanos. Hay suficiente evidencia de

reactividad cruzada en otras formas de enfermedad autoinmune

para que esta hipótesis sea mantenida entre las más atrayentes.

En contraste con el limitado conocimiento que se tiene de la

etiología de las AHA, se ha logrado una mejor comprensión de los

mecanismos de destrucción de glóbulos rojos en que intervienen

autoanticuerpos. Aunque algunos componentes del complemento

particularmente C`3 y C`4, pueden ser encontrados adheridos a la

superficie en las AHA de tipo Ac-calientes, parece ser que el

mecanismo clásico de hemólisis por fijación de complemento no es

el fundamental para la destrucción ‘‘in vivo”. La fragmentación de

los glóbulos rojos y la eritrofagocitosis son los procesos que

parecen participar con mayor relevancia. La fragmentación es el

mecanismo principal de daño y destrucción del eritrocito en casi

todos los estados hemolíticos congénitos o adquiridos.

La hemólisis por fragmentación depende de una serie de fuerzas

físicas y funciones fisiológicas; el eritrocito es convertido en un

microesferocito que es removido rápidamente de la circulación,

principalmente en la microcirculación esplénica. Además, al haber

el esferocito perdido superficie de membrana en relación a su

contenido, puede ser inestable osmóticamente aún a la tonicidad

normal del plasma, lo que conlleva a hemólisis coloidoosmótica

intravascular. Las fuerzas físicas que intervienen en el mecanismo

de fragmentación no han sido del todo esclarecidas. Se sabe que al

35

recubrirse el eritrocito con anticuerpos, complemento, o ambos,

puede favorecerse una interacción célula-célula por reducción del

potencial zeta (que normalmente causa la repulsión adecuada entre

células). Cuando las células que se han aproximado en exceso son

separadas por el trauma circulatorio (principalmente en el de la

microcirculación), pequeñas cantidades de membrana bajo la forma

de fragmentos de mielina, son desprendidas de la superficie. De

igual o mayor importancia puede ser la interacción de los eritrocitos

sensibilizados con células fagocíticas libres o fijas del sistema

retículo endotelial. Ya han sido demostrados los receptores que

poseen los fagocitos que reaccionan específicamente con lgG,

complemento o ambos. Las subclases de inmunoglobulinas (lgG)

involucradas en la AHA no están uniformemente representadas.

Engelfriet determinó que en el 80 por ciento de los pacientes la

IgG1 sola o en combinación con otras subclases, era el anticuerpo

responsable; la lgG3 le seguía con un 15 por ciento de los casos;

en algunos pocos casos en que se halló IgG2 e lgG4 no existía

anemia hemolítica manifiesta. El grado de hemólisis de los

pacientes no está asociado al subtipo de inmunoglobulina

involucrado, pues dentro de una misma subclase se encuentra

variabilidad en un cuadro hemolítico. Por lo contrario, sí se

encuentra una relación directa entre la cantidad de anticuerpo

presente sobre la membrana del glóbulo rojo y el grado de

hemólisis. La eritrofagocitosis es un hallazgo muy frecuente en

pacientes con AHA activa y es fácilmente observable en las células

fagocíticas del bazo, y ocasionalmente en médula ósea, nódulos

linfáticos, e hígado. Se ha visto que a altas concentraciones de Ac,

las células del sistema retículo-endotelial hepático (células de

Kupffer) inician la función fagocítica, aumentado el proceso. El tipo

de antígeno, su concentración en la membrana, su disposición y

movilidad, son los factores que probablemente influyen en la

inducción de la eritrofagocitosis. Recientemente se ha encontrado

otro posible mecanismo de hemólisis, mediada por los linfocitos

cito-tóxicos circulantes dependientes de anticuerpos.

A pesar de que la sensibilización de los eritrocitos por

inmunoglobulina o complemento parece ser una parte necesaria del

mecanismo hemolítico de la AHA, también es aparente que otros

36

factores hasta ahora desconocidos están relacionados con el inicio

y la desaparición de la hemólisis y su severidad. Esto es sugerido

por la observación frecuente de pacientes que poseen una prueba

de antiglobulina directa fuertemente positiva, sin que haya

destrucción aumentada de glóbulos rojos. Una rápida hemólisis

puede empezar entonces de repente, sin que se presenten

hallazgos serológicos significativamente alterados. De allí que dos

pacientes con cuadros serológicos comparables pueden hemolizar

a muy diferente tasa. Finalmente, las remisiones pueden aparecer

abruptamente, de nuevo, sin que haya cambios serológicos

significativos. Constituye la forma de AHAI más frecuente ya que

aparece, aproximadamente, en el 75% del total de casos, siendo su

incidencia de unos 10 casos por cada millón de personas. Presenta

una predilección especial por el sexo femenino, por lo que suele

observarse en mujeres de más de 40 años sin enfermedad de base

demostrable en la mitad de los casos (AHAI idiopático), aunque

puede existir cierta predisposición familiar a padecer enfermedades

autoinmunes. La forma secundaria de AHAI aparece durante el

curso evolutivo de enfermedades diversas, generalmente de base

inmunitaria, o asociada a neoplasias. Entre las enfermedades con

base inmunitaria destacan los síndromes linfoproliferativos, lupus

erimatoso (LE), conectivopatías no debidas a LE (dermatomiositis,

periarteritis nudosa, esclerodermia y otras), inmunopatías diversas

(artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, miastenia gravis),

enfermedades con componente inmune (anemia perniciosa,

púrpura trombopénica idiopática, colitis ulcerosa,

hipogammaglobulinemia y síndrome de la inmunodeficiencia

adquirida). Las neoplasias son fundamentalmente carcinomas entre

los cuales destacan el quiste dermoide de ovario y el teratoma. La

aparición de AHAI durante la primera infancia es un fenómeno

bastante raro y prácticamente siempre existe el antecedente de

infección viral otra causa que puede favorecer a la aparición de la

AHAI es el embarazo, aunque en mucha menos frecuencia que las

situaciones anteriormente citadas.

2.4.1.2. Manifestaciones Clínicas.

37

En la mayoría de los casos, el síndrome hemolítico se caracteriza

por una anemia de inicio insidioso o poco manifiesto y de carácter

crónico. En un 82% de los casos, la anemia se asocia a

esplenomegalia palpable, (2 a 6 cm.) y en un 45% a hepatomegalia.

La existencia de un síndrome adenopático en el curso de la AHAI

es más rara, aunque puede observarse en aproximadamente un

34% de los casos. Muchas veces, esta sintomatología suele

confundirse con la de la enfermedad de base (Adenopatías, fiebre,

hipertensión, insuficiencia renal, petequias, equimosis, entre otras).

En un número menor de casos, el inicio del cuadro clínico es

agudo, con aparición de anemias intensas y reticulocitosis (> 50 %).

En estos casos, la observación de la morfología de la extensión

sanguínea muestra policromasia, esferocitosis, esquistocitosis y,

ocasionalmente, eritroblastos circulantes. A veces, pueden

observarse también granulocitos neutrófilos o monocitos con

eritrofagocitosis. Junto a la anemia suelen observarse leucocitos de

intensidad variable con plaquetas normales, pero cuando la AHAI

común se acompaña de la plaquetopenia inmune se denomina,

Síndrome de Evans. El examen morfológico de la medula ósea

muestra nuestra en todos los casos un patrón de

hiperrregeneración eritroblástica característico del proceso

hemolítico y, más rara vez, rasgos megaloblásticos por déficit

latente de folato. El estudio bioquímico del plasma presenta las

alteraciones propias de la hemólisis, siendo el aumento de la

concentración de bilirrubina (Pla - bilirrubina) y de su fracción

indirecta de rasgos más constantes

La edad al inicio de las manifestaciones clínicas en los niños con

AHAIP varía ampliamente desde la etapa de la lactancia hasta la

adolescencia. Habitualmente el inicio es agudo con descenso

rápido en los niveles de hemoglobina. Asimismo, la mayor parte de

los pacientes presentan periodos breves de evolución, menores de

tres a seis meses. Sin embargo, en otros casos, la evolución de los

síntomas es insidiosa y progresiva por periodos de meses o años

antes que se establezca el diagnóstico, lo cual hace difícil precisar

el tiempo de inicio de las manifestaciones clínicas. En series

grandes de niños con AHAIP aproximadamente 48% de ellos

presentaron un curso agudo. En cambio la proporción de pacientes

38

con un curso más crónico ha variado entre 23 a 74%. Los niños

menores de dos y mayores de 12 años de edad al inicio de la

enfermedad tienen tendencia a presentar un curso crónico. Las

manifestaciones clínicas características de la AHAIP incluyen

decaimiento, anorexia, palidez, dolor abdominal e ictericia de

intensificación progresiva; puede ocurrir además emisión de orina

de color pardo obscuro a consecuencia de la hemoglobinuria. A la

exploración física puede observarse hepatomegalia y

esplenomegalia de intensidad variable. Con menos frecuencia se

manifiestan fiebre, tendencia hemorrágica, disnea, taquicardia y

linfadenopatías.

En una serie de ocho niños estudiada en el Servicio de

Hematología del Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional,

Instituto Mexicano del Seguro Social, se observó mayor frecuencia

de presentación de los signos de anemia (palidez, decaimiento y

anorexia) e ictericia, seguidos por otros hallazgos del examen

físico.

2.4.1.3. Clasificación.

a) Anemia Hemolítica Autoinmune Idiopática.

Se desconoce el mecanismo por el cual el organismo forma

anticuerpos contra sus propios glóbulos rojos, pero sí se conoce

los mecanismos inmunológicos capaces de destruir los glóbulos

rojos in vivo.

La anemia hemolítica autoinmune primaria (AHAIP) se

caracteriza por la presencia de anticuerpos capaces de actuar

contra los eritrocitos del propio paciente. Los anticuerpos han

sido caracterizados como inmunoglobulinas G (IgG) o M (IgM).

Éstas actúan directamente contra los antígenos de la membrana

del eritrocito o bien, mediante la formación de complejos

inmunes dirigidos contra ella. En otros casos, la lisis de la

membrana eritrocitaria se produce por activación del sistema del

complemento.

