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Immuno-analyse & Biologie spécialisée 21 (2006) 151–157

Stratégie d’exploration fonctionnelle et de suivi thérapeutique

* Auteur correspondAdresse e-mail : f.

0923-2532/$ - see frondoi:10.1016/j.immbio.

Toxicité des antirétroviraux chez les patients co-infectés

par les virus VIH et VHC

Antiretroviral toxicity in HIV-HCV co-infected patients

F. Roser a,b,*, A. Soyer b, J.-C. Duclos-Vallée c, E. Teicher d, M. Sebagh e, D. Azoulay c,D. Samuel c, D. Vittecoq d, A. Lemoine a,b

a Inserm U602, université Paris-XI, 14, avenue Paul Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France

ant.roser-al96@

t matter ©2006.04.002

b Service de biochimie et biologie moléculaire, hôpital Paul Brousse, université Paris-XI,

AP-HP, 14, avenue Paul Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France

cCentre hépatobiliaire, hôpital Paul Brousse, université Paris-XI, AP-HP, 14, avenue Paul Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, Franced Service d’infectiologie, hôpital Paul Brousse, université Paris-XI, AP-HP, 14, avenue Paul Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France

e Service d’anatomie pathologique, hôpital Paul Brousse, université Paris-XI, AP-HP, 14, avenue Paul Vaillant-Couturier, 94804 Villejuif cedex, France

Reçu le 14 février 2006 ; reçu en forme révisée le 24 février 2006 ; accepté le 2 avril 2006Disponible sur internet le 09 juin 2006

Résumé

L’apparition des HAART (highly active antiretroviral therapy), a profondément modifié les données épidémiologiques de l’infection par leVIH. En conséquence, les hépatopathies chroniques, en particulier celles liées au VHC, sont apparues comme une cause importante de mortalitéet de morbidité chez les patients co-infectés par les deux virus VIH et VHC. Elles sont devenues un facteur majeur à considérer pour l’instau-ration et la conduite d’un traitement HAART. Compte tenu de l’épidémiologie de ces deux infections et à la lumière de plusieurs grands essaisthérapeutiques prospectifs randomisés récemment rapportés, la connaissance de la toxicité des traitements antirétroviraux revêt une importanceprimordiale. Elle comprend : i) la connaissance des toxicités intrinsèques de chaque classe thérapeutique antirétrovirale, en particulier les toxicitéshépatiques ; ii) les incidences de ces mêmes traitements chez les patients co-infectés, recevant ou non une bithérapie anti-VHC ; iii) et l’impactdes infections VIH et VHC l’une sur l’autre et l’impact des traitements anti-VIH et anti-VHC l’un sur l’autre. Quatre mécanismes d’actiond’hépatotoxicité sont à ce jour reconnus : i) toxicité directe du médicament ; ii) restauration immunitaire ; iii) réaction d’hypersensibilité avecimplication hépatique ; et iv) toxicité mitochondriale. La notion bénéfice–risque doit faire l’objet d’une haute surveillance et la stratégie théra-peutique, pour chaque patient, doit passer par la surveillance rigoureuse des bilans biologiques (bilan hépatique, hémogramme, amylasémie,lipasémie, évaluation de l’index de fibrose hépatique) et cliniques (poids, lipodystrophie). Une meilleure connaissance pharmacologique, unrecul plus important et la mise sur le marché de molécules ayant une moindre hépatotoxicité telles que les inhibiteurs de fusion pourront amé-liorer la vie des patients co-infectés. Le recours à la transplantation hépatique peut représenter un espoir chez ces patients en cas d’insuffisancehépatique sévère.© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract

The introduction of HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy) has deeply modified the epidemiologic data on HIV infection. Conse-quently, chronic hepatotoxicities, particularly those related to HCV, became a leading cause of morbidity and mortality amongst co-infected HIV-HCV patients. They became a major factor to be considered before starting and conducting a HAART regimen. Due to the epidemiology of thesetwo infections and referring to several huge randomised prospective clinical trials recently reported, understanding the antiretroviral toxicity is atrue challenge in the follow-up of co-infected patients. It includes: i) understanding the intrinsec toxicities of each antiretroviral class, particularlydrugs-related hepatotoxicities; then ii) the incidences of those treatments in co-infected patients, with or without anti-HCV bitherapy; and iii) the

veterinaire.fr (F. Roser).

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pathogenic reciprocal interactions between HIV and HCV and between anti-HIV and anti-HCV treatments. Four mechanisms of drug-relatedliver toxicity have been recognized: i) direct drug toxicity; ii) immune reconstitution; iii) hypersensitivity reactions with liver involvement; andiv) mitochondrial toxicity. The benefit-risk ratio notion must be strongly evaluated and the therapeutic strategy must include, for each patient, astrict monitoring of biochemichal (liver parameters, hemogram, amylasemia, lipasemia, evaluation of liver fibrosis index) and clinical (weight,lipodystrophy) parameters. A better pharmacological knowledge, a global view and the development of new drugs with less hepatotoxicity, likefusion inhibitors, would increase the quality of life of co-infected patients. Liver transplantation could be a hope for patients with severe hepaticfailure.© 2006 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Antirétroviraux ; HAART ; Toxicité ; Co-infection ; VIH ; VHC

Keywords: Antiretroviral; HAART; Toxicity; Co-infected patients; HIV; HCV

Depuis le milieu des années 1990, l’avènement de polythé-rapies antirétrovirales a significativement réduit la morbidité etla mortalité des patients. Les thérapies antirétrovirales haute-ment actives (highly active antiretroviral therapy, HAART),constituées d’une association d’au moins trois médicamentsde la famille des antirétroviraux, sont actuellement celles re-commandées en première intention dans le traitement de l’in-fection par le VIH-1 [11]. Du fait de la superposition des grou-pes à risque, la prévalence de l’infection virale C est plusimportante chez les malades infectés par le VIH (25 à 30 %)que dans la population générale (1 %).

