15
Ulrich R. Hengge Topische Immunmodulation in der Dermatologie Topical immunmodulation in dermatology Klinik und Poliklinik fu È r Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universita È tsklinikum Essen Zusammenfassung: Immunmodulatoren umfassen sowohl immunstimulatorische als auch immunsuppressive Medikamente. Falls erfolgreich, stellt die topische Immuntherapie eine bedeutende Verbesserung der Therapie von entzu È ndlichen Erkrankungen, viralen Infektionen und Krebs der Haut und Schleimha È ute dar. Das Konzept der Immuntherapie ist bereits seit mehr als 100 Jahren bekannt, jedoch wurden die grundlegenden Mechanismen erst in der ju È ngsten Vergangenheit aufgekla È rt und verstanden. Die topische Immuntherapie mit obligaten Kontaktsensibilisatoren wie z. B. Diphencypron (DCP) oder Dinitrochlorobenzol (DNCB) induziert Hapten-mediierte Immunantworten, die sowohl bei spezifischen Antigenen als auch durch die Induktion eines inflammatorischen Infiltrats Wirkung gegen virale (z. B. Verrucae vulgares) und vermutlich auch autoimmune Erkrankungen (z. B. Alopecia areata) entfalten. Neuere Agenzien wie die Imidazoquinoline (Imiquimod und Resiquimod) bewirken eine Zytokinsekretion (Interferon-a, Interleukin-12, Tumor-Nekrose- Faktor-a) von Monozyten und Makrophagen. Es entsteht ein lokales Th 1 -dominiertes Immunmilieu, das durch Zell- mediierte Immunita È t zur Therapie viraler Infektionen wie z. B. HPV, HSV, Mollusca contagiosa und Hautkrebs (z. B. initiale Plattenepithel- und Basalzellkarzinome) bei immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten eingesetzt werden kann. Neben der Wirkung in einer verbesserten Antigenpra È sentation durch dendritische Zellen haben diese Substanzen einen Effekt auf B- Zellen, der zur Synthese von Antiko È rpern der Klasse IgG 2a fu È hrt. In dieser Hinsicht a È hneln Imidazoquinoline den ku È rzlich entdeckten immunstimulatorischen CpG-Sequenzen, die auf das angeborene (¹innateª) Immunsystem wirken. Diese CpG- Sequenzen wirken als ¹Gefahrensignalª und kommen in bakterieller und viraler DNA vor, wa È hrend sie in Sa È ugerzell-DNA methyliert und somit inaktiviert sind. Sowohl die CpG-stimulatorischen Sequenzen als auch die Imidazoquinoline induzieren die gleichen Zytokine jedoch mit unterschiedlicher Intensita È t und Kinetik. Andererseits wird das topisch wirksame Immunsuppressivum Tacrolimus mit groûem Erfolg bei der Behandlung chronisch- entzu È ndlicher Hauterkrankungen ± wie der atopischen Dermatitis ± bei Kindern und Erwachsenen eingesetzt. Die topische Immuntherapie mit immunstimulatorischen und immunsuppressiven Agenzien birgt ein groûes Potential fu È r eine effektive und patientenfreundliche Behandlung verschiedener infektio È ser und maligner Hauterkrankungen. Aufgrund ihrer Adjuvanseigenschaften sind Immunversta È rker eventuell auch geeignet, konventionelle (Protein-) und DNA-Vakzinierungen gegen Krebs, Atopie und Allergie in ihrer Effizienz zu verbessern. Summary: Immunomodulators include both immunostimulatory and immunosuppressive agents. If successful, topical immunotherapy may represent an important improvement in the therapy of inflammatory dermatoses, viral infections and cancers of the skin and genital mucosa. This rather old concept has emerged some 100 years ago, but only recently have its basic mechanisms been elucidated. Topical immunotherapy using obligate contact sensitizers such as diphencyprone or dinitrochlorobenzene elicit hapten- mediated immune responses, which involve specific antigens or act merely by the induction of an inflammatory infiltrate. They have been used against viral (e. g. common warts) and autoimmune diseases (e. g. alopecia areata). Newer agents such as imidazoquinolines (imiquimod and resiquimod) act by cytokine secretion from monocytes/ macrophages (interferon-a, interleukin-12, tumour-necrosis factor-a). The locally generated immune milieu leads to a Th 1 -dominance and cell-mediated immunity that have been clinically 116 U È bersicht ã Zeitschrift fu Èr Hautkrankheiten, H+G (77) 116±130 (2002) Blackwell Wissenschafts-Verlag GmbH.

Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

������ �� ���

�������� ��� ��������� �� ������������������ ����������� � � ���������

����� ��� ���������� ���� ����������� �������� ��� ����������� ���������� ���������� ����

����������������������������� ��������� ��� ������������������� ������� �������!!�����"�������� #���� ��������������� �� ��!���� ���������!��� $����� ��$������ ��%���!� ��� ��&��������������������� ������ ������������ �$� �� ��� ���'���������� ���� ��� ��&!� �����������!� ��� $���� ��� ������ ()) *���� $������ +���� ���� �� ����������"�������� ��� �� �� +����������������� ���������� ������������ �� ��!�������������!� ��� �$������ ����������$��������� � &� ,���!���-!��� .�/�0 ����������������$�&�� .�1/,0����&��� �!��2�������������� ����� �� �� ��� $��!&������� ������� ��� ��������� �� ��������� ������������������� ����������3��������� ����� .&� ,� �������������0 ��� ��������� ������������� ����������� .&� ,����!��� �����0 ��������1�� ���&�� � �������&�4������� .���4����� ������4�����0 $ ���� ��5-������������ .��������2�����������2(6� %����21����2#�����2�0 ���"���&-�� ���"����!����� �� ������ �������� %�(2�������������������� ��� ����� 5��2������ ��������� � &�� %���!������� ��������� � &� ,� ���'�� "������� ���������� ��������$� .&� ,� �������

������!����2 ���,����&�����&����0 $���������!���� ����������!!������� ������������&� ��� ����� 1$� ��3������ �� ��� ��$�����������!����������� ��������������� 5��� ��$� ���'�$����&� ��� ����� ��� ,25���� �� &�� '-���� �����������!�� �� ���� ��76� ��������� ���� ������� �����������&�4������� �� ����&����������� ��������������������/!72'4��&�� �� ��� ������$��� .8�����90������-��� ����� ��� /!72'4��&� ���� ���87�����������9 ��� ����� ��$�������� ��� ������ �1� ���� ������ �� �� '�����&��2�1����-���� ��� ����� ���������� �����'� ��� �� /!72���������������'4��&� ��� ���� �������&�4������� ����&��� �������� 5-����� +��������������������� ��������� � ��� ������ ��������� ��� �����!���� �������������!!������� %������������ ���:������� $� ��,�������� ���������2��&��������� �������������; � �� ���!����� ��������� ;$� ����� ��� �� �����������&�� �� ��!�������������!� ����������������������� ����������!!������ ���&�� $������ ���:� �������� ���� �������� ��� !���������������,�������� ������������������� ����������

�������������� �������� ������+��������������� ������������������ ������ ���������� ����������� .������20��� �1�2���&�������� ��� �$�� ���!� ��� ������ �� ��������&��& &� ��$�����

������ ���������������������� $��� ����������������-��� ��������!!����� �������� ���������� ��!��������������!-��- �!���� ����!������ ��!������ �� ������!- �� �����������-��������� ����� ��������� ��������� �� �� ���� ��� ������������� %��� ����� ��� ����!���� ���� ��� ()) -��� ����$�� ���- �����- ��� ��� $������������� $� ���������%�!���� ����������!- ������$����� ������� ������&�� ������ ��!���-!��� ���������������$�&� ����� ��!��2������ ����� ��!����� ���������� �!����� ������� �� ������- $- �� ��������� �� �������������- ���������� %�- ���$� ��� ������� ����� .� �������� ����0 ��� ��������������� .� �� ���!��� �����0�1 � ����� ���� �������&�4�������� .���4����� ������4�����0 ��� $- �-������������ ���������-��<�����!���� .��������2�����������2(6� ������2�������������2�0� %� ������- ���������������� ���� �� �%�(2�������� ��� ���2�������������- ���� ��� $� ���������-

((= 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

�� $������

� 5��������� ���� ������������� A7 .??0 ((=;(@) .6))60,���� �� 3�����������2����� 7�$�

Page 2: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

��� �� ���� ����� ��������� ���� ����� '������������ ����������� ������ ��������� ��������4������ ��� ��� $���� ������������ �� ���������!������ ��������!!���� !�������3��� ��� ����� ��!���������2!��������� $- ������������� ��- ���� ��� �� ,2���������� �� �� �-������ ������$���� ���� �� ��76� ������� �� �����- ������������������������- /!7 �4�������� �������� ����� �������-�%�� �4���� ��� �� 8������������9 �� ��- ����� �� $���������� ����� �1� $�� �� �������-���-���� ��� ���������� �� ����������� ����� %�- ������ ��������� �� �� ��� �-��������� �����&�4��������� ��� ��-���!��- ������� ��������� ���������� �� �� ��!���� C� ������ ����� �� ��!������������!!����� ���������� ���$� ��� ��� ���� ������ �� ��������� �� ������� �����������-������ ���� �� ���!�� ����������� ������� ��� ������� %�!��������������!- ��� $�������������������- �����������!!����� ����� $���!������� ��� ������ ��� !�����2������- ������� �� �����������-���������� ��� �������� ����������� �� �� ���� ��+�����!��!���� ������������� ��-���� ��!��� ����������� .!�����0��� �1� ����������� ������������� ���!- ��� ��������

���������

%�!���� ���������!� ��� ����� ?)� *���� �� �� ,����������������� �����������������$����� $� �� ���!��� ��2���� $� ������ 3��&� ��� ��2������� ������ %����� ��2���&�� �������� ���&����������:���� $�������� D-���� ����������$��������� ��� ����&������ ��!����� 8����� ��!�����������9 . ���� �� �����&�24�������0� %��������� ��� ���������������������� /!72�1�2'4��&� ��� ��� �������2�������� �����&� .%�$� (0� ��5�� �� ���������� ��� ������$�2%���!� ���� �� ����������� �� ��2������ $& � �� ������� 5������ ����������� �� '-�!���� ��

���������� ��� D���&������� ����� ����$������ �� %������������� ���������� ����� �� ������2���� �� 5��2������� ��������������� �������������� ���� ����2����� �� �� %���!� ��$������� �� �&������4��& �� ��������� ���&��������� D������� ����� ��������� ��� �� $�������2��$�� $����� ���� ��� +���������� �������� ��� ��������� �!!��2������� �� ��!����� ���������2!��

��������� ��� �������������������

1��������� ��� ���$��� .8��2���90 ���������� ��� �� !�-����2����� ��� ��� ������� �� 1������� ����������� !����&-�����5���� 7������&-��� ��� ��!�2����-��� ��� �� !��������,������ �������� ��� ���� ������ &�� #����������� !���&�������������� 1�E�� �� �� ��� ���2������� ����������������2�� .���� 8������ ���������� �2&!����90 ������ ��$� ������� ���� ������� �� "������ � D�2!�!��-���������� �!������-������ "����� .@F0� �� 7�����&���&� ��� �� � ��$� ��� �!&�2����� ���������� .%25���� ,25�������������� 5���0 ��� $� ���2$���� &� ����� ��� $���&� �����&� ��������� �!����� ������$��� �������� �� %25���2&!���� ����� 7�����$������� ������ �� C������ �� $��$�2�� ���&��� �$���� ����

����������������

��������������� ������� ��2 ��� ������������������� ��� �����������!!����� '�$����&�.%�$� (0� "����$��� �������� '�$2����&� ����������� ��� �-�����2���� ���!����� ��� ,���������� ������-���� ������ &�� ���� �� ���������������.%�$� (0� �� 3������������� ���������������� $���� ��� ���'������� �� ���!&������� $& ��!&������� ����������� ���������"�������� ������� �� �����2���� ��� 3������������ ��� ��2������������������� �������2�������� �����$���� ���!����� � �������� "-��$������2���2&�������� .&�,� ������� ���� �� �� ���0 ��� $������� D-���� %�-2��������� ��� �!����������

���� ����&���� �� �������������� � ��������� .F6� ()=0� %�!�2��� �������!!������ �����2�� %��������� ��� �����-���� ���� �����&�������� '����� � ��������������� $��������

�����������������������

�� ���������!� ��� 3��&����� ���� ������ ��� � � 6G *��2��� ��� $���� ���� ���� �����$������� �� ��������� ����������$��������� �������������2$�&�� .�1/,0 ��� �������� �����2$�� 3��&� &� ��� �$������������� �� �� ��������� ���2��$� �1/, ����$������� ���� '������ 5�� ��� �� ����������2$��������� &�� ��!����� �����2����!� ��� ��������� '�$�2���&� � �1/,� ��!���-!���.�/�0 ��� H�������������$��-�2��� .H�,�0 ��� ����� 3��&�.?@� F=� I)0� ���!��� ����� .JF�G)0� ,����&��2 ��� ������!����2���&���� .=)� (6?0� ������� "2����� .G(0� �-�������� D�!���-�������� .()I0 ��� ��2����2���� .(()0 �����&��

���������������

�� ���������!� ��� ������2����$��������� ������ ����� ����������� ��� %-!2��2-!�������2�������������� &� ������������ �����$� ������� 5��2�������������� ��� ���� ��� ��� ��!�E ��� �� ������������K�!�� ������L� ��� �� ������������ ���!����� .&� ,� ��0 �2$���� ��� ��� �� D��������&����� C�� �� ������$������ ��� 2���2

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) ((?