Los anticuerpos más frecuentemente observados son de tipo

IgG, los cuales interactúan mejor con los eritrocitos a

temperatura de 37°C, que a temperaturas más bajas, por lo cual

39

son denominados anticuerpos "calientes". Estos son

predominantemente de las subclases IgG1, e IgG3, los cuales

por yuxtaposición de dos moléculas son capaces de generar

sitios de unión para el primer componente del complemento. Los

anticuerpos IgG están dirigidos contra antígenos del sistema Rh

en más del 70% de los casos. Los glóbulos rojos sensibilizados

por los anticuerpos IgG, son retirados de la circulación y

fagocitados por los macrófagos del bazo, los cuales poseen

receptores para el fragmento Fc de la IgG. Por su parte, los

anticuerpos tipo IgM, poco frecuentes en la AHAIP en niños,

interactúan mejor a temperaturas inferiores a 37°C,

generalmente a 22 y 4°C por lo cual se denominan también

anticuerpos "fríos". Éstos se caracterizan por causar hemólisis

más graves, ya que sólo se requiere una molécula para activar el

sistema del complemento, con la formación de complejos

inmunes sobre la membrana del eritrocito. Habitualmente estos

anticuerpos están dirigidos contra antígenos del sistema I de la

membrana del eritrocito. El glóbulo rojo unido al complemento es

removido más eficientemente de la circulación por las células de

Kupffer del hígado, las cuales poseen receptores para la fracción

C3. Por esta razón el bazo no es el principal sitio de destrucción

de los eritrocitos en la AHAIP por anticuerpos tipo IgM.

2.4.1.4. Tratamiento.

El tratamiento de la AHAI común depende de su intensidad y de si

se halla o no asociada a una enfermedad subyacente. En la AHAI

secundaria, es preciso considerar de manera preferente la

enfermedad subyacente; aunque parece un hecho bien

demostrado que una vez iniciado el síndrome hemolítico su

evolución clínica sigue un curso propio e independiente al de ella.

En la AHAI idiopática el tratamiento es más empírico por cuanto se

basa, de manera exclusiva, las características del síndrome

hemolítico, que dependen, a su vez de la naturaleza y la

especificidad de los autoanticuerpos. En cualquier caso, el

tratamiento general de la AHAI por anticuerpos calientes tiene dos

variantes: sintomático y etiológico.

40

a) Tratamiento Sintomático.

Transfusiones

Consiste en la transfusión de concentrados de eritrocitos

cuya aplicación debe limitarse solo a aquellos casos en los

que la gravedad de la anemia lo hace imprescindible. Esto

sucede en pacientes tratados con corticoides o

inmunosupresupresores que no responden y mantienen

concentraciones de hemoglobina por debajo de lo valores

normales críticos. No obstante, debe tenerse siempre en

cuenta que la transfusión es un tratamiento paliativo y que

sirve para preparar o mantener al paciente en condiciones

para ser tratado adecuadamente. Aunque los problemas de

tipificación y practica de reacciones cruzadas en la AHAI por

anticuerpos calientes distan mucho de los que pueden

observarse en la AHAI por anticuerpos fríos, a veces, los

resultados de la tipificación ABO o Rh son poco fiables

debido a la existencia de fenómenos de aglutinación

espontanea. También puede falsear la realización de

pruebas cruzadas y la presencia de títulos elevados de

autoanticuerpos circulantes. Por ello, en caso de duda es

aconsejable trabajar con eluidos y realizar siempre las

pruebas por duplicado. Si, a pesar de ello, los resultados de

la pruebas serológicas de compatibilidad son poco

confiables, la administración de concentrados de eritrocitos

debe hacerse con mucha precaución.

b) Tratamiento Etiológico

Tiene como objetivo reducir los factores que intervienen en la

fisiopatología de la hemolisis. Por ello, pueden emplearse los

siguientes procedimientos diferentes:

Corticoterapia.

Constituye el tratamiento de elección en la AHAI común por

autoanticuerpos calientes ya que con ello se consigue la

remisión del proceso en un 80% de los casos idiopáticos y el

50% de los casos secundarios. El efecto principal de los

41

glucorticoides es bloquear la interacción entre los

macrófagos y eritrocitos sensibilizados e impedir el proceso

de la fagocitosis. En parte, a través de su acción sobre el

sistema linfoide, reduce también el número de

autoanticuerpos circulantes y, por tanto, su número fijado de

eritrocitos.

En general, se emplea la prednisona que se administra a

dosis elevadas (aproximadamente 1 mg/kg/día) durante

varios días (en general, 3 a 4 con un máximo de 7 días)

hasta que la hemoglobina alcanza un valor de 110 g/L. Si no

se aprecia este aumento de Hb la dosis inicial de prednisona

debe administrarse durante un mínimo de 3 semanas antes

de considerarla ineficaz. A continuación, la dosis se reduce

de forma progresiva hasta el mínimo necesario para

mantener el estado de remisión. Una vez restablecida la

cifra de hemoglobina, la reducción de la administración de

corticoides debe ser progresiva hasta conseguir, a ser

posible, el cese total de ella. Con todo, solo es posible

cuando los pacientes mantienen un buen estado de

remisión, ya que si no es así, la reducción de la dosis de

corticoides se acompaña de una reactivación de la actividad

hemolítica que precisa de la administración de una dosis de

recuerdo o mantenimiento de aproximadamente 15mg/día.

En caso de que el tratamiento inicial (1mg/día) sea ineficaz o

de que se precisen dosis de mantenimiento superiores a

15mg/día puede ensayarse la administración de andrógenos

sintéticos de acción atenuada o plantear la práctica de una

esplenectomía. Los niños agudamente enfermos deberán

ser tratados por medio de la administración intravenosa de

metilprednisolona en dosis de 100 a 200mg/m2 en las

primeras 24 a 48 horas, hasta que pueda utilizarse la

prednisona por vía oral. En estos casos, la administración de

prednisona deberá iniciarse antes de suspender la terapia

intravenosa.

En los niños con cuadros menos graves puede iniciarse el

tratamiento con prednisona en dosis de 40 a 60mg/m2/día (ó

42

1 a 2mg/kg/día), dividida en tres o cuatro tomas al día.

Después de cuatro a siete días puede administrarse la

prednisona en una toma única al día. En algunos casos se

requiere incrementar la dosis administrada en los primeros

cinco a siete días de iniciado el tratamiento.

Aunque en ocasiones se produce una reacción rápida al

tratamiento (en uno o dos días de iniciado), por lo general

ésta se observa hacia el final de la primera semana. La

respuesta favorable se caracteriza por estabilización de los

valores de hemoglobina en cifras de 10g/dl o mayores, con

descenso de la cuenta de reticulocitos y disminución de los

títulos de anticuerpos en la prueba de Coombs directa.

En general, cuando ocurre respuesta favorable hacia el final

de la segunda semana de tratamiento, puede iniciarse la

disminución progresiva de la dosis de prednisona. En estos

casos puede suspenderse el corticoesteroide entre la quinta

y octava semanas siguientes a su iniciación.

En algunos casos se observa reaparición de nuevas crisis

hemolíticas después de haber ocurrido respuesta inicial

adecuada, o bien se requiere mantener el tratamiento

corticoesteroide por tiempo prolongado a dosis bajas por

actividad persistente de fenómeno hemolítico.

Esplenectomía.

Es el tratamiento de elección en aquellos casos resistentes

a la corticoterapia. Con ella se consigue la remisión

completa en aproximadamente el 50% de AHAI idiopáticos y

en el 30% de formas secundarias pero solo se debe realizar

en las condiciones citadas anteriormente. La práctica de una

esplenectomía debe ir precedida de un estudio isotópico que

demuestre la existencia de secuestro esplénico.

Se ha demostrado que el efecto de la esplenectomía es

favorable en el 92% de los casos cuando de captación

43

esplénica/captación hepática es superior a 2 y solo en un

42% cuando es inferior a esa cifra. En caso de que se

sospeche la existencia de un síndrome linfoproliferativo

como causa de la AHAI, puede aprovecharse la

esplenectomía para realizar un estudio histológico del bazo,

así como observar el estado de los ganglios linfáticos.

Inmunosupresores.

Constituye la terapéutica alternativa ante el fracaso de la

corticoterapia y la esplenectomía.

No debe olvidarse que a la vez que en los mielosupresores

son mielotoxicos, por lo que deben seleccionarse siempre

de forma que la actividad inmunosupresora sea siempre

superior a la mielotoxica. La efectividad, en conjunto, de

estas drogas es variable y en cualquier caso, la remisión

alcanzada es corta. Los peores resultados se observan en la

población pediátrica. Este tipo de terapia debe ser reservado

sólo para casos de refractariedad a corticoides y

esplenectomia.

Los inmunosupresores de mayor uso son la tiopurinas (6 –

mercaptupurina y azotiopurina), el clorobumcil y

ciclofosfamida. Entre los más usados en la práctica clínica

están la azotiopurina (2 a 3 mg/ Kg. / día), única o asociada

a corticoides no ofrecen mayor ventaja. En el mejor de los

casos, las tasas de remisión alcanzada alcanzan el 40%. La

ciclofosfamida como agente único, se administra por vía oral

(1-2 mg/ Kg. / día) ó endovenosa (1,0 a 1,5 g/ m2/ bolo cada

4 semanas por 2 a 5 dosis). Produce una tasa de remisión

entre 16 a 55% (dependiendo si la anemia hemolítica es

secundaria o primaria, respectivamente). Sin embargo, esta

droga debe ser administrada por varias semanas antes que

pueda evidenciarse su efecto y con frecuencia debe

mantenerse de manera indefinida. El corambucil (2 a 3

mg/kg/día) que debe administrarse siempre con prednisona

(1mg/kg/día). Tanto el fármaco elegido como la dosis y

duración de la administración pueden variar ampliamente de

un caso a otro, pero siempre de acuerdo con la diferente

44

respuesta que puede presentar el paciente. Por ello, la

administración de inmunosupresores debe tantearse hasta

encontrar una dosis adecuada que consiga remontar la cifra

de hemoglobina y debe suprimirse cuando la cifra de

leucocitos descienda por debajo de 2 x 109/L19 .

Inmunoglobulina Intravenosa.

La inmunoglobulina intravenosa ha sido utilizada en el

tratamiento de la AHAIP causada por anticuerpos IgG que

no han respondido al tratamiento con glucocorticoides. La

dosis recomendada es de 400 a 500mg/kg/día por cinco

días consecutivos. También se han utilizado dosis

superiores a 1g/kg/día por cinco días, para lograr un

resultado favorable. Este efecto es transitorio y puede

requerirse repetir el tratamiento cada tres o cuatro semanas;

sin embargo, debido a que la AHAIP presenta con

frecuencia un carácter transitorio, habitualmente no es

necesario un tratamiento prolongado.

Plasmaféresis.

La disponibilidad de separadores automáticos de células

sanguíneas ha hecho posible su utilización con el fin de

remover los anticuerpos eritrocitarios. Se ha observado

beneficio a corto plazo con este procedimiento,

especialmente en pacientes con hemólisis grave o

refractaria al tratamiento habitual.

Otras Terapéuticas.

En algunos pacientes prednisona – dependientes, resistente

asociada a AHAI, se ha ensayado la administración de

gammaglobulina intravenosa a dosis de 400mg/kg/día

durante un mínimo de 5 días, si bien los resultados nunca

han sido tan espectaculares como los conseguidos en la

trombocitopenia inmune o purpura trombocitopenia

idiopática. Medicamentos en un inicio prometedores como,

por ejemplo, el Danazol, han quedado en un lugar

anecdótico debido a su escaso efecto terapéutico en este

45

tipo de enfermedad autoinmune. Finalmente, en la

enfermedad de las crioaglutinas con títulos muy elevados

del autoanticuerpo y anemia intensa, pueden ensayarse

plasmaferesis siempre que la sangre perfundida se haya

calentado previamente a 37oC en un sistema especialmente

adecuado para ello. En resumen, independientemente de la

enfermedad subyacente que pueda inducir a la AHAI, el

tratamiento de esta enfermedad es complejo y depende de

muchos factores entre los cuales destacan el

comportamiento clínico, la gravedad del cuadro hemolítico y

la naturaleza del autoanticuerpo.

2.4.1.5. Medidas de Soporte

Básicamente nos referimos a la transfusión de sangre. En

pacientes con anemia severa, existe la tendencia errónea de

transfundir grandes volúmenes de sangre para rápidamente

normalizar los valores de hematocrito y hemoglobina. Esto puede

traer trágicas consecuencias, ya que incrementa enormemente la

tasa de hemólisis, habiéndose descrito innumerables casos de

mortalidad por esta razón. En general, se recomienda transfundir

solo la cantidad necesaria de sangre para conseguir un hematocrito

> 18%.

a) Unidades Menos Incompatibles

En general, se entiende como el acto de seleccionar la unidad

de sangre que presente las reacciones de incompatibilidad más

débiles respecto de otras, asumiéndose que ésta produciría

menores reacciones transfusionales. El seleccionar la unidad

menos incompatible no se considera como una alternativa

aceptable por la Asociación de Bancos de Sangre de Estados

Unidos (AABB) y se recomienda que su práctica debe ser

abandonada excepto en casos de extrema urgencia o en

situaciones en las que no se pueda realizar las pruebas

serológicas adecuadas.

b) Hemoglobinemia y Hemoglobinuria Post Transfucional

46

Estas, en pacientes con AIHA, han sido generalmente

atribuidas a un incremento en la tasa de hemólisis, aunque en

realidad son el resultado del incremento de la masa total de

eritrocitos disponibles para ser destruidos. Es decir, mientras

mayor sea la cantidad de células presentes en la hora cero,

mayor será el número de células destruidas en la siguiente

unidad de tiempo. De hecho, la causa más frecuente de

hemoglobinuria post transfusional en AHAI no es aquella

inducida por aloanticuerpos sino que se debe al efecto

cuantitativo de la transfusión al incrementar la masa celular

eritroide sujeta a la destrucción por el auto anticuerpo.

c) Uso de Glóbulos Rojos Lavados

Antiguamente se empleó sangra lavada con la finalidad de

disminuir la incidencia de reacciones transfusionales no

hemolíticas febriles, algo que en la actualidad se realiza

mediante el empleo de filtros desleucocitadores. También se

creía que los eritrocitos lavados carecían de componentes del

complemento sobre su superficie lo que favorecería su

sobrevida en AHAI, algo que nunca ha podido se corroborado

por lo que no se recomienda continuar con esta indicación.

2.4.1.5. Diagnostico laboratorial.

El diagnostico de un síndrome hemolítico tiene por objetivos

demostrar la presencia de hemólisis y averiguar su origen. Los

métodos para demostrar la existencia de hemólisis consisten en el

estudio combinado de los siguientes métodos:

a) Hemograma

Obtenido mediante procedimientos electrónicos es de gran

utilidad en el diagnóstico diferencial de las anemias

hemolíticas. Aunque el VCM suele ser normal (anemia

normocítica), no es infrecuente observar ligeros aumentos

debido a la presencia de abundantes reticulocitos, de mayor

tamaño que los eritrocitos. La CCMH puede hallarse también

algo disminuida debido al menor contenido de hemoglobina de

47

los reticulocitos, a excepción de aquellas enfermedades con

aumento específico de la CCMH (menor de 350 g/L), por

ejemplo, la esferocitosis hereditaria (EH), donde esta magnitud

es de utilidad diagnóstica. La observación minuciosa de la

morfología eritrocitaria constituye aún hoy en día, y a pesar de

los avances de la automatización, una prueba obligada en el

estudio inicial detona anemia hemolítica. Esto se debe a que,

en algunos casos, la observación morfológica de la extensión

sanguínea permite por sí sola establecer el diagnóstico.

b) Signos Biológicos de la Hemólisis

En la práctica existen diversas magnitudes biológicas del

plasma de gran utilidad diagnóstica, ya que constituyen signos

indirectos de destrucción eritrocitaria. Entre ellas, destacan los

siguientes pigmentos cuyo aumento de concentración

constituye un signo de hiperdestrucción eritrocitaria

(hipercatabolismo hemoglobínico); bilirrubina plasmática (Pla-

bilirrubina) y el estercobilinógeno fecal (Fae-estercobilinógeno).

Bilirrubinas

En la anemia hemolítica, el aumento de la concentración de

bilirrubina en el plasma se realiza a través de su fracción no

conjugada, por lo que no se elimina por la orina (ictericia

acoluríca). Otro signo del hipercatabolismo bilirrubínico es el

aumento del estercobilinógeno fecal. Un adulto normal libera

entre 50 a 300 mg de estercobilinógeno fecal por las heces

en 24 horas. En un proceso hemolítico, esta cifra es

prácticamente siempre superior a las 400 mg/día, por lo que

su determinación constituye siempre un índice muy sensible

de destrucción eritrocitaria. En casos de anemia hemolítica

intensa, el aumento de la eliminación fecal de

estercobilinógeno se acompaña de un cierto grado de

urobilinuria, lo que confiere una coloración oscura a la orina

que puede sobreañadirse a la hemoglobinuria.

La lactato deshidrogenasa (LDH)

48

Es una enzima del plasma cuya actividad suele hallarse

aumentada en el curso de la hemólisis por liberación a partir

de la lisis eritrocitaria. Esta incrementada en el caso de la

enfermedad hemolítica (es liberada a partir de los

eritrocitos). En promedio, alcanza valores 500 a 800 U/ mL.

No obstante, carece de gran especificidad, ya que puede

hallarse también aumentada en otras situaciones no debidas

a la hemólisis periférica, por ejemplo, anemia megablástica,

infarto al miocardio, miopatías, carcinomatosis diseminada,

insuficiencia renal y ciertas hemopatías malignas del

sistema linfoide. De este grupo de enfermedades, la que

puede presentar más dificultades interpretativas es la

anemia megaloblástica, cuyo mecanismo fisiopatológico

(aborto intramedular de sus precursores eritroides) pude dar

lugar a alteraciones similares a magnitudes plasmáticas, por

ejemplo, el aumento de la actividad de la LDH. Aquí solo el

estudio de isoenzimas de la LDH permite diferenciar entre

un origen central o periférico de eritrocitos (hemólisis) existe

un predominio de la fracción LDH 2, en el aborto

intramedular de los eritroblastos (megaloblastosis)

predomina la LDH1.

Haptoglobina

El descenso de la concentración de la haptoglobulina en

plasma (Pla - haptoglobulina) constituye otro signo de

destrucción eritrocitaria útil en la práctica clínica. Su

especificidad, no obstante, es similar a la de la actividad de

la LDH plasmática ya que en la anemia megaloblástica

presenta un comportamiento similar. La haptoglobulina es

una proteína sintetizada en el hígado y cuyes estructura se

halla determinada genéticamente en 3 fenotipos principales

con diferente capacidad para fijar hemoglobina. La Hp fija

hemoglobina, pero no grupos hemos libres o mioglobina y

forma con ella un complejo hemoglobina – haptoglobulina

(Hp - Hb) que es degradado por el hígado y eliminado

finalmente. Debido a ello, cuando la cantidad de Hb

plasmática es muy elevada se sobrepasa la capacidad de

49

fijación de la Hp y el complejo Hb – Hp desaparece

rápidamente. Ello explica el descenso de la Pla –

haptoglobulina, cuyo valor referencial oscila entre 0,5 y 1,5

g/L y que suele durar unas 48 horas. Pasado este tiempo,

asciende lentamente hasta adquirir valores prácticamente

normales, incluso sin que el proceso hemolítico agudo haya

remitido o persista de forma crónica. En realidad, constituye

un mecanismo para frenar la eliminación urinaria de Hb, ya

que el complejo Hb – Hp no atraviesa al glomérulo renal.