���� %�!���� ����������������

�����!����������

� "����$��� ������.,������� /�����27�M����%�-���!!���0

� C$����� ����������$����������������������$�&�� .�1/,0��!���-!��� .�/�0H�������������$��-���� .'��,�0

� 8����� ��!��� "�������9�����������4��������4�����

� �������������������� /!72�1�

��������""��������%��������������-���

Page 3: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

&��������� *���� ��� �� ����"��������� ��&����� ��������� ����������� %������ � &�,� ���� 8������� ��!������9� �������������� ��$� ��� ������2��� ���� �� ��������� �������'�!!�����2%25��� ������� ���� �������� ��� ��� �� ������������ ��� �� ����������$2�������� ����$��� .JF� G)0� �����$������� ��� ����������� ��5-������!��� ��� ���!&���������&�������� ��� ��� ���� /�F%25��� ��������� .J@� JI0� ���-!���� ��� ����� �� %������������&�� ���� 3��&� �� ��$2������� ����� �������� ������ ������ %25����������� ��������� ,�������� ��� ��������2��$��������� �� ����� '�����$���� .((I0� 3������ ��� ,2�������� ��� ����������$�������2�� ���� ������ ��1�2 ��&�2�������� ���� ���������2() ���������������� 3��������������.%7#02�( �� � ���&��� ��&�2�������� �� �������2�� �D2(� ����D26 $� ������� ��� ���!��� ����2��� ��� �/�2,�������� ������.GF�GI0�

#�������� !�� !������ ���$��

�� ,�������� ��� ����!�����2���� 3��&� ��� ��� �� ��2��������$��������� �1/,� �/���� H�,� ������������� ��� ���2!��� �$������ ��� $� =I;I(N���� �1/, .F� @G0� =6;FFN �����/� .6)� JF� G)0 ��� ((;F=N ����H�,� .6=� ?(0 $�$������ �� ������������� ���� ���� �� ��� �2����!����� '���� �� =( ������ ����� $� �� �� GFN�����!��� �$������ ���� ���������� ,������������� ��� ?3���� ��� H�,� �&��� ���.IF0� 1$� ������� �� ������2����$��������� $���� �� ������,����$������ $�� &� ���!���-E2��2���� �������&�&� ��� ��&���� $�� &� G=N� ������ ����������2������ ��������2 ��� ��-���� �����2����2����� �������� ���� ��!��������� �������� .6)� JF�GJ0� 1������ �� ���������!���� ����������$��������� $2���� �� �� ��� ����� '���$���2������ ��� �����&�������� �����&������� ��������� �$� ��%������� ���� ����������$�������2�� ����� &������� ���� ��� ���,�������� �� �� ��&�!��E�� �����2������� ��� ������ .6)0� ��

���� ��� ������������ '����� ��� ����������$��������� ������2������ ����� ���� ����� ����2�������� ���� ���� �� %�� ��3��&� ��� '!����������� ����2����� �� $�� &� 6<@ �� 3��&� �������� �������$ ��� 6 *�����!����� ������� .F@0�

������� ������������

'�� ��� �� =)� *��� ��� ����!���� %���!� ��� ��!���&����1�!����� �� ��� ��� �1/, ���6�@�G2%����-��2�����2,�&�4�����.%��,0 ������������� �$� ����� ��� F)N�� �$������ ��� ,�2���&��2 ��� ������!�������&���2�� $& � ���������� ������ $���� ��� 6))) $������� D�����2�� .(6?0 ��� �� ��� ����� '��2�� �� @6N�� �$������ ��� ((@%����� �&��� ���� .?60� ���2������� �� �� �� !����������������� ��� ��$������� �� ����� ,�������� $������� %����2<������ ������ ��� ���� �� �����&��������������� ���&��������� ��������� 3�� ��� ��$� ����������� ��!���� �1/,2%���2!� $� ��� %�� �� ������� ��������� "������ $������ .(((0�

�����$� ������ ��� ��$� �� �2���� 3������� ��� %������2����� �� JFN �� ������� ������!��� ����� ���� ��� �/�2,�������� $������ .6I� =J� I)0��$��� ��� ����&���� ��$� �� �2�������� %���!� �� ������������������� ������� ��� �� ��������2�� ���!����� ��������� ��� ��!�2���� �1/, $������ .(@(� (@60���$� ���� ���� �� ��$�������� '�� �����2'���� .'/C2

((F 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

���� % ����� �����&�4�����������&��� /-�����

; ��������2�

; ���������2(� 2=� 2F� 2()� 2(6� 2(F

; %���� 1���� #�����2�

; ���������2( �&!���2����������.�D2(��0

; 7������&-�� �����2�����������#����� .72/'#0

; 7������&-��2"����!���� �����2����������� #�����.7"2/'#0

; "����!���� ���������������������� ."��0 (� ��� (�

; "����!���� ������������� ������."/�0 (

���� & ������� ��� E!������� 3��������� �� �����&�4������� ��� ��� /!7 C�1� ������� ��� ���E!������� ����������� � �� �����&�4������� ��� ��� /!7 C�1 ������������� ������� ��� %������ ������� '����� &� /!7 ���� $������ ���� �����!�$��&����

�����$�'�������� (") *+,

��O !������ ,O

'�O ��&�����������O

��������� ."�������0O ������!��O

/"� 1��2����� D-�!���O

������&� ,������$�O

7�$��$������ "�����O

� ������� �����I ���� ��� �������� �

������ ��� ���� ���

������E

�$���

"������

'����������

'�

� ������� �����

D-�!��&-����� /������������������

������&�

'!������ '�����

D-�!���

1���$������

O$&����� ������ �������� ����2�<��2'�����

Page 4: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

���0� �� ���������� ��������!�������&��������� �� ���2'!��� ��� �� ��������� �D262�2&!���� .(@(0� 3��� �������2���� '����� ���� �� ���� ���������� ����� �� �� �������� ���$2���� &� $���������

�����$�'��������

���4����� K(2.62"��-�!��!-�02(2�����&�KJ�G2�LH�������2J2����L ������4����� .�2FJF>J2�����2�� �2�����-�262����E-����-�2(�2�����2&�KJ�G2�L2H�������2(2�������0 ����2�� &� �� ����&���� ������� #�2���� �� �����&�4�������� ����������� ��� �����������������2�� �� %�������� �&��� ��$��'� $���&� ��$�� ��� ������������� ����!����������� ���������2��� ��� 3������ ������ ���'�$����&� ����� '���������� �����$���� ��� � ��$�� ��2���������

��������������� ��"�����������$�'��������

%�!���� �����&�4������� �������2�� �������� ��� �� ���$�2��� ��� � ��$�� ����������� �� &�� ���������� ��� 5-������ � �1#2�� %1#2�� �D2(�� �D2( �2&!���2���������� .�D2(��0� �D2(6��� �1#2� ��� ����� &� ���%�(2�������� ��� ������ .%�$� 60.=(� FJ� (6@� (6J0� 1��� ��!������!!�������� ��� �� ��� �����$������ �� '������ ��� �D2=��D2F ��� �#12� ����� ������&-���&��� ��� .J� =?� II0� ���24����� ��� �������$�� �������2������� 3������ ��� ����&-����5���� ��� +���� ();())2����!����� .((J� ((?0� ���4����� ��2��&��� �� ���� 7������&-��2 �����2����������� #����� .72/'#0� 7������&-��2<"����!����2 �����2����������� #����� .7"2/'#0� "����!���� �����������-������ ."��02(� ��� 2(� ��� "�2��&-��2������������� ������."/�02( .=(� ?@� (6J0� ������2�� 3� �� �!!�������� .��!���������� ������������� ��$����� ��� ��2���!�������0 &���� ��� ������2��� ������ �� ���������� ����� ��� ����� �1#2� ��������� ����� ��&��� ��� ������� � &�,�6P2GP2C�������-����-������ .6P2GP2�'0 ��� ��� "E�2������ ����&������ �� %�������� ��������� �����&��� .%�$� @0 .=0� 6P2GP2�' ��������

�1���� �� ����� �1� ������2��� ������ "E�2������ ���������� �� ��������� ���������� ��� .((?0����4����� ��� ���4����� $2

���� $������ �� ������������� ������!����������� ��� ��2���� ��� D��������&��� �� ��� ��������� "�������� &� ����2���� D-�!������ .�$$� (0 .66�((@� (6@0� �����&�4������� $���2&� ���� ������ ����� ��� %25�2�� ��� %25��&-����� � &�,� �D26��D2J ��� �D2G .�$$� (0� ����� �� ��2������� ��� �#12� ����� � +������ �� "��� ��� �� "����� &� �2�� �������� ���������� ���� 5-2����� �� !��!��� ������������5���� �� �� 5��2������� ��2������ ���� ��������� .(6@0� ��#�������� ��� ���4����� ��� ���24����� &�� ��������� �������!&���2���� ,2D-�!��&-�� ��� ����&2���� ������ .�$$� (0 .(@� ((=0�1$� �� ���������� ��������������� ,25��� ��� &������������&����������� � "/ ����2�� ��� ,?�6 E!������� �� ������ "������ �� �� ������!���2�������� ��������� �$� ���4��2��� ���� !���� ���� 3����������&��� ���4������ +���� ��������4������ �� ��"2'-���� ���$ ���� ��� ����� ���� ������ &� ��76� �� 7�� ��� ����#12�� �� ,25������������ ��� 2���2���&����� ����� ���4����� ������� �����&�4�������� ��������� "����������� ��� ��+����� &�

���� ��� ������2�!&������ ��2������ ���� &� ���������� �� ��2�� ������� �� ���4����� �� ��D��� C���$���� .C��02�!&��������76�2'!��� &� ����&��� ��� ���&� ��!!������� �� � &����2�� ��� �� ������ C�� ���$2����� ��� .(6(0� ��� ����2������ ����� ���4����� �� ��%���!� ������ ������ ������������ !�������� %����� �� ���&� ��� ��������� �� ������2�� �����&�4������� �� 6� 7���2������� #��������� �� ���$���

��� � ��$� ���������� �� �����2��� &� �������� ������ �� �2��������� ���������� �� �����2&�4������� &� ���� ����� ������������ ��� 5��� �� ���$�2��� ������-���� ��� ��$� ���������� ��� �����&�4������������� �� 8������ ���������� �2&!����9 $& � ��$� �� ������������� ��$&�������� '����� �� �!2������� �� �� �������� ,���� ��3������ ��� �����&�4�������� &�����-����� ���� ��1�7������2-$����������� ��� ���4����������������� .(I0� (@ �� GFF ����-2����� 7� ���� ����� ���4��2��� ����������� ����&���� ������������ ���� �� ����&��$�� '����2���������E�� '-������ .�1C'0�"����!���� ���������������������� ."��0 2(� ��� 2(�� �D2(� ���/�J)� �� �� �� "����!��������2������ ��� �� ������������������2

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) ((I

���� 3������������� �� �����&�4������� ��� ��� /!7 C�1� ����� ��� ������� ��2��� ��� /!7 C�1 ��� �� 5��� �� ���$���� .8�����90 ��� � ��$�� .8���!���90 ��2����-���� ���� &���������������// ��������!�2�$������� &������� 5-����E�&���� �"/ ��!���������!���$������ �����!�E/%D &-����E���� %2D-�!��&-��

Page 5: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

�� ��������� ����� 5�����&���� ������ #D�/� ����$�������� ������.#D��2D0 ��� �� ������ ����$���� ���!�!��� ����&���� 3��� ����2�������� ��� ���������� ����&�� �������!&������� �� ����������2�� D-�!��&-�� $& � &�� 1���� ������������������ �� ��� ���4��2��� $������� ������ D����������� ��� �����

��������� ��� �������-�"�����!����

��� ����� ��!���������� .��0��� �� ��!!������������ ����� ��2������� �1�2������ ��� !�������5��� �� ��� ��� '��������������&��� ��� �� ��� '!����� ������������� ��� ��-�!������2���� ��������� ��$� 3��&� ���!������&����� ����������� $��&� ������!�������&����� �����2����� �� �������� ������� ��2��2������ ��� �� ��������� �E��� ��$�2����� ����� ���������� .=F0� ���%�� �� �������� �� ��� �� %-!= ��� (( ����&��� ����� �� �������������� 3��&� ./���-���������������0� �� ��� �������&�� ����& ����� (N ��� 6N �� �E��������� ,��������� & ����� (G��� JI *���� ��� ���� ������2���� $������ ���� .=F0� �� ��2%-!� (= ��� (F ���� ��� ���������� �� �� ��������� �� 5���E2��� ���������� ������!�������2&����� $������ .J(� ?F� (@@0���� ���&��� ��������� "2