Se puede hallar disminuida en caso de hemólisis

extravascular como anemia falciforme, esferocitosis

hereditaria, eliptocitosis, deficiencia de piruvato cinasa y

anemias megaloblástica. Un nivel bajo de haptoglobina nos

indica que existe un 87% de probabilidades de estar frente a

una anemia hemolítica. Debe desconfiarse de sus valores

en caso de hepatopatía crónica o aguda pues su síntesis

está venida a menos, si a esto se suma la posibilidad de

encontrar valores normales en caso de hemólisis secundaria

a neoplasias o inflamación crónica, hace que su

interpretación sea cautelosa.

Hemoglonemia

Una vez excedida la capacidad de fijación de la

haptoglobina, los dímeros de hemoglobina son excretados

en la orina; sin embargo, muy rara vez aparecerá cuadros

de insuficiencia renal aguda. El color de la orina, variable de

rosado a negro, no sólo depende de la concentración de la

hemoglobina sino del estado de oxidación y grado de

disociación del grupo HEME. La presencia de estercobilinas

tornará las heces oscuras sin necesidad de sangrado activo

gastrointestinal.

Hemoglobinemia

50

El aumento de concentración de la hemoglobina libre en

plasma o la hemoglobinemia. Su valor de referencia rara vez

excede a los 0,6mg/dL, pero cuando supera los 50mg/dL

confiere al plasma un color rojizo característico.Aumentos

significativos de la hemoglobinemia (15 – 60 mg/dL) solo se

observan en casos de hemólisis muy intensa (talasemia

mayor) o con marcado componente intravascular (anemias

hemolíticas inmunes y microangiopatías). Cuando el valor

de la hemoglobinemia excede el umbral de reabsorción, se

elimina por la orina y aparece hemoglobinuria, que suele

acompañarse de albuminuria, debe diferenciarse de la

hematuria mediante el examen de sedimentación urinario y

el análisis espectroscópico de la orina recién emitida. En los

caso de hemólisis intravascular reciente, la hemoglobinemia

se acompaña de metahemalbunemia que es un derivado de

ella por intoxicación. La metahemalbuminemia persiste

durante varias semanas después del episodio hemolítico y

junto a la hemopexina confiere al plasma un color pardo o

marrón.

Hemopoxemia.

El descenso de la concentración de la hemopexina en

plasma, sigue su curso similar al de la Pla – Haptoglobulina

pero tiene mucho menor valor práctico por cuanto es más

variable y su existencia sólo es apreciable cuando la

hemólisis intravascular es muy intensa.

Glucohemoglobina

La concentración de la glucohemoglobina en plasma puede

ser también medida útil en el estudio de la hemólisis, ya que

suele disminuir hasta un 2 o 5 % (valores referenciales a 6 a

8 %). Obviamente la Hb A pierde gran parte de su valor

diagnóstico cuando la anemia hemolítica coexiste con

diabetes mellitus o hemorragia.

51

Metahemalbumina.

La metahemalbumina puede identificarse bioquímicamente

mediante la llamada prueba de Schumm. Cuando la

hemólisis intravascular tiene carácter crónico, la eliminación

de pequeñas cantidades de hemoglobina por el riñón

produce; por mecanismos de reabsorción, un depósito de

hemosiderina en las células del túbulo renal que puede

ponerse en evidencia mediante la tinción de Pels del

sedimento urinario (Hemisidenuria). La Hemisidenuria,

debido a que no aparece hasta 2 a 3 semanas de haberse

iniciado una hemólisis intravascular, constituye el mejor

criterio para afirmar su carácter crónico o persistente.

c) Destrucción de Eritrocitos y Regeneración Medular.

Aunque la determinación de la vida media eritrocitaria, continúa

siendo el procedimiento más directo y específico para

cuantificar el grado de destrucción eritrocitaria, su carácter

engorroso y molesto para el paciente, hace que se reserve

únicamente a aquellos casos en los que es estrictamente

necesario. El método más empleado para determinar la vida

media eritrocitaria se basa en marcar los eritrocitos del

paciente con cromo reactivo y reinyectarlos, procediendo luego

a practicar extracciones seriadas (cada 3 a 4 días durante un

mínimo de 20 días) y medir, cada vez, la intensidad de

reactividad residual. A partir de radiactividad inicialmente

inyectada, la vida media eritrocitaria corresponde a la mitad, y

puede calcularse a partir de la correspondiente representación

gráfica de los valores obtenidos. En un individuo normal el valor

de 51Cr T/2 varía entre 25 y 32 días y, como puede apreciarse

no se corresponde con lo real debido a los factores inherentes

a la técnica y por los que se pierde parte importante de la

radiactividad inicialmente inyectada. Con todo valor del 51Cr

T/2 constituye un medida útil en clínica por cuanto informa

sobre la supervivencia de del los eritrocitos en la circulación y

a la vez, cuantifica la intensidad con que se realiza dicha

eliminación. La determinación de la 51Cr T/2 suele

acompañarse de un estudio de la captación del 51Cr marcado

52

por los diferentes tejidos que intervienen en la destrucción

eritrocitaria (detecciones extrañas). Con ello, puede valorarse

la contribución de cada tejido a la eliminación y por tanto

conocer la influencia del bazo o del hígado (células de Kupffer)

en el mecanismo fisiopatológico de la anemia. Entre los

procedimientos que indican la existencia de un aumento de la

actividad eritropoyética medular destacan los siguientes:

Concentración de Eritrocitos en la Sangre

Es una determinación obligada cuando se sospecha la

existencia de un aumento de destrucción eritrocitaria

(hemólisis), ya que en esta situación se halla

característicamente aumentada. Normalmente, los

reticulocitos producto inmediato de la expulsión del núcleo

eritrolástico, se caracterizan por su forma esferoidal y

superficie invaginada durante 4 días que permanecen en la

médula ósea antes de aparecer en la sangre. En la anemia

hemolítica, la aceleración del proceso madurativo

eritrolástico se acompaña de una salida prematura de los

reticulocitos con lo que estos abandonan la médula ósea

antes de terminar su período madurativo normal. Este

fenómeno se conoce con el nombre de la desviación

reticulocitaria y se caracteriza por la presencia en sangre de

moderada macrocitosis y policromasia. Los macrocitos, de

coloración azulada y con un fino punteado basófilo, son

siempre un reflejo de estrés eritropoyético y su presencia, en

caso de reticulocitosis intensa es, prácticamente siempre

constante. Cuando la concentración de reticulocitos se

determina mediante el procedimiento morfológico

convencional de la tinción vital con azul de metileno nuevo,

debe analizarse la posible existencia de precipitado

intraeritrocitos no debidos a ARN. Entre ellos, destacan los

llamados cuerpos de Heinz espontáneos, cuya presencia

orina hacia determinadas causas de hemólisis, como el

déficit de G6OD causa de Favismo, o las hemoglobinas

inestables. Una forma de cuerpos de inclusión

intraeritrocitarias son los precipitados de exceso de

53

cadenas de globina como sucede en la alfa talasemia, en

sus formas de expresividad intermedia (hemoglobinopatía

H)en la actualidad , la incorporación a los analizadores

hematológicos automáticos de sistemas que miden la

concentración de reticulocitos en sangre de forma

sistemática, permite conocer esta magnitud de forma mucho

más rápida y fiable que con el procedimiento morfológico

convencional, a la vez que suministran la información sobre

el grado de madurez de la población reticulocitaria

analizada. El conocer el número de eritrocitos circulantes en

el caso de anemia no sólo tiene valor diagnóstico, sino que

es una ayuda imprescindible en su seguimiento evolutivo.

Tal cual sucede con las diferentes formas de

descompensación caracterizadas por un descenso de la

hemoglobina y cuya orientación diagnóstica viene dada por

el recuento de reticulocitos. Así, si existe un incremento del

número de reticulocitos, lo más probable es que se trata de

una crisis hemolítica de hiperesplenismo, mientras que si se

aprecia intensa reticulopenia (menos del 1 %), puede

tratarse de una crisis de eritoblastopenia (Parvovirus

humano B19) o megaloblástica (déficit de folato).

Concentración de la Creatinina Eritrocitaria

Es un marcador de inmadurez cuyos valores normales

oscilan entre 1, 4 y 9,0 mg/dL. Aunque existen

procedimientos semiautomáticos para su determinación, la

realización práctica de esta técnica es engorrosa, El

hallazgo de una muy buena correlación entre los valores de

creatinina eritrocitaria y el recuento automático de

reticulocitos, hace que este último procedimiento, aunque

relativamente costoso, sea el más aconsejable cuando se

requiere un rescuentro rápido y fiable.

Examen Morfológico de la Médula Espinal

Se caracteriza por una hiperregeneración celular con un

gran aumento del número de eritroblastos, principalmente a

expensas de los tipos de ortocromáticos. La hiperplasia

54

eritroblástica crónica condiciona un gran consumos de

+acido fólico, por lo que es frecuente observar también un

cierto grado de megaloblastosis. En casos de

eritoblastopenia aguda, se aprecia una desaparición

prácticamente total de los precursores eritroides, con algún

proeritoblastos gigante de morfología peculiar.

d) Prueba de Coombs (Prueba de Antiglobulina Directa).

La confirmación diagnóstica de AHAI exige siempre la

realización de la prueba de antiglobulina directa, conocida

clásicamente como Coombs. Esta prueba tiene como finalidad

demostrar la presencia de autoanticuerpos adheridos a la

superficie eritrocitaria mediante una antiglobulina polivalente

(antianticuerpos humanos) llamado suero de Coombs. La

positividad de la PAD confirma la sensibilización de los

eritrocitos por el autoanticuerpo cuya naturaleza (IgG, IgG+,

C3b o C3b) puede conocerse fácilmente mediante la

antiglobulina específica correspondiente. Para realizar la PAD

basta mezclar los eritrocitos del paciente con la antiglobulina

polivalente (suero de Coombs); si existe autoanticuerpo y/o

complemento (C3b) adheridos a la superficie eritrocitaria se

producirá una aglutinación visible (PAD positiva), mientras que

si no existe sensibilización eritrocitaria tampoco se producirá

aglutinación (PAD negativa). Aunque, en general, la ausencia

de aglutinación es una prueba de que no existe autoanticuerpo,

cuando éste se halla a una concentración muy baja e inferior al

límite de detección de la técnica, la prueba de la PAD puede

ser también negativa. Las AHAI Coombs negativas presentan

una evolución clínica superponible a las positivas, aunque se

les atribuye un mejor pronóstico.

e) Prueba de Antiglobulina Indirecta.