����� ��� ��� ������ &�� ,2�������� ��� ���������� 3��&������&� .FI0� +���� ���� $� ����,���������������� �� ������ �&���� ��$��������� �������&���� !�$��&��� ����21��&�2����-� ��� �� ������ ���&���2���� ���� !�� #��� ��� ���2!���� �$������ ��� /���-������ ��&�!��E� ����-���� .60� 3���2��� �� ���� ���� �� ������������E&������ ���������������� ����� �������E��2D��� & �����@));J)) �'2������ ����� ��� �-�����!�� ,�������� ��� %��2��������������� ���4����� �������!�-���� I));(=)) �'2���������� �� ,�������� ��� �����2���2� ����� �� ������������ !�����!��� �$������ ===G �'2������.60� �� ���� +���� $����� �2��� ���� ��� ����21��&�2����-� �� �&������� �� ��2������� ,������������������2�� ����� ����������� ����

��������������������� !�� .-/��� 0���������� ���������!�����

�� 7�E!������ ��� ��������!�������� ��� �� ������� ���2�����:���� �� !�������� 5���.@?0� �� ����� 7�E!������ �������� ������� ��� ������ ��� ��������&������������ �� ������2&-�� �$� �� �!�������� �� �1���� �������� �� 7���� ����� �E!������ ��� ������ �����2�� ���� ��� �� �$� '�����&��2������� $& � �� 7�������&����������4������� �!������ $������������ ���������� ���������� "�2�� ������ ������� ��� �� 7�2������ ��� ������� ������� ����� 5���� �� &�� ��4�������� $2������ ����� ,����� ��� ������� ���� ��� $������ ���2&��������������� ��� ��� ���$�2�� ������-��� ��� $� �������2��������� ����� $& � ��� �!������ �� !������� ����� ���2������� �������� ���� � ��� ��&���� �� ��2������������� ��� 3����������-��� ����5�� ��� !������ ���� ��������� �� ��� ���������� ��� �����2�����$��� ������ �� �������������2���������� $������"��� ����������� E�������

�� ��� ���������� #��� ��� ����2�� �������� ��� ��� �� �2������ .J60� ������ ��� � ������������� ������� ��� 3��&� �� ��2�!&������ "���- %25��!�!���2���� ����� ���$����� 5 ���� ���� ��������� ���� ����� ���������2�!&������ %25��� $���&����� �$� ���� ������� '��������2�� ����� ������ E!������� ���������� � ��������� ���� ������� ���2������ "��� &������������2�!&������� %25��� $���&����� +���� ����� &� �� ��2����&���� 7 $� ���������������� ������ $���� �� "���2�������� ���� ��2�!&������ D-�2!��&-�� ��� ��� �������&����������� ��� ��� ����� "������ ����� 5-����� $& � &�����&��2��� �������&��� ��������� ��&���&� ������ ���������� �������� ����������������� ����2�������� �!����� ���������3��&� ������&�� �� ������� ���� ������ ������������ ���������$���&� .6?0� ���� ��������� $2���� ��� ���� ��� /�J %25������ �� �D262�&!��� ./�6G0 ���2�� ��� ������2 ������ �����

./�JG �)2!������0 .6?0� �� ����2��&-�� �� ��������� D�������E!������ D�2��� �/�"2( ����D2(6 !J)� �� ���������� 5����� 7���: ��� 3��&� E!�������� ����������������� �2'�������� �2/�" �� � ��� /��������1%�' .6?0� �������� &��� �2������� 3��&� �� %�(2��2������ ���� �$ ��� �� ��&���&�������� �������� ���� ������������&��� ��� �������

����$���$ !�� ���'����� �� ���#�������� ����������� ���$��

��� ���&��� ��������� ,2��������� ���� ���� ������ 3��2&� �������� KG@L� �� D����������� ��� ������� %���!� ���������� �� �������� ��� +������� ��������� 1����� C$ ��� ��,��������� �� 3��&� $����2��� ��$� �� ��� ����� ��� ��2����� ��� �� ����� ��������� ,��2���� ���� � � @J)) ������� �� J)'����� ��� ���4����� $������ ����� �$� ��� ��� 6()) ��2����� ���� ������ .%�$� J>�$$� 6�0� "��� ��!!�$����������������� ����$�2���������������2���2'����� ���������� �������������4��& ��� (N���$& � GN��� ���4����� .((� @=0��$��� ���� �� ��� ��!!�$���2�� ����2��2'���� ��������"���� �� ��!����������2��������.D�� ��!��� !����� D(0 ��� ��2������ 5-����� ���4��������������-���� .((F0� �� ����:� �����2������ '���� ��� ,�������� @�!�� 3��� ������� @(( #������� "����� .@=0� �� ������� ��2�� ����������� �� ��� GN ���24�����2���� ��� (N ���4�����2��� ��� �������������� �� �$2���������� ��� 3��&� �� �� GN���4��������!! �� ����������� ���2�� �� ������� &�� �������������.G)N ��� ((N� ! � )�)))(0� �������� 5�� $�� &�� ���!���� �$2������ $���� $� #���� F 3������� $� "������ (6 3����� ��3��&������� &� ,���������$2���� �� ��� ���������� ���� �� &�� ������ %���!������� 7�2��� &���� #���� .??N0 �� $�2�� �$������ ��� "����� .J)N0� �� ������������ �� �� �����2�� �������������� �� 3��&��� �$����� 7����� ����� ������������ �������� ��� �$�����7��������������� ��� ��������� ��������� ���������� ��:�2

(6) 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

Page 6: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

�� ��� GN�� ���4�����2/�� $� J6 ���� �������"������ .���� ((;(F *���0 �� �2�� ������ �����2������������'���� ��������� ��� ���� .(660�@@ .?IN0 ������ �� ���!����$������� �$� IGN �� ������ G)N�� �������� �� 3��&�2������ ���� ��� ������� ,����2��������� ��� =�G 3���� �&��2��� 5������������ �� ���$���������� $� ���� �����2�� "������ ��+���� � ����2�� #���� �������$��� �� $�$2������ 1$� ������� ��� ���������� ���� $�� ��������������������� ��� ������� /��2

!����� ��� ��� ������� $2&������� ��&�$������ ��������� '�$��$�������� ���� ��� ��2��������!! ��� $������ ���2��� �� $�����$� 1���$�$2������� ��� $�� &� (6 3���� ������+���� ��� '��������������������������� ��� ��������� �2���� &� .(660� ���&���� ��� ���7������� ��� "����$���� ����2������ �$ �� ���!������ $& � ��$�$������ 1$� ������� $�������� ��� /����������� ����� �� �� D������� ���� ������&�2���� "����� ����$�� ��$�2��������� .JG0� ���� ������� ��� $������ ���� ����� �-����2

����� ���������� �� �������������� $� @�<3��� �!!���������� =6N�� ���!��� �$������� �� ��� ��� �� D������� ��$���2������ .@=0� �� 1$� ������� ��� �������$����� ������ ���� 5�� $�� &�� �����2

���� �$������ ��� ��� �� 5��2������ �������� ��� ; �� ����� ��� �2����� �� ��������2�� /���-���� ; ��� �$� �������� ������ 5��� �� �������&2��� ���� �$ ��� ��� ������ ��������� �&��� ���� �� 3����2��������� ���������� ����� ���� �� 8����� ��!�����������9 ��� ������������ �$��2

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) (6(

���� 1 ������� '����� ��� �����&�4����������������� ���� �� �$���������� ��� ������� ��������� '����� ��� �����&�4���������

��������� -�������� -���� �������$��� ���"�������������

#������� 2���3������

/���-�������������

@(( ��� '������� ��� 3������������ GN ���4����� ��� �����

G)N /� ?6N �� #�����@@N �� "����� ���������� �������������� �������������������&���� �� (@N

@=

6?I ��� '������� ��� 3������������ GN ���4����� ��� �����

?(N �&���� �� (IN ((

()) ��2!������"�����

�� '������� ��� GN ���4�����$� ��2��������

((N '���������� ���������� /���-���������

J)

J6 ����.((;(F *���0

�� '������� ��� 3������������ GN ���4����� $� �����

?IN "����� ���� $�� &�� �$������B=�G 3����

(66

�������������

G) �� '������� ��� 3��������� @)N "����!� ���$������ �������3��������� ���� $���2������� ��� ���!����D����� ���� ��� '����

GG

"�����������������

(G �� '������� ��� 3��������� GJN ?<(G ������� ��� ����3������ $� ���!����

GG

��������� ������

@? �� '������� ��� 3������������ GN ���4����� ��� �����

())N �����4����� ���

����������� �$������ ?(

@)) ��� �������� �$������ ���'�������

@ *��� 1���$�$������� ������

JG �� '������� ��� 3������������ GN ���4����� $��������!!������� �������

������

/� � ��� (= �� '������� ��� 3��������� I@N ����������� �$������ F)

,����&��2���&����

@G �� '������� ��� 3��������� ())N ����������� �$������ ()

II �� ������������������ FFN $�(�<%��?)N $�@�<3���

����������� �$������ F(

(=) ��� '������� ��� D���&�� ��������� GN ���4�����

G *��� 1���$�$�������C$������������,����&�����&����

������

I@ �� ��������� & ����� ������������ ������������� �$������

?=N ��� $& �F?N ���C��������$� @�<3���

C$������������,����&�����&����

�$�2��������

�!� �������� 6J) ��� 5�� $�� &�� (� �&���� �����&��� �� �&����

,����������� )�)(N ���4����� 7�

������

(2 ���"����� 2��������

Page 7: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

(66 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

���� % ,�������� ��� ,� ����� ��!���� ��� ��� ������ ��������0 ��� ������ ��� ����� �&����� ���������� ,� ����� ��!����� ��� ��$� F 3���� ��� GN ���4����� /�� .@ � !�� 3���0 $��&�� �$������ �� �������������� $������� ,� �� ,�������� ����� ��� 1$� ������� ���� ���������� �� �� �� �� %-! = ���� ,��!�� ���� F 3���� %���!� ������ ����������� ���-��������������� .������ ��� �� ��� ����� '��������� ��� ��� %��2��� "-�� ��$���� ������������0 ����� ��� ���� ��$���$0 ��� (?2+������� "������ ��� ��� J *���� ����!����������� 3��&� �� #���� ��� ��� $& � ���� = ������� %���!� ��� GN ���4�����/�� ���������� 3������ �� %���!� ��� � &�� ������� ��� ��-��� ��� ��������� �� �������� �$������ 3������ �� 6J2��������1���$�$��������!��� ���� ��� 3��&� ����������0 ��� (=2+������ ���!������ �� ��� @�G *���� �� �&��������� "������� ���������� ����� ��� ��� ���� 5���!��� $������� 1��� () 3�2��� %���!� ��� ���4����� @� <3��� ��� �� "������� �$������

Page 8: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

���� %������� C$ ����� 1�2!����� � �� ��������� .�����0 ������ "��$�� ,� � ��� ���,����&�����&���� ��� ��� ��2�������� �������� ��� &�� 5��7������� �� ���������� .(6=0�3������ ��� ��������� '�������� ������������ ����� ��� ��!�2���� ���4����� �&��� ��$�� ����� ������������� ������� ���������� ������������� ��� ������������� �� ������ �� ��2�1��� �������� �$������ D������� ��2�� ���� ; ������� ���� ��������� ��&�������� ; ���� ��2$�� ��� K=)L� "��� 7����� ������ �� 5��2������ ��������2 ��� ���B(� '!����� �������� 3��&�$���&� �� �������� ��������������������� D���&-�� .J6�(6=0�

6� �� ������� ��&���& ���3��&� $� %����!����������2 �����2������� ���� ��� ������ �� 5��2������� ������2���� �� ��� �$ �� ��� .=F0�

�� "��������� �� ��� �� �!��2���� ��� ���� �� ��������2�2����&���� �������� �������3��&� $������� �� ������ ��2���������� �� 3���� ��� ��.@� (@� J60� "�������� �� �������2���� ���4����� ����� ��� ������2��� "��������� � �� �� �!��2���� �$������ ��� 3��&�� �� ����1� ���� ��������2� ��� /�J%25���� ��� ������� �� �����$������ ��� %�(25��2�����2�� �������� ��� $������ ����� $���� ���4����� $������� �����2�� ������ ���� .@� (@0���� ��������� �����������

��� ��� ��� "����$���� ����-2���� �� 7����� ���� �� �������� ���4�����2%���!� $� �����2�� ��� ���������� /���-�������� ��� ��� J �������� ���4��2���2%���!� .G0� 3������ ������� ��� �������� ������������2���� 5��� �� ��$������� ������4�����2�������� /���-������������ ���� &���� �� ���4��2���2�������� /���-��� ������������� ���������� ��� ��2���� ����������� 5��� ��� "�2���!����� �� ����� ����������5��� �� ������ ���� �� ���������$� ������ �!���� ������ ���������� ��� �� ������#������� �� ����� �� 5-�����2!��������� ��� �� 7�������������� �������� ���� �� 5�2��������� ��� ��� ���4�����2

$�������� ���� �����$� ������ ����� ����� ���������� ��� D��2������&��� ���� ���� �� ��������!������ ��� ���� �������2��� ������2!���������� 5����� ���4�����2�������� D����������!��������� �����

���'����� $�� #�������� !��/������� !������ ��� 0����������������

1$� �� &�������� ���������� ��� ���4����� �� �� ,����������� � ��������� 3��&� ��� ��2��� ������ ����������� �!��$��3�� $������� G) ������� ����&��������� 3��&� �� ��� ��2��� ����2��2'���� .�$$� 6$0� (F�� ������� ��� �������!!��2���� .(G ��2!������� @ C���������2!�������0 .GG0� �� ������ 3��2&������� $���� J�? ��6 ��� �������� ��������������� $����@) "����� (G .@)N0 ���� ��� �&� $�������� ������� ��� 3��2&�� �������:���� ��+���� ����������!!������ ��� ���!�� �2&���� �� ���!��� �$���������� ��� ������� ,���������2���� ��� I�J 3���� .GG0� GJN�� ��������� ��� "������� �����2����� &���� �� ���!��� �$2������ .GG0� �� 1$� ������� ��� ��-���� �������� ���*�����& ��� ����� $� ������� ������!����� ���!������� ������� ����,� �������� �� �� ���!����$������ �������� ���� �&�2��� �������$ ��� (6 ��������1���$�$������� $� ?N �� 3��2&�!������ ��� IN �� ���������� "������� ���������� $�$�����.�$$� 6�0� �� ���� ��� �����'����� ��� �� �$������ �����2$������ �������� $� ����������$������� ������� ���������4����� �&��� .?0� �� ������������� ��� ��� ������������� ����$� ������� ��� �-�������� ��2�����!!������ .&� ,� �� ��� 5�2����� ���� %����!���������0 �������������������� �� ������ �&����2��� ��� ������ ��� �� ����2���������� ��2�!&������� 72��������� ����

-������$������ ��� �"����������������

�������� �� &������� �E!���2���� �����$� �� '��� ����� ����&���& �� ���������� ��������� �� �����!�������� ��&�����

."��$�� ,� �0 .?)0� 7�� ���2��� %���!�� $���� �� �-���2��!�� D���� �E&������ "��� /�����2��� /������ ������ �����������!�����-�������� %���!� ��� G2#������������ �� ����� ��������� ���� ��� �� ������� $��2����������� ,� ������� ��� ����2��������� ����������� ��� ���!&���� D������������ ���� �������� ��&� ���� ��� �������!���� %���!� ��� ,����2���������������� ��������� ���&���� ��� �� ����2��2'���� ��� ���24�����$�������� ��� "��$�� ,�2 � �� (= ������� !�$��&���� $��� �� $��!����� �������I@N�� �$������ ���� (= 3����&� ��&����� �� .F)0� �����2����� �� ��� � &� ��� ��2��� �� /�J</�F2D-�!��&-��2����� ��� 6 ��� )�?G ��� $& � ����%���!�� �� ��� ������������� /�F %25��� �� �� D������ ��2�!������ 3�� ��$� $������ �����2�� ��� ���������� ������ ���"� ,� � ��������� ��� GN ���4��2��� $������ .�$$� @0� �����$������� &��� �� ������� ����2��2'���� �� ,�������� ���������� ������ ��� GN��� ���4�����2��� �� �������� ��� ���������2��� ����� �� F?N .()F0� �$��� ��� ���4����� &�� %���!� ��7��� ��� �����!�������� 1�!������ ����� ��� �� �!������ ���2��&� .@6� G=0� ���� ��� ��!���&������ �������� ,����&�����&���� ��� ��� ��!����� ���4�����2��� �� ����� �������������"����&��� ����2��2'����� $���2���� 5 � !�$��&��� '����� ����������� (@I ������� &������ ������������ �$������ �� FFN$& � ())N $� ��� ����� ������2��� �� ����� .()� F(� %�$� J0����� ��� ��� ,����&�������2�-����� .7�����27��&P��� ������2����0 .=@0 ��� �� �!������-�!��2��� ������������� �� ������������������� �������� ��� �� G��� F� �� ����� ��������� �2�������� $������ .�� 7��:�����2/����� !��������� "��������0� C$�� ������ ��� ���4����� $� ��,�������� ��� !�������� %���2�� ��� �� �������� ���������������������� ��� ��2%-!� ��� ���2��� ��� �� ��������� ��� %�6 &�%�(2'����� $����� ��� ��� ���������� ����� &� �������� .(=� =G0�

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) (6@

Page 9: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

������� ������������

���� ����� ���� �� #���$������ $��� ���4����� &�� ����� ������� ������ "������������������� ��� .()G0� '��������������� ������������ ��� ���������� �: $�� ��$����� !�!������� ��2&������� D�������� �� ������� ���� ����������� ������ D���������� ���� ��� �����������2%-!� ����&���� ��� ������������� ��� ���4����� $������.()?0� %�!����� ���4����� ���$������ ����������� �� �� ,����2���� ��� !���� 3��&� .@)0� ���2��!������ ��&� .GG0� $� D�!!�2!�!������ .I60� E!��������D��������� .?F0 ��� ������ "2������������� .FI0 �����&��

#�������� !���������""��������� -��������

�� ��������& ��� ����������2���� "�������������� $� ��2����� ��� ���!���������� &������2�� ���������� ��� ������� ����� ���$� ����������� .GG0� �� $�2�� ����� ��� %�(25-�����2� ��2��� ��� �������� ������!���2�������� ������ ��������� $�������� ��� &������ ��������������� $������ ��������

���� ��� ���� $� ��������� .&�,���� ���!����� ��������� ��� ��0�$� ��� �� %�62�����������$����� *���� ��$� � $� C����2�����!�������� �������� �� ����2���� %�(25-������-���� ������������ 1������ ��� ���2 �������� ������ $&������� �������!�������� C����� .&�,� �$���2:�����������0� 1��� ����������������������� ��� & � ����������2��� ������������ '������������2�������� �� ��2������� .J)�JJ0 ���� ��� �������������2�� � "������� ����������� ���������� ����� ��E���� .G� (?� 6(�?J0 � �������� ��� ������� ��&�.G� (6G0 ��� /�������� � ��� .FF0��������� �� ����� '����� $2������� �� ��� ���:� �����2������������ '���� ��� 7����� ���� .J)0 $���� �� ��� �� ���!��2�� �$������ $� I? ������������2������� ��� /���-��������������� ((N �����$� =N ���� ����������������!! ��� ������� ������� ������� ��� $� ��2������� ��������!������ .((�@=0� �� ���� ���� ��� ���������& ����� �� �$������ �� /���-2��� ��� �� /�J25��&���� .����2�� /�J25��&��� $� '�����$2����B 6?)<��0� 1� 3��&� ����$� (IN ������ ��� (6 �����2

�� ,���������!��� �� ��$2������� D������������ ����2������ �� ������ ����!�������� ���&��� 5��2������ ����2������ $� �� ��� �������� ���������� �� �������� �$������ ��/���-���� �� ����� '��������� ���� $� ��������&����������� ��� �!&���� 1$�2 ������� ��� � ��� ��� ��2�������� �� #������� �� �����2!�������� C����� ��������� .GG�()(0� 5������������ ������ ����������� ����������2�� ��� �� �������� 3���������$� �������!!������� ����������� � ���� +���� ���� ��� �2����� '����� ���� ��� ��� ��������������� ��� ����� ��� �����������-��� ������ $� ���������� �-�������� �������!!����2�� �� �� D�� &� ���� �� ���!�2���� '������ !��������������2���� ��� ���������� 5-����� &������������

�����$�'�������� ���.��"�� ���"��4

�������� ���� ����� �� ���$�2��� ��� � ��$�� ������-�2�� ��� ���4����� �� %������2�� �� ����� ��� �&����������!���������� ��������� ���

(6J 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

���� & ,�������� ��� �����!������� ��&���� ."� ,� �0��� F?2+������� ������ ����� ���� ��� ��� ������������ �������� "� ,� � �� �����$�������� ���� �������� �� D����������� ��� �� ����� ��� �� D��������!� ��� GN ���4����� /�� .@�<3���0 ������������� 1��� (? 3���� �� �� ������������� �$������

Page 10: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

��$� �� �������� 3��������� $2������ .I� 6J� G@� ()@0� ��� ������2� ��!����� ����� !������� ��������������� ,�������� �� ��2������ "���� ����� ��� !��2����� �������� ��� '� &� ������2&� .G@0� ���������� �� ����� ��������� $������ ������� �� �� ��!���� �!!�������� ����$�� &� 6J '����� ���� �� �������2���� ��� '� ������������ �������4����� ���&��� �����$� ��2���� �� ����� �� ������������2���� ��� �� #�4��& �� �&����.I� G@0� ,� ����!���� %��� ��2� �� �!&������ 5��2���������������� ��� '� ��� �� �!2&������ ���������262'������ ��2�������� .G@0� �&���� �� ����2���� '�262�������� ������ ��F)N �� ������� &� ��$������� �������� ���� ��� ��� �������,�������� �������� ��� .I0�'���������� '�������� �� ����2�����26 ��� �������� &����������������!����� ����� ��� ����������� &������� �������� ��������:� .I0� �� ��������� 3�� ��� ��$� �� ���������� ����!������ �&���� ���� ,2�������� ��� ���4����� �� ��� �������� $������ .6J0� 7�� ���2��� ��� �������� '����� ������4����� ������������� �� ��3������� ��� �� ������ �!�2��������� �� "����� &� ����2������ �� ������� ��� �������������������� &���� �� ���2�������� �������� �� �&����������������� ��� (=I %��� ����������� G? %��� �� �� �������������2���!! .()@0�5������������ ����� �����2

&�4������� �� �� ���� �������� ��!��� "������������� �� �������� ���������2����� ���������� '� ����� ��������������� #���������� �� �� ,2�������� �� ��2�������� ��� ��2��� ������ ��������� ��� %���2�� �� ��� ���� C$ ��� �� ��������� ���������� ����� � �������$�� ��� ��������� ��� ������2������������� ����� �� �����2���� ��� 5-������ .&�,� �#12� ����D2(60 ��������� �� &� ��� ����2���� 5��2������� &-���-���������������� �������

��"����� �������""��������

/-����!����� %��������� ��� ����2�-��� ����� !���� �������!2!������ ���� 1��� �� ,������ ��

������!����� �� 5-��!����� ���%25��� ���� �� '��������2������ �� �������� �� /������</���������2�$������� ����!�����/���������� �� &�� ,������ ��%25������������ ��� �� 5-�����2������������� ������� ���$��������� ��� '�$����&� ������������ �� %�(25-����� .�#12���D260 �� � �� %�625-����� .�D2J��D2()0� 3������ /-����!���� ����� ��� ������� !������� ������!����� %��������� ��� �����-2��� ��� ���&� �� �� ��������2����� %���!� ���������� %����2����� .������ # 2G)=0� �� ������ ������ � ����� ��� ���2������ "�������� ������ &� ��� �����2������� �������� ��� �D2(@ .(60���� �����2������������ ��� �����2�� ����2���2'����� �� ��������JJF � ������ ��� �����+�����2�� ������� ���� �� �� �'���� ����!� ������������ .(G� I(�I@0� �� ��� ���!������� '��������� $� I(N .JI<GJ0 �� �����2�� �� �� )�(N %��������� 7��!!��� $� F(N .JJ<GJ0 ��+���� ���� )�)@N %��������� 7��!! ���������� G)N�� ��$���������� ���������� �� ������� &�6)N �� �� ��������!! �&��� ���� '���������� ��$�����2�� �� ��-����� �� �E������������ D�������������� �� C� ���� ��1������ ��� �� '���!!��� ��2�� ���� �� ��� ����� '������� )�)@N ��� )�)(N %���������$� =@6 �� ������ $���� .J?0��� 1$� ������� ��������,����� ���!!�� '-�!��� ��� �!������&�� �� ����!�� ��2� +���� ����� ��&����� .I(�I@�()60� �����$� ������ ��� ���)�)@N ��� )�)(N %��������� '��$$� ����� & ����� 6 ��� (G *��2�� ��� �������� �� $�� ��� �����!����� ��������� �� ��������������� �&��� .(G0� �� ,����������� %��������� ������ &� ��� ��2$������ �� D$��4�������� $� ����� ��� �� ������ ��� ���!�2���� ��������� .@J0� %��������� ������ ������ ��� �� *�!�� ��� ���'� &���������� �����-��� ���� ���

��� ������ � ������������ ��� �������� �� ��� �� �� ���� ������� "����������� ������� ��� ���� ,�������� ��������������������������� �����&�� �� 3���2���������� ��� �����-��� .'�5�'" IF(0 ������ ��+���� ���/-����!���� ��� %���������� 5�����&2