La presencia del autoanticuerpo puede ponerse también de

manifiesto a partir del plasma o suero del paciente mediante la

llamada prueba de aglutinación indirecta (PAI). Para ello, en

una primera fase se incuba suero del paciente con sus propios

eritrocitos lavados al objeto de conseguir su sensibilización, y

55

en una segunda, se practica una PAD mediante el

procedimiento convencional si existe autoanticuerpos

circulantes se fijan a la membrana eritrocitaria durante la fase

de incubación y se pone de manifiesto mediante la PAD. La

intensidad de la PAD es variable y dependen de la

concentración de moléculas de IgG o de C3b adheridas a la

superficie eritrocitaria. Aunque la PAD es positiva en más de

95% de casos de AHAI, al igual que cualquier otra técnica de

laboratorio, requiere una correcta interpretación: Ello obedece a

que la cantidad de IgG y/o C3 fijados a los eritrocitos varía

ampliamente de un estudio a otro. Así, entre 20 y 70 % de los

casos sólo se detecta IgG, entre el 20 a 60 % IgG y C3 y entre

un 7 a 15 % solo C3b. Es de señalar que en uno de cada

10000 individuos sanos es posible demostrar una PAD positiva

sin significado clínico aparente y que entre el 1 a 5 % de los

casos con características clínicas y hematológicas de AHAI son

PAD negativos (AHAI Coombs negativas). La ausencia de

PAD en caso de AHAI puede ser debida a la existencia de una

concentración de moléculas sensibilizantes (IgG y/o C3) inferior

a las requeridas por el límite de sensibilidad de la técnica

empleada.

Dado que el método convencional (reactivos comerciales y

procedimientos manual) permite detectar entre 300 a 500

moléculas de IgG, si estas se hallan entre 100 y 200 (cantidad

suficiente para producir hemólisis) el resultado de la PAD

puede ser dudoso para producirse hemólisis (positivo débil) o

incluso claramente negativo. En estos casos y siempre que la

clínica y otras pruebas hayan descartado cualquier otra causa

de hemólisis, pueden ensayarse la administración de pequeñas

dosis de corticoides y apreciar la respuesta o emplear otros

procedimientos diagnósticos más sensibles. Entre ellos, puede

mencionarse la medida del consumo de la antiglobulina que fija

el complemento (CAFC) o técnica de Gilliland, pruebas de

elución, la determinación de la PAD mediante inmunoanalisis,

el empleo de suero concentrado o la prueba de la fagocitosis

monocítica. Mediante los sistemas automáticos se consigue

aumentar la sensibilidad a valores de alrededor de 100

56

moléculas de autoanticuerpos fijadas sobre la superficie

eritrocitaria, por lo que este procedimiento es muy aconsejable

en la práctica hospitalaria.

Prueba de Coombs Directa e Indirecta

Disponible en:

http://adolfoneda.com/wp-content/uploads/2009/12/Coombs_te

st_schematic1.png

f) Enzimoinmunoanálisis (EIA).

Es otro procedimiento muy sensible para detectar la presencia

de autoanticuerpos sobre la membrana eritrocitaria es el

enzimoinmunoanálisis o incubación de los eritrocitos

supuestamente sensibilizados en presencia de una anti Ig.

marcada con una enzima (fosfatasa alcalina) cuya actividad

será un índice del número de moléculas fijadas sobre la

superficie eritrocitarias.

2.4.1.5. Diagnostico Etiológico

Demostrada la existencia de hemólisis, el siguiente paso es

averiguar su origen. Dada la diversidad de causas que puede

condicionar la existencia de un síndrome hemolítico, la conducta

de seguir para alcanzar n diagnóstico definitivo debe seguir un

modelo convencional. De acuerdo con ello, la secuencia

57

diagnóstica de un proceso hemolítico debe basarse en tres pilares

fundamentales:

a) Historia Clínica del Paciente (Anamnesis y Exploración

Física)

En muchos casos la historia clínica es en sí suficiente para

orientar adecuadamente el diagnóstico. Tal sucede, por ejemplo,

el paludismo, septicemia, la hepatopatía grave a la exposición a

agentes físicos y químicos diversos.

b) Examen Morfológico de la Sangre Periférica

Es una exploración fundamental en todo proceso hemolítico y en

algunos casos constituye el único criterio diagnóstico. Es el caso

de la anemia hemolítica microangiopática con la presencia de

esquistocitos (eritrocitos fragmentados) circulante. En otros

casos, la observación de ciertas alteraciones morfológicas es un

dato esencial para establecer el diagnóstico.

Como en ciertas membranopatías congénitas con alteraciones

características de la forma eritrocítica (esferocitosis hereditaria y

eliptocitosis congénita) o en el déficit de pirimidina - 5 –

nucleotidasa eritrocitaria, donde es característica la existencia de

un punteado basófilo de granos gruesos muy visibles.

c) Exploraciones Complementarias

Las pruebas más empleadas en el diagnóstico etiológico de un

síndrome hemolítico son las llamadas, en general, pruebas de

hemólisis. Entre ellas, destaca la prueba de Coombs directa y la

prueba de antiglobulina (PAD) directa de Coombs y la prueba de

fragilidad osmótica eritrocitaria (PFOE). Si la PAD es positiva se

trata de una anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y, en este

caso, la etapa siguiente es investigar la naturaleza del

anticuerpo. Si la PAD es negativa, aunque no excluye de la

entrada de AHAI, debe iniciarse el estudio de otras posibles

alternativas. Aunque es posible la existencia de AHAI Coombs

negativo, cuando la historia clínica es poco orientativa y las

exploraciones elementales de sangre no aportan datos

concluyentes, debe indagarse el posible origen congénito

mediante la realización de los estudios pertinentes. Entre ellos

58

destacan la PFOE y el estudio elemental de hemoglobinas

(desnaturalización térmica y electroforesis) y enzimas (G6PD,

piruvato cinasa y la glucosa fosfato isomerasa). La PFOE debe

realizarse en sangre fresca (PFOE directa) y después de

incubarla durante 24 horas a 37 OC (PFOE incubada). Todas

estas pruebas deben complementarse siempre con el

correspondiente estudio familiar. Si el resultado es infructuoso,

cabe la posibilidad de realizar un escrutinio de hemoglobinuria

paraxocítica nocturna (HPN) mediante las pruebas de la

hemólisis en medio ácido (pruebas de Ham- Dacie), sacarosa y

el análisis de antígenos CD55 y CD59 en eritrocitos o leucocitos.

Finalmente, si con estos estudios tampoco puede averiguarse el

origen de la hemólisis debe programarse la realización de

estudios bioquímicos, metabólicos o moleculares más complejos

que incluyen un análisis de la actividad de todas las enzimas de

la glucólisis, pirimidina – 5 – nucleotidasa (P5N) eritrocitaria y un

análisis proteico de la membrana eritrocitaria mediante

electroforesis en gel de poliacrilamida.

2.4.1.6. Hallazgos de Laboratorio

En la misma serie de niños mencionada anteriormente se

observaron los hallazgos de laboratorio característicos de los

pacientes con AHAIP: anemia, macrocitosis, reticulocitosis,

hiperbilirrubinemia indirecta y concentración de hemoglobina libre

en plasma en valores superiores al normal. Aunque la anemia es un

hecho constante en los niños con AHAIP, los valores de

hemoglobina y hematocrito varían según la intensidad del

fenómeno hemolítico. Asimismo, el volumen corpuscular medio de

los eritrocitos suele encontrarse elevado, en relación con la

macrocitosis presente. Estos macrocitos corresponden a eritrocitos

jóvenes (reticulocitos) y su producción guarda relación directa con

la intensidad de la hemólisis y la capacidad de la médula ósea para

su producción. En el frotis de sangre periférica es frecuente la

observación de esferocitos, así como de los signos indirectos de

regeneración medular: macrocitosis con basofilia difusa; además,

con frecuencia aparecen normoblastos (glóbulos rojos nucleados),

cuando la hemólisis es intensa. Algunos pacientes con AHAIP

59

pueden presentar reticulocitopenia al inicio de la enfermedad en

relación con la presencia de anticuerpos específicos contra los

reticulocitos circulantes; en otras ocasiones, se encuentra impedida

la liberación de eritrocitos jóvenes hacia la circulación, por

mecanismos no bien precisados. Los valores de la cuenta de

leucocitos pueden variar ampliamente aunque en la mayoría de

pacientes se halla en límites normales. La cuenta de plaquetas se

encuentra habitualmente en límites normales. Sin embargo, algunos

niños pueden presentar trombocitopenia acentuada y persistente;

esta asociación se conoce también con el nombre de síndrome de

Evans. Los niveles de bilirrubina sérica se encuentran

habitualmente sólo moderadamente aumentados con predominio de

la fracción indirecta. Por otro lado, en la mayoría de los pacientes

se observa ausencia o reducción de los niveles séricos de

haptoglobina, lo cual constituye uno de los índices más sensibles

de hemólisis. Por esta razón, además, si la proporción de

hemoglobina libre excede la capacidad de combinación de la

haptoglobina, ocurre hemoglobinuria con emisión de orina de color

rojo obscuro. La hemoglobina libre en plasma también se encuentra

elevada (mayor de 2 m g/dl). El diagnóstico de AHAIP se confirmará

por la demostración de anticuerpos en la superficie de los

eritrocitos. Lo anterior se investiga a través de la realización de la

prueba de Coombs directa. En esta prueba, los eritrocitos del

paciente interactúan con la antiglobulina del reactivo,

determinándose su grado de aglutinación. De esta manera la

aglutinación inducida por el reactivo anti-IgG, indica la presencia de

IgG en la superficie del eritrocito. Sin embargo, aproximadamente 2

a 5% de los pacientes con AHAIP tendrán una prueba de Coombs

directa negativa. Lo anterior ocurre debido a que esta prueba es

relativamente insensible; así se ha observado que menos de 10

moléculas de anticuerpos anti-Rh pueden acortar substancialmente

la sobrevida de los eritrocitos; en cambio, se requiere una

proporción superior a 500 moléculas de anticuerpos para dar una

prueba de Coombs directa positiva. Por consiguiente, puede ocurrir

hemólisis grave aún cuando la concentración de anticuerpos sobre

los eritrocitos se encuentre por debajo del nivel de detección de la

prueba de Coombs. Los anticuerpos también pueden ser

60

identificados por medio de la prueba indirecta de Coombs; esta

prueba implica la reacción del suero del paciente con eritrocitos con

antígenos conocidos. Si el suero del paciente contiene un

anticuerpo del antígeno correspondiente, se producirá aglutinación

o sensibilización de los glóbulos rojos. En este último caso, la

adición de la antiglobulina de Coombs producirá aglutinación de los

eritrocitos sensibilizados. Finalmente, la definición precisa de la

naturaleza y especificidad de los anticuerpos implicados en el

desarrollo de la AHAIP, requiere de técnicas de laboratorio

accesibles principalmente en los centros hospitalarios de

concentración. Estas técnicas se refieren al panel de eritrocitos

conocidos, eluido del anticuerpo y otras para conocer contra que

antígenos de la membrana del eritrocito se dirige el anticuerpo.