���� ����$��� �����-��� �� "���2&������������� �� ��� ��2!���� �� �� �����!�-������� �����!����� ��������� .F?0� %��2E!������� ������������ ��"����� ��$� �&���� ���� ����2�-��� ������� �����������2������� ����� �� '��� �������� �� ���������� �� ����2������ ��������������� $���&����� �� 7�����& &� %������������ /-����!���� �� !������ �����2��� ��� ����� $��������� �����-��� ��� &�� ,�������� �� ���!�2���� ��������� �����&�� ����� ����������� '���� &�� ���!�2���� ��������� ��� (N �����-���/�� ��� (IIF !�$��&��� .(6)0���� ������������������ �� ��2 ������ ��� ���!����� ��2������� ��� D��� � ��� ���������������� ��$������� �� ��2�������� ��� �� )�6N� )�=N ���(N �����-��� /�� .6� ����������$� @ 3����0 �� ������� &� �2���� &��� .?I0� �� ��� ����'���� ���������� ��!� � ����� �-������� �$���!���� ���(N��� �����-��� /��� �� & �"�� �������� ��$� @ 3���� ��� $��&� =IN �� ���!��$������� ��� ����� ��� ���!����� ������������������ ��� .G60� �� ,���2�!��� ��� �!����&��$�� �������� ��� $��$� �� ���� ���������!!������ ���� .G60�%���& ����� ��������� ��

3������������� ��� �� 1$�2 �������!����� ������ �� ����2�-��� ��� %��������� �������� ��2��������� �� �� ��������������%���!� ��� �������$�� 1$�2 ������� &� ��$�> ������� �������� $�� ��� ����!����� ��2��&��� $���&�� D���&�������� &��%���-!�-��E� ��� &� '!���������� %���!� .&�,� ������� ������������ ��� "�������� �����0� �� ��������� ����� �� ��2��� �������!!������ ������������� ���� ��� ����� �� ��'���� �� ���� ��� %���!�2!���&�!�� �� �� ���������� &�$������� ��� "������� ��� & ������ �� ������& �����!����� 7�������������� ����������&��� �����

��������������������(") *������4 ����������

��� ��� ��� ()) *���� ������ ���3������ /��- '����� &�� ������2������������� ��� '��!������� ����

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) (6G

Page 11: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

������ ������������� ��+���������� .6F0� �� ����� ��� ��� ())*���� $��� �� '����������� ��2���� $�������� �1� ��� ���������� ����&��� ������ ��� .I=0� �� ��� ������������ ���� ���������������������� ����� ����� �E����& �����-����� /!7�����������4��&� �� ������!������ ,�������E�.�(�6()Q(Q6� �$� �( �� �����2$�� ��� ��� �������& ���� 7� �6�� ����� ��� %�-����� ��� Q( ���Q6 �-�������$��� �!���������0�$������ .=I0� %��������� ����!������� �� ���� �� ��������2 ��� ��� �����-���� /!72"������� '�������������-��� �� ��D�� ����&�� �����$��� �1� ������� �1� &� ����������.%�$� G0� 3������ �� ��&�� G *��2� ��� �� �������� 5�� ��� ������������� �� ��������� ���&�������� ����� ��� /!7 �1���� ���� � ����2�!!�������� ��%�������� ������ .%�$� J ��� G0��� ��� �&���� ���� /!7 C�1������ ,25��� �������� ��� ���E!������ ����������������� "��2��� � ��� ��� "/2"������� ���������!����������� 5��� &���� ��������� ��� %�(25-������������ .�$$� (0 .=I0� 3������ ����2���� /!7 C�1� ���������� ����2&��� ��$� �� 1����������� ,.1#,02'����� � ��� ��$� "���2��2�������� ������������ .J=�(6I0� 1$� �� !����� ��������� ,25��� ��������� /!7C�1� ��� ������2!�����������5��� �������� "���&-��� "����2!���� ��� ����������� 5���.()J0� �� !������-!����� ������2����� ��� !����������� ������2!����������� 5��� ���� ��������&� ��� �� ,25��� ��� �������

�� ������������ ��� "/ ����� ��� ��� /�F)� /�F=� /�J) ��� ������������ ����:�� "��� �� �D2(6 .=60����������� � ����2'����� &�

�� ������ �� /!7 �1� ������ 1���� ��� �����2������ ���2���� ������������� �� �������� ����2���� !���� ��� &� ��$������ � �����2�������������"����� �� ��� /!7 C�1� $2������ ����� �� ������ ��'!�������� �������� ��� ���2���� �E!������ �� ,25�����!��2������� �� ������������ ��������2��� ����&��� ��� E�����������������!��� .?=0 �$� ��� �2������� ���������� ��� 5-�������� '��� ��� �������� %�(2��2������ ��� .6G0� /!7 C�1 ����� ���!������ ���������������� ������������ ��$������ ��������!�������� �!!�������� ����������� ������2D-��&-� .�D0��� �����!���� #�������� ��2+����� ������ &� ��� %�62�������2�� �������� ��� .6G0� �� 7��2���& ��&� ������ �� ��������������� �D ��� /!7 C�1 &�� ���$��2���� ��� %�(2�������������.6G0� '� ���� %�(2�����������2�� ��� ��� !������2,2�����C$�������������� .@@0 ��� ��2�����$�� ������� ��� &��������������� ���� �������� �� 72������� �������!&������� &-��2��E����� %25��� � ������&� ��2��&��� .?G0� ������� '����� ��� /!7 C�1

��$� ����&���� $������ ����2&��� ����������� ����� �� ��+�2���� ������ $� ��!����� ��������������������� ��� �$� ��2 � �� ,�������� ��� ��������� ������� ���� ����&�!��� ������ $� ���� ������� ������2

����� ����� /!7 C�1 &� ���%�(2'����� "�� ��$���� ��� ��� ��+�2���� ������ ��� �� !������2,2������������ ��� C���� ����������������� .@60� �� ��� �� '2����������� ��� �� ��������!����� ��� ������� ������ $� ��� ��$������� ��� /!7 C�1 ��� �2���$������ !������ , C$�����2���������� �� ��� ����������� ����� ��� /!7 C�1 �� ��2$������� ��� ����$������ ,�2���������&��� ���$ �!&������!������ , ��������!� $� I6N ��������!����� �������� ��� )N�� ���$����� �� ����� ��� ��!���������&�� ����� ���!�� ����� ��� 3���� ���� ��& ��� �������� ��� �� ����2����!����� ��� ��� @)2��� �������� $� ���$����� �� ��������:2���� ��� �� !���������&�� ���!�� ���� .������ ���� !���������"��������0���� ���� $� ��� ������2

��� ��!������� $���� �� ,2���� ���� ����� ��� ������ ���&��2��+����&��� �� �!&��� �� %�(2�������� ���� ���������� 1$���� ���&��� �����$���� '�$�2���&�� �������:���� $��������D�!�!��-���������� .D�'0� ��!!�2���������� �1�2 ��!�E�� "���2�-���!!����� �����$���� /!72������� �1�2"����� ����� �����2&�4������� �� ��+����&�� ���.II0� �����&�4������� ��� /!7 �����+����&�� ����� &�� �!������7������� ��� � ��$�� ��2������ ���� $�� �� �!����� ��2������������� 3������ ��������� %-! �� ��+������ �� ������2������ �� ��&��� ��� �� D�������2���� �� �!!�������� �$� �� ��2����� �������� �����&�4���������������� �� 7������� ��� %�(2

(6= 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

���� 5 ����� ��� �������������������� /!7 C�1�� �������� � �����2 ��� � ����2����� ��� /!7 C�1 ��� ��� $���� �� ������!���&��� ���� ����������

0��������� ������� ���������� ������� �� ����6������� �����"��������� -����$���

����� ��� ��� ����!�������2�$������� ���������$� �4��&���$�������

����� ���������� ��� ,25������ '-����������� '����� ����������� �� ,25�� �&!��� .=I0

����&��� ,25��!�������������� ��7 ����������

5�� '�������� �� ���$����.8�����90 ��������� �.������& �����$����� ������ C��������0

�&!���2$�����.�0 ������.0���� ��$�����

�������� 1 5��� ����� ���������� .=6� ()J0

��������� �� ������&�����$� �!�!��� .IG0

5�� ,�������� ��� ������ ���������� .==� ((6� ((G0

��������� ��� �������'�������� ��� ����&��$���'�������������E�� .1C0

����&��� �� ���������� ���%�(2 5-������ .6G0

3���� ��� �����2��E����� ��+�����.((=0

5�� '�������� �� ����&��&����������� ��������!�.��//0 .(6F0

�������� ���� '����� �.1#, ��� "�� �����0.J=� (@)0

��������� �� �E!������ ��� "/��� ��2��������������� "����� ����� ������2!�����������5��� .(6(0

��������� �� 7�������&�������� �������� ����$� �� ����� ������&��� .FG� (6(0

��� ��+����� ���� ���&���������� ������������������ ��� �$� .@60

Page 12: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

5-������ $� ��������� '!2&��� ������� /!7 C�1 '!2&��2�!&������ ����� /!7 C�1�$���&� �� 3�������� �� ���2��� $���������� ����������� � �����&�4������� .&� ,� �� 72������� ��� ��76� ��� &-����E�2���� %25���0� ������ �� %�62�������� ���� . � &�,� ���2���2������� ��� ������!����0 ��� $�2�� '�$����&������ ����� ���� �����$� ������ ��������/!7 C�1 ��� ���4����� "����2!���� ��� ���������� 5��� &��'������ �� ������ 5-����� ��2������ �D2(6� �#12� ��� %1#2�.�$$� (0 .(6@0� 3��� "���� ��$2����� ��� C�� �� 7�� ��� ��%�62��+����� ���� ����������� ������ ���4����� ����������� ����72���������� ������$������� ��2��� ��� ������� �� ���� �����4����� $� $��� ��������2����� ��� ��� $� �� & ��� ��2���������� ���$����� ���� /!7��� $������ �������� ���2'!���&� ���� ��� �� 7�����& &����4����� $���&� /!7� �������� ������ ���� �� �� ���$� �� ���� ������������ ��2�$����� ���� �������!&��������76�2'!��� ����� ������$����2���� �$� ���$������� ��� ������2������������� ��� ,�� �������� ��+����&�� ��$� ��������� ��� �� ��7(2'!��� .(6@0�3��� '����� ��$� �&�������� �� ������������� ����������� '��� ��� %�(2���������������� ���4����� ��� /!7 C�1���� �������� ����� ��� ��������� ����� ���4����� ��� /!7C�1 ����&���� 5-�����!����� ��2��� �� 7������� ���� �� $�$���2��� ��������� �� �� ��+����2������������ .II� (6(� (6@0� '� ������4����� ��� ���� /!7 C�1 ��2��&��� ��� '!��� ��� '���%1#2�� �#12�� �D2(6 !J) ��� �#12��*���� ��� �� ����� ��� �� �$��2��� "�� �� ����&���� 5-������������������� �� '!��&����&�2�������� ��� %1#2� ��� �� ���24����� $������� %��� � �������� ������ �� ��&����������� %-!2�2��������� �� ���4�����$������� %��� ������� ����� ��� .?)) �<�� �� ������� &�(F) �<�� ���� ���4����� $& � /!7C�10� �� ��E����� ��&�������2�� ��� %1#2� ��� �D2(6 ��� $�$��� ����������!!� ��������.II� (6(� (6@0� �� �������� �����2�� �D2(6 ��&��������� �����

�� ���������� ���� �� %����������� /!7 C�1 ������� ��� ���24����� �� %�(2"���� ����&���� �� ��� ������ �� !������������������� ��� ���� ���$����� ���� ��������� ���� /!7C�1 ������� ���� !���� ��� �2��4������ �� �� '������&����2����� ��� %-!2�2��������� ��$2����� .(6@0� ,�� '�$����&�$���&� �� !���� �����������2��� ���������� ��� �� ,25��!�����2������ ��� 2������&����� .�$$� (0.(@� =I0� C$ ��� �� ��&��� ����� ���������� & ����� �����&�4��2������ ��� /!7 C�1 $����� ��$�� ���� �� ��� ��� ��������2��� '� ������ ���� �� $������������������� �� /!7 C�1 �����/�����4��� ����������� �������� ���� /�����4��� �� 3��������� �� �����&�4������� ����������������� ���� $���&� .(@)0� ��� ���� ��������� ��� �� '!2&��2'!&������� �� /!7 C�1 ��������� ��� ����� 5���� ���2��� �����&�4������� �������� ��2��� �� ��������� '!&�� &�2��� ,�� '�$����&������ �������� ���� ����� ���$������� ������� �� ��� �������������� ������ ������� ������������ ����2������� .FG0��� ��$���� ��� %������������2