2.4.2. Anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por Anticuerpos Fríos.

Los anticuerpos que reaccionan con antígenos de tipo polisacárido suelen

ser IgM y la reacción se produce mejor a temperaturas inferiores a 37°C,

de ahí el nombre de anticuerpos que reaccionan en frío. Pocas veces el

anticuerpo es una IgG (el anticuerpo de Donath-Landsteiner de la

criohemoglobinuria paroxística). Los anticuerpos IgM de reacción en frío

aglutinan RBC con facilidad y se denominan crioaglutininas. Aparecen en

dos situaciones: 1) anticuerpos monoclonales producidos por una

neoplasia o paraneoplasia linfocítica, y 2) anticuerpos policlonales que

aparecen por reacción a una infección. En muchos ancianos, la "neoplasia"

es una gammapatía monoclonal benigna que no empeora y la proteína que

produce sigue siendo la única manifestación. En los pacientes que tienen

neoplasias no linfoides en ocasiones se encuentran crioaglutininas.

Aparecen habitualmente crioaglutininas transitorias en dos infecciones: la

causada por Mycoplasrna pneumoniae y en la mononucleosis infecciosa.

En ambos casos el título de anticuerpos suele ser demasiado bajo para

producir manifestaciones clínicas, pero su aparición ayuda a establecer el

diagnóstico; sólo en ocasiones aparece hemólisis. Con menos frecuencia

se encuentran crioaglutininas en otras infecciones víricas. Sus

manifestaciones suelen ser benignas. Gracias a su especificidad, el

anticuerpo puede tener valor diagnóstico. Las crioaglutininas que

reaccionan más intensamente con las células adultas que con las fetales

(del cordón) se llaman anti-I; estos anticuerpos se observan en los

61

procesos linfoproliferativos benignos (gammapatía monoclonal crónica con

crioaglutininas) y en las infecciones por Mycoplasma. Los que reaccionan

más intensamente con las células del cordón se llaman anti; estos

anticuerpos se encuentran en los linfomas agresivos y en la mononucleosis

infecciosa. Rara vez el anticuerpo reacciona con otros antígenos que son

expresados lo mismo por células adultas que por células del cordón. Las

alteraciones clínicas que provoca el anticuerpo cuando el paciente se

expone al frío son de dos clases: aglutinación intravascular (acrocianosis) y

hemólisis. La acrocianosis es la coloración purpúrea intensa de los

miembros, orejas y nariz cuando la sangre se enfría lo suficiente como

para aglutinarse en las venas; desaparece al calentar esas partes y no

tiene los caracteres vasoespásticos del fenómeno de Raynaud.

Los pacientes también pueden tener síntomas del mismo origen al tomar

alimentos o bebidas fríos.

La hemólisis no suele ser grave y se manifiesta por una ligera

reticulocitosis y aglutinación de la sangre en los frotis, así como al pasar la

sangre por los analizadores de partículas (dando lugar a un volumen

corpuscular medio falsamente elevado). La intensidad de la hemólisis

depende de varios factores: 1. Título de anticuerpos. En los pacientes con

síntomas el título es, en general, superior a una dilución del suero de

1:2 000 y puede ser de hasta 1:50 000. Al recoger las muestras para medir

el título hay que tener cuidado de separar el suero de las células mientras

la temperatura se mantiene a 37°C para que el anticuerpo no sea

adsorbido por las propias células del paciente. 2. Amplitud térmica del

anticuerpo (la máxima temperatura a la que el anticuerpo reacciona con el

hematíe). En la mayor parte de los casos, esa temperatura es de 23 a

30°C. Los anticuerpos que tienen una amplitud térmica mayor (de hasta

37°C) producirán hemólisis más intensa, ya que es más probable que los

eritrocitos estén sometidos a esas temperaturas mientras circulan.

3. Temperatura ambiente. Como la reacción puede ocurrir tan sólo a

temperaturas inferiores a las del cuerpo, los principales factores

determinantes de la tasa de la hemólisis son la frecuencia y la intensidad

de la exposición al frío. La hemólisis de estos casos se debe

fundamentalmente a la acción hemolítica del complemento, porque no

existen receptores Fc funcionantes para los anticuerpos IgM. El

complemento se fija fácilmente, ya que basta una sola molécula de

complemento para que se produzca la unión de C1 y comience la

62

secuencia de reacciones. Sin embargo, los eritrocitos humanos normales

son muy resistentes a la acción hemolítica del complemento gracias a

varios mecanismos de defensa. Por eso, aparecerá una hemólisis masiva

con hemoglobinuria sólo cuando haya una activación masiva del

anticuerpo, como ante un enfriamiento brusco. La activación del

complemento es intensa siempre porque en la superficie del hematíe se

acumula un producto de degradación del C3, el C3dg; esto es lo que se

detecta con los antisueros apropiados en la prueba de Coombs directa en

todos los pacientes con una enfermedad importante por crioaglutininas.

La mejor manera de tratar las manifestaciones cutáneas de este proceso

es manteniendo al paciente en un ambiente templado. La esplenectomía

no suele servir en este proceso. Los glucocorticoides tienen una eficacia

limitada, aunque los pacientes con la variedad pantérmica de la

enfermedad por crioaglutininas pueden responder favorablemente a este

tratamiento. En los pacientes con una gammapatía monoclonal benigna es

frecuente el empleo de clorambucilo o la ciclofosfamida, pero la eficacia de

este tratamiento suele ser escasa.

El rituximab (anti-CD20) ha sido eficaz en algunos casos. El tratamiento

apropiado de una neoplasia maligna responsable de la presencia de

crioaglutininas muchas veces consigue reducir el título de anticuerpos y la

intensidad de la hemólisis.

La enfermedad crónica por crioaglutininas no tiene tendencia a remitir. El

pronóstico en general está dominado por el linfoma subyacente, si lo hay.

En los pacientes en quienes la enfermedad con crioaglutininas parece

surgir espontáneamente el proceso linfoproliferativo maligno puede

empezar a manifestarse varios años después.

2.4.2.1. Manifestaciones Clínicas.

La AHAI por aglutinas constituye, al igual que la AHAI común un

síndrome clínico polimorfo q puede presentarse bajo dos formas

clínicas: crónicas y aguda transitoria.

a) Forma Crónica.

Es la forma más frecuente y aparece preferentemente a partir

de los 70 años. A esta forma de AHAI por autoanticuerpos

fríos se le conoce como enfermedad por crioaglutininas y

puede aparecer si causa aparente o enfermedad subyacente

63

(idiopática) o acompañado a neoplasias en especial del

sistema linfoide B y carcinomas metafasicos. Entre las

neoplasias del sistema linfoide destacan los linfomas

linfoplasmocíticos (inmunocitomas), la leucemia linfática

crónica (LLC - B) y la macroglobulina de Waldenstrom (MGW).

Aunque la coexistencia de gammapatía monoclonal (casi

siempre tipo IgM, K o biclonal, IgM/IgG) es característica de la

MGW, la enfermedad por crioaglutininas secundaria a

síndromes linfoproliferativos crónicos (SLPC) suele

acompañarse de la expansión clonal (Banda uniforme a la

electroforesis) de una (o dos) inmunoglobulinas plasmáticas,

así como también de alteraciones cromosómicas, por ejemplo

las trisomias 3 y 12 o cariotipo 48, XX, +3, +12, observado en

un 40% de estos pacientes.

Las neoplasias no hematológicas que con mayor frecuencia se

asocian a enfermedad por crioaglutinas son el carcinoma

pulmonar, el adenocarcinoma adrenal metafásico o metafásico

de colon y el tumor mixto de parótida, La forma crónica de

AHAI se caracteriza por una anemia moderada con ictericia y

esplenomegalia (síndrome hemolítico) que se mantiene

relativamente estable durante largos periodos de tiempo.

Ocasionalmente y cuando el paciente se expone a ambientes

fríos pueden aparecer crisis de hemolisis aguda intermitente

con hemoglobinuria y acrocianosis o cianosis de extremidades

distales (dedos de pies y manos, nariz y orejas,

principalmente) acompañada de signos inflamatorios y dolor

muy intenso, La acrocianosis obedece a la aglutinación de los

eritrocitos en la luz de los vasos superficiales de pequeño

calibre por efecto de las crioaglutinas. Aunque la acrocianosis

es un fenómeno reversible con el calor, una exposición

excesiva al frio puede producir necrosis cutánea limitada.

Junto a este trastorno circulatorio, la exposición al frio facilita

la actividad hemolizante de las crioaglutinas, que

desencadenan la cascada del complemento e inician una crisis

hemolítica. Por ello se recomienda a estos pacientes que

habiten en climas cálidos o templados donde no sea posible

64

la exposición corporal a bajas temperaturas del medio

ambiente.

b) Forma Aguda Transitoria.