���� $ ���� ����� ���4����� �����&��� 7���:����������� ��/����2 ��&����&������ "/26=� D2 �� D�������&���� ��� ,(=2#()"����� �� � #/, ,�������&�2���� �� ��� ���!����� "���������!������� ���� .I?� ((J0���� ���$���� ��� ��� ����������� ������ ��� ���4��������� �� ����� ��� ���$���������-��� .�� �� ��������� ����#12� ��� %1#2�0� ��� ���� ������� � ��$� ���������� �������� ��� .I?0� '����� &�� ������2!����������� $��� �� '��������� %����������!����������� ��������4����� .(� (6(0� �����$� ������������ #/, ,�������&����2���2��� "���� ����� ���4����� �2���� ��� .((J0� ��� ����%����!��������� �� ��&����&������ $������ "���� &��� �������� �� %����� ������ ���,�$������������ ��� F "�����.((J0��������� ��������� ��$�

�� ������������� ��� /!7 C�1���� �-�������� � ����2�!!������2�� ����� �� ������� 1 25��2���������� ��� D-�!���� 1���$��2

���� ��� ��� ,(= "�����$�����$� .6@� ())0� �������'����� ��� ��� ������ �����2�������� �� �� 3��������� ���/!7 C�1 �� �� ,�������� ��� �$� &� ������� .%�$� J0� ��2���$� ������ ��$� ����������������� �� "����� �� ����2����������� �&���� ���� �-�2������ /!7 C�1 �� ��� ���������� ������!���� �� �� ,���������� �� $�������� -!�������������������� ������ .==� ((60� �������!������� ����� ��� ������ ���������� ��� �D2J ��� �2�� ������� ��� �#12� ��� �D2(6�� �� ,������������������������ �2!���������� �� ��������� 3�� ��2$� ��& ��� "����$��� ���&������2'!��� ���� ���&������� �2�� ��&����� ����� /!72�����2��� ������������������� �1�$�����$� .((G0� �����$� ������ ��� /!7 C�1� ��� D�'2��2��&���� �!������ '����� .IG0�'� .@I0 ��� D��������� .(F0��� ���� �� '��� ��� ��������!�2��������� &�������� 5-����E�&�����.��//0 .(6F0 ������5������������ ����� �����2

&�4������� ��� /!72��������C������������ & � �� �������� ��������������� ���� ���'�$����&� $���&� ����� ���!���2���� ��� %�(2"����� �������� �����+����&�� ��� ��������%����� ��� ���� �� ������������!������ ,������� ��� ������� %�62������ ����������� � ������ ��� ���� ���!���������������� #��� ����������� ��'��� �� %�(2����&����� ������2�������� $���&� ��� '�$����&2������ ��������� �� �� ���2������ ��� ������� 3�������

+�������

�� ����� ������ $������ ������� ����� D��& 7�������� #��2���������� �!���� ��� ����%������������� ������� �$�2����������&����� .� #50� ���2$��� ���� �� �������� ���������� ��"�������!�� ����!�����

7��������(� ������ /�D�� '�*� 7�$���� ��"� '����� D� �

������� *�"� D����� "��� %����� *��� ������2��� .(III0B �������� ��� ���������� ��� ��$2�4��� ������ %2��� ����������� ������ ��� �� ���� �-������ ����� ��!��� ��2����� �2FJF� /�� �������� (I?� =6;?6�

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) (6?

Page 13: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

6� ����� "�> "� '����� .6))(0B ����� ����������� ��� �������� ��� ������ ������� �� ���2�-������ ���������� ����� �������� (@?�@@?;@J(�

@� ����-� ��� �� ���-� '� � %-���� .(IIJ0B ��������������� ������ �� E!������ �� ����2!���!���-���� .$����������-2�����0 �����$��2����� !����� �� ����� !�!������ �����2������ ���� ������� �� ����$����- %7# $��(<�#1 $�� �-����� !��� �-� ��������� ��� 6@�(@(;(J(�

J� ����-� ��� '� � %-����� "��� '����-� "��� %�2���� ��D� "����� "�� '����� ��*� "���������,� '��� .(III0B ��������� �� ����� ���������� ����� ��!��� �� !������ ��� ���2��� ���� ����� ��� ��!���� ���4����� ����GN� ��������� ��� J@� GG;=@�

G� ����� *�� �� ��4��� 1� /������� /� ���2���2#����������� 7� ������ .6))(0B ������������� ���� �� ��������� ���- ������ ��2��!����� �� �� �����2��!��� �������� *�/����� ������� 6F� (@(;(@J�

=� ,���� D�"�� �� 7���� �� ����������� 7� '��"�'� "��&�� �� 5���� �� '�������� ��� 7�2����� .(IIJ0B ��������� �� ��������2��!��2������$� ������� ��� �� ����� ���������2����- �����2������ �����-��� *� D�����,���� GG� 6II;@)I�

?� ,��$�� ����� '� �!���� ,� ,���� .6))(0B ���!� ��$� ����- ����- �� ��!���� ���4�����GN ���� �� �� ������� �� "�������� ���2�������� �� �������� �������� C���� *� ?�6);6@�

F� ,����� ��'�� ,��� ��� ���� ��#� "� �&�.(I?F0B %�!���� �1/, ����!- ��� �������� ����� ���������� *� �������� (I� 6F;@)�

I� ,������� ����� /�*� �������� "��� %����� ��D"���� .6))(0B ����- �� ��- ����!- ��� �2��4����� .�2FJF0 ����� ������ ���������� ��!� ���!�E �����2������ ����� !��������� ��� ���� �������� *� ������ ���� (F@�FJJ;FJI�

()� ,����� ���� *� � 7���� �� ����� %�D�#�E� �� 7����� "�D� C �� .(III0B %���!�2��� ��!��� �� $���� ��� ��������� �� �� ��2��� ��!��� ������� ���4����� GN �����*� ��� ����� �������� J(� ())6;())?�

((� ,����� ���� '�D� '!������ ��*� �������%�D� #�E� "�D� C ��� *�"� ������� *�� .(IIF0B%������ �� ������ ���� ��� �� �����2��!��� ������� .���4�����0� *� ��� ������������� @F� 6@);6@I�

(6� ,�$�� %� .(IIF0B %�!���� ���������� .# G)=0B� � ������� �� �� �������� �� ���!������������ *� �����- /���� �������� ()6� GGG;GG?�

(@� ,����!� 7���� D�"� �����&� "� ,������ D� �,����� D� � ������� "��� %���� .6))(0B %������ ��!��� ������� ���4����� ������/�J)2������ ,2��� ����������� /�� ��������6)F� I;(?�

(J� ,����!� ����� �� "�"������ '� #����� .(II)0B�� ������������������ ����- �� �!���������������� �� ����-������ ���������� 7��2������ "�� ==� ?I;F(�

(G� ,����� ��&� "�� ��/� #����� '� ������ ����D� ���� ��Q� D���� *�"� ������ .(IIF0B ��������&�� �����2��������� ����� �� �������2��� ������� ��� ������� �� ���!�� ����������� �������� �������� %��������� '���- 7���!�*� �����- /���� �������� ()6� =@?;=JJ�

(=� ,�� � ,������� *�1�� '� '����� �� � ��������"��� "������ *� %� '������ ��7� 3���2���!� ��7� #����� ,�*� ����� � ������.6)))0B %� !���� �� ����$���� ������������2��� !������� �� !������-�!����� ����2��������2��������� �����!�!����������� �-!F �� !������ ��� ������� �������� ,�� *� ��2������ (J6� ()@;()I�

(?� ,�� �� /�3� *�� "� C P�������� *� "���� "�%���! .6)))0B ����������� ��������� �����2������ �� �� ��2�������� ��� ���������������- ��� ��!���� ���4������ /���� =G�@=@;@==�

(F� ,����� '�� 7� "������ ��� .(III0B %�������� E!������� ������������ ��� �� ������2���������� ���4����� ��� '26F J=@B ������-��� ��� �� ������� * ������ ���� (?I� (JFG;(JIJ�

(I� ,����� '�� 7� "������ ��� .6))(0B ���������2���� �� ��� ������ $- � �����!��� ������2���� �26F J=@� ����� �� E!������ ����-����-���� ���������$� ����� /������� JG�((@?;((J6�

6)� ,����-� ����� #�"� ��� '��� "���� D�/�#����� ��"� ������� ��3� �� ����� .(III0B �2���������� ����� ���� ����� $- ��!���-!�������������!-� ,�� *� �������� (J(� 6I6;6I=�

6(� ,����-� ��� � '���� .(III0B %�!���� ���4���������!- ��� ������� ����� ��������� ��������2��� �� � !����� ��� ������� ����� ����2���������- ����� ( ������ ����� ��������(@G� ((=?;((=I�

66� ,����� ���� *�� ,� #�$�� "� %����� �� "��������� 7��!��� .6)))0B %� �����&�4������������4����� ��� �2FJF� ����� ����������� $����� !����-!��� ���������� �� ����� !������D������� P� ����� /���� �������� IJ� (@;6@�

6@� /��!���� ��#�� D� /��� #� "�������� *�Q� �2����� .(III0B C������E-��������� ����������/!7 ������ ��� ����� �+����� �� � ����$��2����� �� ���� /���� ��� GI� GJ6I;GJ@6�

6J� /��������� ,�� ���� ��� .(III0B ����2��� ��������� ��!� ���!�E;���������������� ��� ���4�����R 'E %������ �����?G� (@6;(@@�

6G� /��� ��'�� C�'� %������� ��"� ���� ���� D�2����� /��� ������ .(II?0B /!7 �������E-2��������� ��� �� ��+������ ���� � ���� �� %��!� ( .%�(0 �������-� *� �E!� "�� (F=�(=6@;(=@(�

6=� /����-� ��D�� � ���� .(IF(0B ����������!-�� �����!� �������� ����� ��� ��������� ���� �� �� �4����� ���� ��$��-���� .'��,�0����� �������� ������ ()F� ?=G;?=?�

6?� /������ 1�� ��� ,���-� ��"� ������ 1�#������ ,� � �-���� "� ,-��� �� %�-���2��$��2���� "��� '����- .(IIJ0B ����������������� �� �������� ������ ����� ��� *� /����������� ()6� ?=F;??J�

6F� /��-� 3�,� .(FI@0B %� ������� �� ��������������� $- �!��� ������������ �� �-��!����3��� � �!��� �� �� �������� ����� ��� *� "��'���� ()G� JF?;G((�

6I� /�������� /�� � ����� �� /���������� /� "��2����� '� /������ .6))(0B %� �� �� ��!������!��-��-���!��!��� ��� �� ������� ��E����� ���!��� ������ *� ��� ����� ��2������ JJ� ?@;?=�

@)� /����� �� "�� ���� ��/� ���� �� "�����*�"� 3��$�� .6)))0B %������ �� ������ ��2���� ��� ��!���� ���4����� ���� �� � !����� ��� ����� �������������- ������ �������� ������ F)� (@J;(@G�

@(� ������ 7�� *� 3�� ����� *� ������� .6)))0B'��2���������� ��!���� ���4����� ��������� ������ �����!������� ��!������ � �!��� ������ ����� *� �!���� "�� JG� =(I;=6@�

@6� ������ �D�� ���� '�!����� ���� 3������ *�2��������� ���� ������������ '�'� /���&��� ����"� P���� /�/� 1��� ���� �� ����� ��"� ������-����� 3� '����� ���� '�+���� .6)))0B /!7�1� ������� �-!���!�������� �� �!�2����� , ������ �� ����������� ������ (F�(I6);(I6J�

@@� ������ �D�� �� 3������ %�*� 3����������� D�%-����� *� '������ ��"� ��� .(IIF0B /!7 �1��� � !���� ������ �� �!����� �������- ����� ������&� ��� ����$����� �!������ ,������ ������� *� �������� (=)� F?);F?=�

@J� ����� D�� "� ���������� �� "���� �� ,��2���� 1� ������ Q� '����� �"� ,������� ��D� ��� .6))(0B %� ��!��� �� ����������������� �� �����2����� 4�����- �� ��� �� �������� !������� !������ ��� ���!�� ���������� *���� ����� �������� JJ� '=G;?6�

@G� �������� 3�7�� D��� "������� .(IF60B �������2������$�&� ����������!- ��� �������������� �� �������� ������� ���������� *���� ����� �������� =� J);JG�

@=� �� ����� D�� �� #���&-� D� ����� �� ,����"�D� C ��� %�D� #�E� ��*� ������� ���'������ .(IIF0B '��2���������� ��!���� GN���4����� ���� ��� E����� ��������� ���������� �������� (@J� 6G;@)�

@?� #�&�� 1�� '� 3���&-����� D� D� � D��� '�.(III0B /�������� �����!���������� ��� ����������!��� �� �������� ����� !�!����������� ��2�������� �������� /���� (?� G6(;G@=�

@F� #����� ��%� ��"� D�����- .(II=0B %� ��2�������� ��� �� ����� �������- �� �� ��4��������� ��!���� '���� 6?6� G);G@�

@I� 7��������� 3�'�� ��1� 3������������ %� 7��2������ "�*� "�/������ �D� ������ �D� ����2���� .6))(0B ���������� ������&����� ��� /!7�������E-��������� �� �� ��+����� �������2����- ������� ��� ��� !�������� ������� ��2!� ���!�E �����26 �� �� ������ ������ *��������� (==� @JG(;@JG?�

J)� 7������ ��*�� *�D� '��!���� ���� #������2 ��� "��� /������ *�1� 3$�� �� %� 1�-��������� ' ���� ��/� ������ "�� '����� "�D�C �� .(III0B � �������&�� ���������� ���2�- ����- ����� ���4����� ��� �� ��!���� ����2��� �� ��������� ���� �� ��2������!������� ���4����� '���- 7���!� ���' (@�6@I?;6J)J�

J(� 7�������� D� .(II60B ��!������������ ��� ��2��� ���������� /���� C!��� 7��� ��� 6�I?;()6�

J6� 7�������� D� .(II=0B ����������� ��!������ ����� !�!����������� ��������� C$����7-����� /���� 1���� ��� 6@� =6G;=@I�

J@� 7��������� D��� .(II(0B '�����- �� ���!�������� ������ ������! ��� ����� ���������������� * ������ �������� I=� IF'2())'�

JJ� 7�������� ��� �� ��&��� �� %��������� ��/���� ��� '� "�/������� '� �������� �� /��2�������� "� 1 ��� "� C ��� ���� /��!�.(IIF0B �������������� �� ���4������ �� �����2��� ������� �� ��-�!������� ����� ������2�������- �����2������ !����� �� ����������- ��� $������� ��!��� ������������� *������� ���� (?F� FGF;F=(�

JG� 7�������� �� �� ,������� �� *�!!� � 3���� ������ "� /��-2Q���� � "��� .6))(0B '���-��� ������- �� ���4����� GN ���� �� ��������� �� !��� ������ ���� �� ����������2�� �� �� �!!��� ��� ���� ��- ����� !� ��-� ���� *� '%�� ���' (6� 66;6F�

J=� ����� �� � "������� %� "����� '� D�!��-��� '������ %� '!�� ����� � �� 7�,� D�2!����� � 3���� .(IIF0B /!72�1�2�!��������������� �� ������2!������� ���� �4��������� ����� �������- ��� �� !���� $- ���2�!����� ����-����� ��� �������� ��������2��� �",C *� (?� =6@);=6J)�

J?� ������� *�"�� "��� D���� �� D����-� �� ,��2���� �� ����� .6))(0B %��������� ������� ����� ������� �� ���!�� ��������� �� ����� !�2�����B !��� �� ������-� *� ��� ����� ��������JJ� '6F;@F�

JF� �!!�� �� .(IF)0B �������� ���!������ �� �����!���� ����!� ��� ���!��� ������ ������������� ��� 6=?� ()I;((J�

JI� �!!�� ��� �"� ���� �� "���� .(IF=0B %�!�2��� ����������!- ������ �� ���!������� ���� !��$��$�� ��������� �� ���!��� ������ ������������� �� 6?F� 6(J;6(F�

G)� �!!�� ��� � ���������� .(I??0B ��������� ������ ��� �� �� ���!��� ����� ��� �1/,� D��2�� 6� ())6;())@�

G(� ������� /�/�� ��"� '����� .(IFI0B ���������� �������� ��������� ��������� ������� ��� ��!���� ��!���-!��� ��� ���� ���������D���� 6� JJG�

G6� ��!�� *�� �� 7��� 7� '����� �� 7������ ,�����$�� "� /������ �� ,����� .6))(0B #���� E2!���� �� ��!���� '�5 �'" IF( �� ������� ��� ���!�� ���������� ,�� *� �������� (JJ�?F(;?F?�

G@� �������� /�*�� ��D� "����� ���� ,������.(IIJ0B ��������!- ��!!������ �� ������ ��2!� ���!�E ����� .'�0 �������� ��� �2������� �� '�2�!����� %2��� ����- $-���4����� �� ����� !���� ���������$� �����/������� @F� 6)GI;6)=J�

(6F 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)

Page 14: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

GJ� ��&��� *�� � 7���������� �� %����� �� ����&�2���� *� '�������� .(IFF0B �������� �� � ������� ����!���� ������� ��� ��!���-!���� ����2�������� (??� (J=;(JF�

GG� ���� ����� ,� #���&� "� 7��� .6)))0B �2���� �� ��������� ���� ������������� �� �� ���� �����- ����� ������������� ����!-� ���' (J�()=I;()?)�

G=� ���� ����� �� '���� .6))(0B %�!���� ���4��2��� �� ���� �����!������ ���������� ������������� (@?� ?)I;?((�

G?� ���� ����� '� ����� %� '����� ����� /�,������ %� "-�� �� '��������� "� 7���.6)))0B '��2���������� ��!���� GN ���4��2��� ��� �� ������� �� ������ ���� ������������ ������������ ,�� *� �������� (J@�()6=;()@(�

GF� �������� ��� �� 3�&�� �� ���� �� ��� ��'��� "� '������� ��� ������� �� �!2!� .(IIJ0B /-����� ��1� ���� �� ���!�������� $��� ��� ���� ������� ��� �� ���2���� ������ ��!��-��-���!��!���� *� ��2���� �������� ()@� G@);G@@�

GI� �������� ��� �� 3�&�� �� ���� �� ��� ��'��� "� '������� �� ����� �� �!!�.(II=0B 7�� �� ������ ��1� ���� �� ���!�������� $��� ��� ���� ������� ��� �� ���2���� ������ ��!��-��-���!��!���� �������� ������ ?=� (?;6)�

=)� ����� ��/�� #��� ���$�� ��D� "����� .(I?G0B����������!- �� ���������- �� ������� /��2��� ������� *�"� 6@6� ()G6;()GG�

=(� ��$������ D�"�� *�"� ,������� ��"� /������'�*� 7�$���� ��"� '����� ��D� "����� "�*� ��2��� %�D� 3����� "��� %���� .(IIF0B /-�������������� �� ������� ���� ��� ��� ���� ������!���� �!!�������� �� �� ����� ��!��� ��2������ ���4����� ��� '26F J=@� *� ������ ��2������ (()� ?@J;?@I�

=6� *���$� %�� ��'� 3����� ��"� ���� "�/� ��-�*�/� ���� .(IIF0B ���������� �� ���������������� ���� $- /!72���������� �������E-2���������B � ��� ��� �������� ���� �� ������������� �� %�( ��!���� $- ���������2�������- �1�� *� �������� (=(� @)J6;@)JI�

=@� ��-� "� �� �� ������ .6)))0B %� �� �����4����� GN ���� ��� �� ������� �� ��2!������� $���� ��� ���������� �� � $���� ������� �-����� !������ �������� '���� 6=�G??;G?F�

=J� ��&����� �� � ������ .(IFG0B %�������� ���!��� ����� ��� ��!��-��-���!��!2���� ���� ���� ������ =G� 6?J;6?G�

=G� ��� *�� ��D� "������ ��D� "�-� '�"� ��$�����%� "����� ,�*� 1��������� � �-���� .(IIG0B�D2() !��������� �� �������� $���� ��� �4��2���� ��� ����������� � �������� ��� ��2���� �� ����� %2��� ����� ��!���� *��������� (GG� 66J);66J?�

==� ���� *�1�� %�*� 3����������� %��� ,�������*��� D����� *��� 3�������� ��'� %����� ��"� ��� .(IIF0B "��������� �� ��� �- ����������2�� $- /!7 ��������E-��������� �� � ��������� �� ������� *� �������� (=)� 6GGG;6GGI�

=?� ���� %�� '� ����� '� ������� 7�"� '���+��"��� %����� ��/� "� �&�� ��1� '����.(IIJ0B ������ �� � ���� ��!���� ����������2������ ���4������ �� ��������-� �-����� ��E!������� D-�!����� /-����� ��� (@� ?(;?=�

=F� �����-� D���� ���� 7���� �-� � � ����.(IFF0B �!��������- �� ������ ����� !�!����2������� ��������� �!������� ��� ()� (66;(=@�

=I� ���� ��"�� �� � Q�� '� "������ %�*� 3���2�������� 7��� ,����!� �� %������ 7��� �2��&�-� ��"� ������ .(IIG0B /!7 ������ ��$������� �1� ������ ����� ,2��� �����������1���� @?J� GJ=;GJI�

?)� D��!��� ��� /� ��� ��� /� ��$������ 7�"���� *��� ������ 7� ���� �� "����� 7������ %�'� '� ��� .(IFF0B "�������� �����2��������� �� ����� ������� �� �4������ ������������� D���� (� ?IG;?I?�

?(� D� ��1�� '�,� "�����- .(III0B /������ ����2������!- ��� �4����� ���� ��$��-���� ��� ��������� �� ����������� ����� *� ��� ������������� J(� GIG;GII�

?6� D���� 3���� �� ����� 3�7� ������� 7�D����� 3��� %��- .(I?@0B %�!���� ����������2!- �� $���� ��� ���������� ��� �������������2$�&�� /���� ��� @@� @)@=;@)J6�

?@� D ��� �"� .(I?@0B %�!���� ����������!- ����������- ����� /���� (6� F=@;F=?�

?J� D����� ����� �*� '����� �� ,����-� �� "����� '����� .6)))0B ���4����� ����!- ��� ���2������ ������������ *� /����� "�� '���� J�?=;F6�

?G� D�!����� 7�,�� "� ,���� /� ,����� �� ����� �3����� � � .(II?0B /!72���������� �-�2����� �������������� !����� , ��� �-����E��%2��� ��!���� �� !����� ������B � � ������� ������ ��+������� ���� *� �������� 6?�6@J);6@JJ�

?=� D�!����� 7�,�� %� '!�� ���� .6)))0B ����2!����� �������� ������� $- /!7 �1��/���� %�!� "����$���� �������� 6J?� ((I;(6I�

??� D�!����� 7�,�� %� '!�� ����� '� 5��������� � �� � 3���� .6)))0B /!72�1�2����2�� �������� �-�!�����!���- �� ��������� ��� � ���� �� %�( !����!������� �� ������2���2�� ��!����� *� �������� (=G� (66F;(6@G�

?F� D� -� ����� �� ���$���� *�%� '������ .(IIJ0B7����� ����� !�!����������� ���������� �����1���� ����� '��� �'� I(� 6J@=;6JJ)�

?I� D���� %���� ��*� ��� D��� "� 7��$�� '�������� "� %�������� �� ����� .6))(0B'�5 �'" IF(B �� ������ ��� ��� ������������� ��� ���!�� ���������� ,�� *� ��������(JJ� ?FF;?IJ�

F)� "����&�23���� ��� '� ������� *� � D��2�-� ,� 3��������� "�D� C �� .6))(0B ���4��2��� GN ���� �� �� ������� �� ,� � P������� *� ��� ����� �������� JJ� J=6;J?)�

F(� "����� ��� � 7$���� '� '������� "� �����*� ,�-��� %�D� #�E� "�D� C �� .6))(0B ���4��2��� GN ���� �� �� ������� �� ��!�������$���� ��� ���������B ������ �� � ���������=2 � ���2��!��� ������ *� ��� ����� ��2������ JJ� F)?;F(@�

F6� "������ �1� .6)))0B ���������������- �������� !��!�-��E�� ��� ����!- �� ���������� ���� *����������$� ����� (J� (F(;(I(�

F@� "������� ��"�� 3�D� �!���� .(I=@0B 1������ ��2����- �� ����B � 62-�� ����-� ����� ��������F?� @)=;@()�

FJ� "����� ��D�� *�#� 7����� "�D� C ��� �,� '��2�� "��� %���� .(III0B ���4����� �!!��� ��!�2����-B � ���� ����� ��!��� ������� ���� ����� �� ����� ���� *� ������!���������6(� (;(J�

FG� "��������� 5�� D� D��2����� 3�H� �������"� ��� .(IIF0B /!7 �1�� � ���� ����������� ��� �-����� ��� ������� ������&�2���� ��� ������&� ������ ������ (=� (6(=;(66J�

F=� 1�-���� "�#�� �� 1����� 7� � Q��$������%�*� ������ "� �������� *� Q��- .(IFF0B /����������������!- �� �������� ����� * �� ������������� (I� =?I;=F@�

F?� ����� /�� "� 7��$�� �� '���& .6)))0B ����2�-����B !�������� ����� ��� �� ������� �������������- ���� ������� �E!�� C!��� ���2����� ����� I� =I;??�

FF� �������� *�� �*� '���� .6))(0B ���4�������� GN ������������ ����!- ��� ���� ��� !��2���� �4������ ��� ��������� �� ���� �� �� ��2(2!������ ���� ����� �������� (@?� (J;(=�

FI� ���!�� 3�/�� ��� ��E���� .(IIG0B �������������!- ��� ����� !�!������������B ����������� !���!���� ���� ����� "�� (6@� @=F;@F6�

I)� ���!�� #��� ��"� '��+�� .(II=0B ��!���-2!��� �� �� �������� �� ��������- !����2!������ ��� !�������� ����B �� �!� ����-����������- (I@� 6@=;6@F�

I(� ������� '�� �� 3����$��� �� '���!�� *�D������� �� "����� %� ��&����� �� /������!������ �!!� "� D����� �� ��$���� '� *�$������� "������� .6)))0B '���- ��� ������- �� (2-�� ������������ ������� ��������!- �� ������ ������!�� ���������� %� ����!�� %���������C������ '���- 7���!� ����� �������� (@=�III;())=�

I6� ����� ��� /� D������� � '����� .6)))0B D�!!�!����������� �� �������������-B ����!- ��� ���4������ ,�� *� �������� (J6� (I=;(I?�

I@� ��&����� %�� %� ,�$�� �� '���!�� �� ��$���� ����$�&-� *��� ,��� '� *�$������� �� ����� �%�����!2������ #� ������ �� #��&�� '� ��2���� .(II?0B � �����2��� ����� �� ����������������� ��� ���!�� ���������� ����!�� %����2����� "�������� ���!�� ��������� '���-7���!� 1� ����� *� "�� @@?� F(=;F6(�

IJ� '�� �$� ����� ��"� ������ .6)))0B %�!���� ���24����� ��� ����������� ������ ���� ����� /����=G� (=);(=6�

IG� '�� ���&� ����� /�D� 3�������2D���� %�*�H����� ��"� ��� .(III0B ,������� �1� �� ���2����������� ���������� �����-���� /!7������ ��� ������& ��!�!��-���������2����2�� ������������ �� �� �� � ��!������- ������������ �� �D2(62�!���� !��� �-� *� ��2������ (=@� 66J;6@(�

I=� '������� '�� C� Q���� %� %������� .(IF=0B ������ ����������� �� ������� ����� ��� �������- ��� � ��E-��$������� ���� �������� �� ,/7�*!�� *� /���� ��� ??� F)F;F(=�

I?� '���-� Q���� ��/� ,����� /��� 3��� "�*������ *�#� ������ 7�%� ,�-�� .(II60B ����$���2�� �� ����� ����� ��� �� $- �� ��������2��2������ �����&�4������������ /���� ��� G6�@G6F;@G@@�

IF� '����$��� 1�,�� *� � D��� ��'� ������ ��*�"������ .6)))0B '4����� ���� ����������!-��� ���� �� �������� *� ��� ����� ��������J6� F)@;F)F�

II� '���� �,�� "�D� C ��� "��� %����� ��D�"���� .(IIF0B ���4����� GN ���� .������.0��E!� C!��� ������ ����� ?� J@?;JJI�

())� '����� *�,�� �� 3�������� .(IIF0B ������� �2�-� ��� ����������������- ������������� ��2��$����� �� ����������� �� � ����� ,2��� �-�2!���� �����!���� ����� *� 1���� /���� �����I)� ((J=;((GJ�

()(� '����� �*�� "� 7������ � '����� .6))(0B'4������ ��� ��������� �� ���� .,� � P� ���2��0 �� ���� �����!���� !������ ����� ���GN ���4����� ��� GN G2������������ ����!-��������� '���� 6?� G=(;G=J�

()6� '���� 1���� �� ,� #������ *�� 7�#� 3$���� ��"����� �� D� ��� .6))(0B %��������� ����2��� ��� �� ������� �� ���!�� ��������� ������� !������B !��� ��� ����-� *� ��� ����� ��2������ JJ� '@I;J=�

()@� '!������ '�D�� '� � %-����� "�� '����� %�/�"��� .6))(0B �!!�������� �� � ��!���� �������!��� �������� ���4����� ��� �� �����-�� ������� ��� �� ������� ������ ��!�B� !���� ����-� *� ������ ���� (FJ� (I=;6))�

()J� '���-� �*�� ���� '���� "�*� ' �� ������ .6)))0B "����!��� ���������� $- ����2������������- �1�� /���� %�!� "����$���� ��2������ 6J?� J(;GF�

()G� '�������� ��� *�C� #���� 7� '������ �� ����� ������ .6)))0B %�!���� ���4����� ����2��� �� � �������� ������� ���������� *���� ����� �������� J@� GGG;GG=�

()=� '���� ��D� � ��� .(II=0B ����� ���������-����� �� ����$������� /���� C!��� ������ ���� I�(=G;(=I�

()?� '��������� ��� *� �� ��� �� ������ �� /������2!���� %� "-� .6)))0B ������� �� ����� !�2!����������� ��� ��!��� �� ��!���� GN���4����� �� � ��� �� ������ ��������� ,�� *��������� (J@� FJ=;FG)�

()F� '��������� ��� %� "-�� ,� ,���������� ��/������!��� .6))(0B '�������� ������� ��������� �������� ��� ���4����� ���� GNB ��!��� �� = ����� ,�� *� �������� (JJ� ()G);()G@�

5 ����� 6))6> ??� ((=;(@) (6I

Page 15: Topische Immunmodulation in der Dermatologie : Topical immunmodulation in dermatology

�� �� ���B %�!���� ��������������� �� �� ����������

()I� '������� ��,�� ,� 7���$��� 3�D� �!����.(IIG0B ������������� ������ �� !������ ����-����� ��!�� �-��������� ����� ��� ��2!���� �������������$�&�� D���� @JG� (G)G;(G)=�

(()� '������� ��,�� ,�#� ��� ���� ,� 7���$��� /�������� *� ��� ���� *� ��-� ���� 3�����3�D� �!���� .(IIJ0B /������� ��� �������������������� �� ��2������ !������ ����� ����������������$�&�� * �� ����� ��������@(� J=6;J==�

(((� '���$$� D�*�� ���� ���� �� ����� '��� �������C��� 1� �� ,�,� ���� .(II?0B %�!���� ����2���������$�&� ���$��� ��� �-����� ��2���$�&�� �� �� ������� �� ��������������� "������ ��� ?� G)?;G(6�

((6� '��� '�� *�'� 3���� ,� � /�������-� 1� '��� ������� ��"� ������ .(III0B D��� ��� !���2���� �� ������� ���� ������������ �� � �������� �� ������ $- /!7 �������E-�������2��� *� �������� (=6� =6FJ;=6I@�

((@� '�&���� �� ,� 3���� 7�"� '���+�� �� %���� �������� "��� %����� ��D� "����� ��1� '����.6)))0B ���4������ � ��!���� ����� ��!����������� ������ ��������� �� D������������� *� ������ �������� ((J� (@G;(J(�

((J� %������� %�D�� *�#� 7����� D�"� ��$������"�*� ����� ��D� "����� '�*� 7�$���� %�D� 3��2��� "��� %���� .(IIG0B /-����� ���������$- �� ���������������� ���4����� ���'26? =)I� *� D����� ,���� GF� @=G;@?6�

((G� %���� �� � %���$�-����� �� '�� ���&� 7� ���1��� '� %���� *�*� ����� �� ��-2'�$�������'� /������� D�"� D���������� �D� '!���2$��� �� ��& .6)))0B /��+������� �� ���������2�������- �1� �� �� ����� ��� � ��������$ � ( ������ ��� ������������- ��� �2���� ��� ����������-� *� �����- /���� ��������()=� (6J;(@J�

((=� %����� "���� D�"� ��$������ %�D� '����&���D�%� %-����� %�*� 3���������� .6)))0B %� ��2��� ��!��� �������� ���4����� ��� �2FJF �� !���� ���������� �� , �-�!���-���/�� �������� 6)@� GG;=G�

((?� %����� "���� '�*� 7�$���� D�"� ��$������ ��D�"����� ���� "-��� "�*� ����� %�D� 3�����/�,� %��������� *�"� ,������� *�#� 7���� ��� .(IIG0B ���������������� ��� ��������� ����2����� �� �� �����&�4������� '26F J=@� ������2��� ��� 6F� 6G@;6=J�

((F� %-����� '� �� �� ����-� "��� '����-� "��� %�2���� ��D� "����� "�� '����� ��*� "���������,� '��� .(IIF0B � �������&�� ������������������ ����- �� ����-������ ���������������� ������ ������� ��� ���4������ *������� ���� (?F� GG(;GGG�

((I� ��� �� '��� ��� �� ��� � ������ �� �� ������ �� ��� ���+��� �� �!!� .(II(0B /��2����� ��� ������������������ ��!���� ��!������ ���� �� ��!���� ����������!- ��� ��2!��-��-���!��!���� *� �������� (F� @@);@@@�

(6)� ��� D��� ��*�� "� 7��$�� "� %�������� ��3������� ���� '!���� *��� ,�� .(IIF0B ������2���� �� �� �����-��� ����������� '�5�'" IF( �� �� ��!���� ������� �� ���!�� ��2�������� ����� �������� (@J� F)G;F)I�

(6(� ���������� *���� ��"� '����� '�*� 7�$���� *�"�D����� D� � ������� "�*� ����� "�� '�����"��� %���� .6)))0B ��+����� ��������� �� ��2��� ��!��� ������� �2FJFB ���!������ ��� /!7 C�1� /�� �������� 6)J� =J;?J�

(66� 3������ #���� ���� ����!� �� �������� "��������� .6))(0B '��2���������� ��!���� GN���4����� ���� ��� E����� ��������� ������ �������� ������ C$���� 7-����� I?� '(J�

(6@� 3����� %�D�� /�D� ������ ��"� /������ '�*�7�$���� ��D� "����� ��"� '����� "�*� �����*��� ���������� "��� %���� .(III0B "����������� %( ��� %6 �-����� !��������� ��� ������� ��!��� ��������� �2FJF ��� ���4��2���� /�� �������� (I(� ();(I�

(6J� 3����� %�D�� ��D� ������ 7�D� /������� ����"-��� '�*� 7�$���� D�"� ��$������ "��� %�2��� .(II?0B ��������� �� �-������ �� �-�����2��� ����-� $- �� ����� ��!����������� ���4������ '26? =)I ��� '26F J=@�/-����� I� F@?;FJG�

(6G� 3�������� ��� � 7������� .6)))0B ��������������� �� ���4����� �� �� ������� �� ������������� �� ���������!������ !����������� ���� ������ F)� @)=;@)?�

(6=� 3������ ��� �� ���&�� ��-� "� '��������� '�3����$���� '� '����� "� ������ '� "�+ ����'� *�$������� �*� ������� ��7� #���� .6)))0B��!����������� �1� �� $���� ��� ���������� �����������!��� !������B �� ��������� ��2���������R *� ������ �������� ((G� (6J;(6F�

(6?� 3�������� ��/�� �� ��� .(I?)0B �E!����� ��� ����� ��������!- ��� ����������!- ��!���������� ��� ��������� ���� ������� /��2�� 6G� JG);J=6�

(6F� 3��������� *���� 5� ,������ ��"� ���� 7�*�3��� .(II?0B ����������������- �������E-2��������� ���������� /!7 ������ ����� ��������- �� ���������� ����$��- ����!- �� �-�2!����� ,���� FI� 6IIJ;6IIF�

(6I� Q�� �� �� ��"� ��� .(IIF0B /!7 �1� �������� ����2��"2������ 3��26@( , �-�!�����!�!����� ��� ���������� �� � ��!!� , ��!����� � ��!!� , $�� ��� �������� ���������� �������� ������2��!!� ,<�2��� *� �������� (=)�(6J);(6JG�

(@)� Q�� �� �� ��3� ������� ��#� ������� ��"� ��� .(III0B /!7 �1� ����� ,2���� �����!�!����� $- ���������� 1#��!!�, ��� !���2���� ������������� ��$��� !������� �����!��2�� ��� � ������4���2������� !��� �-� ����������� ((� 6)(G;6)6J�

(@(� Q����&� �� Q�� � "������ '� �&���� � ����������� "��$��� .6)))0B %�!���� �������������$�2&� ����!- �� �� ������� �� ��������- ���2!�� ���������B �-����� ����������!-� *� �������� �������� J6� 6GF;6=6�

(@6� Q����&� �� Q�� � �������� ��� "��$���.(III0B '�������� ����������!- �� �������������� !������ ��� ��!���� �������������$�2&�� ,�� *� �������� (J(� @F?;@FI�

(@@� &�� ����� �� �� '������ .(IF?0B %� ����� !�!������������ �� ����� ��������� ���2���� ��B %� ��!���������� ����B 1� '��&������ ��"� � �-� !!� 6JG;6=@� ����� �����1 Q����

����!����&���������B�����2 ��&� ��� ������ ��� ����� ��� ���������� ���� ����������� ����������� ���������� ���������� ���������� �������������� GGJG(66 ����%��<#�EB .)6 )(0 ? 6@26F J?�2����B �����������S���2�����

����������������� ��������� ��2��� ; �����-��� ; ,����&�����&�2��� ; /���-������ ��������� ;/!72�1� ; ��!���-!��� ; �� ;'� ; ���4����� ; �������� ��� ;�$������ ����������$������ ; "��2����� ���������� ; %��������� 2%�(2"����

�� ����� ���!�� ��������� ;�����-��� ; $���� ��� ��������� ;����-������ ��������� ; /!7�4���� ; �� ; '� ;���4����� ; ����� ��!��� ;�$����� ������� ������&�� ; ���2����� ���������� ; ���������� ;%�(2��������

(@) 5 ����� 6))6> ??� ((=;(@)