Es más propia de niños y adultos jóvenes y, a diferencia de la

forma crónica, aparece siempre inmediatamente después de

una infección viral, casi siempre debida a M, pneumoniae

(neumonía típica) o al virus de Epstein Barr (mononucleosis

infecciosa), aunque puede hacerlo después de una infección

por virus A de la gripe, citomegalovirus o listerosis,

Clínicamente se caracteriza por un síndrome hemolítico agudo

e intenso de carácter intravascular con hemoglobinuria, fiebre

diarrea, vómitos, cefaleas y ocasionalmente, shock

hipovolemico. Este cuadro clínico, pese a su aparatosidad,

autolimitado y casi siempre preevoluciona espontáneamente

hacia la remisión completa en poco tiempo. A diferencia de la

forma crónica de AHAI, la forma aguda se acompaña de un

marcado aumento de las inmunoglobulinas, pero éste tiene

siempre carácter policlonal, siendo frecuente en ambos casos

observar también un descenso de la tasa de complemento

sérico por hiperconsumo.

2.4.2.2. Diagnostico laboratorial.

El diagnostico de AHAI por crioaglutininas puede sospecharse ante

el gran aumento de la VSG y la aglutinación espontanea de los

eritrocitos en la extensión de sangre por lo que se disponen

formando “pilas de monedas”. Un dato muy característico y

orientativo desde el mismo momento de la extracción sanguínea, es

la aglutinación espontanea de eritrocitos, que desaparece cuando la

sangre se incuba a 37 oC. Este fenómeno es también responsable

de los errores de recuento de eritrocitos que aparecen al emplear

equipos automáticos para realizar el hemograma. Tales errores

consisten en una falsa disminución de la concentración de

eritrocitos con gran aumento de VCM (>110 fl) y CCMH (>460 g/L).

Este valor de concentración de eritrocitos no se correlaciona con el

hematocrito ni con la concentración de hemoglobina, que se hallan

excesivamente elevados. Este fenómeno obedece a que en los

65

sistemas basados en la impedancia cuando existen crioaglutinas

plasmáticas en exceso, los eritrocitos aglutinan y pasan varios a la

vez por el orificio capilar, lo reduce el recuento y aumenta el VCM.

Este artefacto desaparece cuando se realiza el recuento previa

incubación de la sangre durante 5 minutos a 37 oC. El diagnostico

de la enfermedad se basa en la determinación en la determinación

del título de crioaglutininas en suero que en general es muy

elevado (>1/105) en la positividad de la PAD. A diferencia de la

AHAI por anticuerpos calientes (IgG), al tratarse de una AHAI por

autoanticuerpos fríos (IgM + C3b), la IgM desaparece de la

superficie eritrocitaria con el lavado, de forma que solo queda la

fracción C3b, causante de la intensa aglutinación eritrocitaria

cuando se añádela antiglobulina polivalente.

2.4.2.3. Tratamiento

En caso de forma crónica o enfermedad por crioaglutininas y dada

la escasa intensidad de la anemia, el mejor tratamiento es el

preventivo, evitando en lo posible la exposición al frio. Si existe

expresividad clínica manifiesta puede ensayarse la terapéutica con

inmunosupresores a bajas dosis y adaptadas a la respuesta del

paciente. Éste constituye de hecho el único tratamiento eficaz de

este tipo de AHAI, ya que la administración de corticoides o la

esplenectomía carecen de efecto terapéutico. Diversos estudios

aconsejan iniciar el tratamiento con clorambucil a dosis de 2 o 4

mg/día e ir aumentándolas en 2 mg. Cada 2 meses hasta observar

efectos deseados. Otra opción es administrar ciclofosfamida (250

mg/día) y prednisona (100mg/día) durante 4 días por cada 2 o 3

semanas. Estudios más recientes demuestran una buena respuesta

a la administración de x interferon. Afortunadamente para los

pacientes con enfermedad con Criaglutininas prácticamente nunca

se requiere transfusiones, ya que existen importantes problemas

técnicos para la tipificación de grupos sanguíneos y realización de

las pruebas cruzadas. Por un lado, la presencia del autoanticuerpo

adherido a la superficie de los eritrocitos, al facilitar la aglutinación

espontanea, hace poco fiable la determinación tanto del fenotipo

ABO como el grupo Rh Igualmente, la presencia del autoanticuerpo

libre en el suero, al estar dirigido contra antígenos muy frecuentes,

66

hace que las pruebas cruzadas sean positivas y resulte

prácticamente imposible encontrar sangre compatible. Además,

este autoanticuerpolibre puede enmascarar la presencia de un

aloanticuerpo. Por todo ello, las determinaciones serológicas deben

realizarse con sumo cuidado y siempre a 37 oC para minimizar el

efecto de la crioaglutinina. Igualmente, las transfusiones en

pacientes con AHAI implican un alto riesgo de las reacciones

postransfusionales. Por todo ello, la administración de sangre a

estos pacientes debe hacerse con gran precaución y, a ser posible,

clon eritrocitos isogrupos ABO y Rh La sistematica recomendada se

basa en dos criterios a) transfusiones muy lentas de pequeñas

cantidades de sangre (100ml de concentración de eritrocitos,

aproximadamente) dos veces por dia y controlar la respuesta, y b)

transfusiones de salgre calentada a 37oC en estrictas condiciones

de control de temperatura. En caso de forma aguda, su carácter

autolimitado y transitorio desaconseja la puesta en práctica de

tratamiento alguno. Si la intensidad de la anemia lo aconseja

puede practicarse una transfusión de concentrados de eritrocitos o

plasmaferesis.

2.4.3. Hemoglobinuria Paraxistica “A frigore”

2.4.3.1. Etiologia y Patogenia.

La AHAI debida a criohemolisina bifásica de Donath Landsteiner

(D-L) constituye un síndrome hemolítico agudo que se conoce con

el nombre de hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF). Esta

enfermedad puede aparecer a cualquier edad aunque clásicamente

se ha considerado ligada a la sífilis terciaria se ha observado

también en el curso de otras infecciones, especialmente virales,

como gripe, rubeola, paperas, varicela o mononucleosis infecciosa.

El trastorno se inicia siempre algunas horas después de la

exposición al frio (exposición corporal, parcial total, ingestión de

bebidas muy frías u otros mecanismos) con la aparición de ictericia,

fiebre, cefalea, dolor lumbar y/o abdominal, calambres musculares y

emisión de orinas oscuras.

67

2.4.3.2. Diagnostico

El diagnostico se basa fundamentalmente en este cuadro clínico, el

cual se acompaña de hemoglobinemia (100 – 200 mg/dl)

hemoglobinuria y presencia de la criohemolisina (anticuerpo de D-L)

en suero. Los análisis generales de laboratorio presentan todos los

componentes de un síndrome hemolítico y el examen de sangre

periférica muestra intensa alteración morfológica de los eritrocitos

con presencia de esferocitos, eritroblastos, anisocitosis,

policromasia y eritrofagocitosis neutrofilica.

2.4.3.3. Tratamiento

El tratamiento de este tipo de AHAI es casi siempre de soporte ya

que, independientemente de su estrecha relación con el frio, es un

proceso autolimitado y que regresa rápidamente con solo calentar

al paciente.

2.4.3.4. Pronostico

Finalmente el pronóstico de la HPF es, en general, bueno ya que la

crisis hemolíticas son autolimitadas y en adelante basta con

mantener al paciente alejado de ambientes fríos. En caso de que

aparezca asociado a la sífilis, la curación de esta implica la

desaparición de las crisis hemolíticas.

2.4.4. Anemia inmunohemolítica secundaria a fármacos

La anemia hemolítica inmunomedicamentosa (AHIM) es poco frecuente y

puede confundirse fácilmente con la AHAI común, debido a que la PAD

suele ser positiva. La AHIM, se ha asociado a la administración de ciertos

medicamentos muy empleados en la práctica clínica (penicilina y

alfametildopa, entre otros) y cuya acción puede realizarse a través de tres

mecanismos diferentes: a) mecanismo del Hapteno; b) mecanismo del

Neoantigeno, y c) mecanismo autoinmune o desconocido. Debe

mencionarse que la absorción inespecífica de un elevado número de

proteínas no forzosamente inmunoglobulinas a la superficie eritrocitaria,

puede ser causa de una PAD positiva sin reacción hemolítica acompañante

(mecanismo de la absorción de proteínas no inmunes). Un ejemplo

característico de esta situación es la positivización de la PAD con la

68

administración de cefalosporinas observada en aprox. 3% de los pacientes

sometidos a este tratamiento. Este efecto se atribuye a que las

cefalosporinas favorecen la absorción de diversas proteínas (albumina,

complemento, inmunoglobulinas y otros) sobre la superficie de los eritrocitos

y facilitan la positivización inespecífica de la PAD. Este fenómeno no

obstante carece de trascendencia clínica.

a) Mecanismo del Hapteno.

En el mecanismo del Hapteno, el medicamento, o algunos de sus

derivados, se fija intensamente a la membrana eritrocitaria y actúa como

hapteno, es decir, uniéndose al anticuerpo sin que este contacte

directamente con ninguna estructura eritrocitaria. La penicilina es el

prototipo de medicamento que actuara a través de este mecanismo,

aunque pueden hacerlos también otros, por ej., la cefalotina, isoniacida,

quinidina, eritromicina, tetraciclinas, estreptomicina, carbromal,

cisplatino, ciclofenilo y bromodiacetilurea. Este efecto solo aparece

cuando el medicamento se administra a dosis muy altas, por ej., en el

caso de la penicilina a dosis mayores de 20 millones U/día o durante

periodos de tiempo muy prolongados, los anticuerpos antipenicilina son

fundamentalmente de tipo IgG y la PAD es positiva con anticuerpos anti-

IgG y anti-C3. Esta positividad puede persistir aun después de cesar la

administración del medicamento. Hay que señalar que la PAI es siempre

negativa, excepto en el caso de que se utilicen eritrocitos normales

previamente sensibilizados con penicilina.

b) Mecanismo del Neoantigeno

Constituye un mecanismo mucho menos frecuente que el anterior y

obedece a la formación de un antígeno nuevo cuando el medicamento

interacciona con la superficie del eritrocito. Este neoantigeno generaría

autoanticuerpos contra el eritrocito que solo actuarían en presencia del

medicamento. Los fármacos que actúan a través de este mecanismo son

ciertos antialgicos bien conocidos, por ej., la fenacetina, paracetamol y el

acido acetilsalicilico (AAS) y también la quinidina, la quinina, el acido

paraaminosalicilico (PAS) y la rifampicina. El anticuerpo contra el

neoantigeno es de tipo IgG o IgM y actúa siempre en presencia del

complemento. Este mecanismo de acción totalmente diferente al del

Hapteno, explica el que pequeñas dosis del medicamento pueden

69

producir intensas crisis hemolíticas y, debido a ello, este cuadro clínico

suele presentar la gravedad de un síndrome hemolítico agudo con

intensa hemoglobinuria y, ocasionalmente, insuficiencia renal. Se trata,

por tanto, de un síndrome hemolítico agudo de mecanismos

esencialmente intravascular, en el que la prueba de la PAD es siempre

positiva por efecto del complemento fijado a la superficie eritrocitaria,

pero no de la IgG o IgM que desaparecen al lavar los eritrocitos.

c) Mecanismo Autoinmune

En este mecanismo, el medicamento parece actuar sobre el sistema

inmune, provocando la formación de autoanticuerpos que actúan

directamente contra la membrana eritrocitaria. El ejemplo más

característico de este mecanismo es el que ejerce la alfametildopa,

empleada en el tratamiento de la hipertensión, se trata, por tanto, de una

AHAI tipo IgG con especificidad anti-Rh, cuyo mecanismo de acción es

superponible al de una AHAI por autoanticuerpos calientes y al igual que

esta, la PAD es siempre positiva. El mecanismo íntimo de interacción

entre medicamento y el sistema inmune se desconoce.

El anticuerpo se detecta en la prueba de Coombs indirecta sólo cuando se

añade el fármaco a la mezcla en incubación. La hemólisis puede ser

bastante intensa, produciendo a veces signos de hemólisis intravascular,

pero la resolución suele ser rápida después de interrumpir el fármaco.

2.8. Factores de Riesgo.

2.8.1. Factores genéticos

Existen pocas deudas de que los factores genéticos desempeñan un

papel importante en la predisposición a las enfermedades

autoinmunitaria, como señalan estas observaciones:

a) Agrupación familiar de varias enfermedades autoinmunitaria

humanas, tales como LES, la anemia hemolítica autoinmunitaria y

tiroiditis autoinmunitaria.

b) Vinculación entre algunas enfermedades autoinmunitarias y la

HLA, sobretodo con los antigenos de clase 2.

70

c) Inducción de enfermedades autoinmunitarias en ratas

transgénicas. En el ser humano el HLA-B27 muestra una relación

intensa con el desarrollo de algunas enfermedades

autoinmunitaria como la espondilitis anquilosante. Cuando el gen

HLA-B27 humano clonado se introduce en la línea germinal de la

rata, los animales transgénicos también sufren espondilitis

anquilosante. Este modelo proporciona una demostración directa

de la regulación genética de la autoinmunidad.

La función exacta de los genes CPH en la autoinmunidad no se

conoce por completo. Es probable que los alelos CPH de clase 2

influyan en la presentación de autoantígenos pepiticos con los

linfocitos T. Debe destacarse a si mismo que muchos pacientes

con el gen CPH pertinente relacionado con la susceptibilidad no

llegan a contraer una de estas enfermedades y que, por otro lado,

en personas sin el gen si pueden aparecer. La expresión de un

gen CPH determinado no es, por tanto, si no uno de los factores

que facilitan la inducción de la autoinmunidad y existen genes

fuera de la CPH que influyen claramente en la predisposición de la

misma (por ej. Síntesis de citosinas, proteasas.

2.8.2. Infección en la autoinmunidad

Varios microorganismos, tales como bacterias, micoplasmas y

virus se han relacionado con el desencadenamiento de la

autoinmunidad.

2.10. Epidemiología.

Aproximadamente el 40 a 60% de casos de anemias hemolíticas autoinmunes

corresponde a formas primarias, esto depende de la acuciosidad con la que se

busque la causa. Puede aparecer en cualquier grupo etáreo, con una

predominancia del género femenino sobre el masculino en una proporción 2:1.

No hay predilección por razas, pero se sabe de la presencia de más de un caso

en una misma familia (los tipos de HLA asociados con mayor frecuencia son A1,

B7 y B8).

Un hecho particular es la gran variación en la incidencia de anemia hemolítica

autoinmune, ya que varía entre 0,4 por 100,000 habitantes hasta 2 por 100,000

71

habitantes. Las causas de esto son diversas y comprenden desde estados

fisiológicos (la tasa de auto anticuerpos durante el embarazo es 1 en 50 000 la

cual es mucho más alta respecto a la población general) hasta idiosincráticas

(anemia hemolítica inducida por drogas)

.

3. Bibliografía.

1. MURRAY Robert k, GRANNER Darly K, RODWELL Víctor W, Harper Bioquímica

Ilustrada, 17. ed. México DF: Manual Moderno, 2007, p. 641 – 655

2. GARTNER Leslie P, HIATT James L, Texto Atlas de Histología, 2. ed, México DF:

McGraw-Hill Interamericana, 2002, p. (263 -.273, 213 - 219).

3. GUYTON Arthur C, HALL Jhon E, Tratado de fisiología Medica, 11. ed, España Madrid:

Elsevier, 2007,p.(419 - 428)

4. JUNQUEIRA L, CARNEIRO Jose, HIstologia Basica, 4. ed. España Barcelona:

Masson, 1996, p.(229 – 238)

5. GANONG William F, Fisiologia Medica, 14. ed. Mexico DF: Manual Moderno, 1994, p.

(558 – 564)

6. BRAUNWALD Eugene, FAUCI Antony, KASPER Dennis, HAUSER Estephen, ett all,

Harrison’s Principios de Medicina Interna,15. e.d. Mexico DF: McGraw-Hill

Interamericana, 2002, p. (2149 – 2154)

7. KUMAR Vinay, COTRAN Ramzi, ROBBINS Stanley, Patologia Humana, 7. ed.España

Madrid: Elsevier, 2004, p. (104 - 130)

72

8. FARRERAS Valentí, Medicina Interna, 14. ed. España Madrid: Harcourt, 2000, p 1888,

1889, 1890

9. BARBOLLA ESCOBOZA José Rafael, LOPEZ HERNANDEZ Manuel Antonio,

Hematología, Algoritmos diagnosticos, Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana, 2004,

p. (47 – 50)

10. Marban Libros, AMIR Medicina, 7. Ed. Madrid España: Marban, 2007, p. 681

11.CUELLAR AMBROSI Francisco, FALABELLA FALABELLA Francisco, Fundamentos

de la Hematologia, 6. ed. España Madrid: Corporacion para investigaciones Biologicas,

2005 p. (62 – 66)

12. Medwave, Esclerosis Múltiple de Inicio TardíoII,2006,http://www.medwave.cl/ medios/perspectivas/ACTASgrupo ESCLEROSIS/CarcamoFigura2.jpg

13. Jaime Pérez José C, Gómez Almaguer David, Célula madre Hematopoyética y hematopoyesis,2006,http://ewhighered.mcgrawhill.com/sites/dl/free/970106920x/786169/jaime_hematologia_2e_cap_muestra.pdf

14. Alcaraz Lopez José, Abordaje del laboratorio de anemiahemolítica autoinmune (AHAI), 2009, http://www.medigraphic.com/pdfs/transfusional/mt-

2009/mts091q.pdf15. San Miguel Jesus, Sanchez Guijo Fermin, Cuestiones en Hematologia, 2009,

http://books.google.com.bo/books?id=5qE-nqQwB9oC&pg=PA40&lpg=PA40&dq=patogenia+de+anemia+hemolitica+autoinmune&source=bl&ots=14NdwJW_rA&sig=UpNOFrQb5h5C9wjTZIn5U10GcdE&hl=es&ei=8L-7S9HVJpX68wSMv6jsBw&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=2&ved=0CAgQ6AEwATgK#v=onepage&q&f=false

16. Barquero Romero José, García Domínguez Manuel, Pérez Miranda Manuel, Respuesta mantenida al tratamiento con anticuerpos anti-CD20 (rituximab) en un caso de anemia hemolítica autoinmune asociada a artritis reumatoide, 2005, http://www.revespcardiol.org/cardio/ctl_servlet?_f=40&ident=13073571

17. Mario Chaves, Bruno Lomonte, German F. Sáenz, Oscar Agüero, ANEMIAS HEMOLITICAS POR AUTOINMUNIDAD Y PORMECANISMOS INMUNES INDUCIDOS POR MEDICAMENTOS, 1981, http://www.binasss.sa.cr/revistas/rccm/v2n2/art7.pdf .

18. Rosell Mas Ana Isabel, Juan Marco Luz, Rafecas Renau Javier, ANEMIAS, 2002, http://www.medynet.com/usuarios/jraguilar/Manual%20de%20urgencias%20y%20Emergencias/anemia.pdf19. -Vives J.L (2001): Anemias hemolíticas. Aspectos generales. Anemias hemolíticascongénitas. Sans-Sabrafen J, Besses C, Vives J.L. Hemtología clínica. 4ªEd. Pag 105-130.

20. University of Maryland Medical Center, Anemia hemolítica inmunitaria - Información general, 2009, http://www.umm.edu/esp_ency/article/000576.htm

21. Medline plus, Anemia hemolítica autoinmunitaria idiopática, 2010, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000579.htm

22. JEREMIAS GALLETTI, PABLO MORANDE, CRISTIAN CAÑONES, MERCEDES BORGE y otros, ASOCIACION ENTRE LEUCEMIA LINFATICA CRONICA Y ANEMIA

73

HEMOLITICA AUTOINMUNE, 2007, http://www.medicinabuenosaires.com/revistas/vol67-07/supl_2/v67_sup2_p51_54_.pdf