Avant l’utilisation des traitements HAART, l’hépatite Cétait rarement prise en charge chez les patients infectés par leVIH. Avec le succès de ces traitements, l’infection par le VHCest devenue chez ces patients une cause majeure de morbiditéet de mortalité. Quand on sait que les traitements anti-VIH sontmétabolisés par le foie, à l’exception d’un inhibiteur de fusionnouvellement commercialisé, l’enfuvirtide (Fuzeon®), on ima-gine facilement qu’une atteinte hépatique puisse avoir desconséquences préjudiciables sur le suivi de ces patients. Afind’améliorer la prise en charge de ces malades co-infectés VIH–VHC, qui présentent une atteinte hépatique et reçoivent de sur-croît une bithérapie anti-VHC, il est important de connaîtreavec plus d’acuité l’impact clinique de la co-infection et latoxicité des traitements.

1. Épidémiologie de la co-infection VIH–VHC

La prévalence épidémiologique de la co-infection par leVHC chez les patients infectés par le VIH se situe en généralentre 20 et 50 % selon la composition et l’origine géographiquedes cohortes étudiées. Cette prévalence est particulièrement im-portante chez les hémophiles (environ 80 % chez les patientsqui ont été exposés à un risque transfusionnel avant l’introduc-tion des procédures d’inactivation virale et le dépistage systé-matique des dons du sang) et chez les toxicomanes intravei-neux.

L’impact du VHC sur l’évolution naturelle de l’infection parle VIH semble limité, bien qu’il ait été suggéré que les patientshémophiles infectés par le génotype 1b, subissent une évolu-tion plus sévère de l’infection VIH [25]. En revanche, l’in-fluence négative du VIH sur l’évolution de l’infection chro-nique par le VHC est plus fréquemment décrite. Elle

transparaît au niveau virologique, notamment par l’augmenta-tion d’un facteur 2 à 8 de la virémie VHC [18,24,43,62,66].Elle est surtout notable au niveau de l’évolution de l’atteintehépatique générée par le VHC. En effet, l’infection par leVIH, et plus encore l’immunosuppression induite par cette in-fection, apparaissent comme un facteur de risque indépendantde l’évolution vers la fibrose ou la cirrhose [23,40,50,51,54,55,65], au même titre qu’un âge supérieur à 25 ans ou uneconsommation importante d’alcool. Deux études cas témoins[5,20] ainsi qu’une méta-analyse [30] démontrent que les pa-tients co-infectés auraient un risque relatif deux fois plus im-portant d’évolution vers la cirrhose histologique par rapportaux patients infectés par le VHC seul. La co-infection induiraitégalement une évolution vers des cas rares mais sévères d’hé-patites cholestatiques fibrosantes [49].

2. Particularités liées au cumul des traitements anti-VIHet anti-VHC

Sous traitement, la morbidité et la mortalité des patients ontdiminué malgré le développement d’une hépatotoxicité dontl’incidence et les manifestations cliniques sont variables selonles séries (environ 10 %) [63]. Les variations sont probable-ment dues à celles qui peuvent exister entre ces séries dans lanature et la durée d’exposition aux traitements, dans la virémieet la sévérité de l’atteinte hépatique lors de leur initiation etdans les facteurs de risques associés comme une consommationabusive d’alcool.

Le traitement de l’infection par le VHC est fondé sur l’as-sociation d’interféron pégylé et de ribavirine qui permet d’ob-tenir une réponse virologique prolongée jusqu’à 40 %. Celui del’infection par le VIH est fondé sur l’association d’inhibiteursnucléosidiques et non nucléosidiques de la reverse transcriptaseainsi que d’inhibiteurs de protéases. Les différentes famillesthérapeutiques sont présentées dans le Tableau 1. Toutefois,le cumul des toxicités inhérentes à chacun des traitements per-siste [12,16].

À l’inverse de ce qui est rapporté pour la co-infection VIH–VHB, où la cytotoxicité liée au VHB peut être contrôlée par lesantirétroviraux nucléosidiques (lamivudine, adefovir dipivoxyl,emtricitabine ou tenofovir) [4,6,21], les antirétroviraux necontrôlent pas l’infection par le VHC en dehors de quelquesexceptions [44].

Tableau 1Classification des traitements antirétroviraux

Inhibiteurs analogues nucléosidiquesde la transcriptase inverse

Inhibiteurs analoguesnon nucléosidiques

de la transcriptase inverse

Inhibiteurs de protéase Inhibiteurs nucléosidiqueset nucléotidiques

de la transcriptase inverse

Inhibiteursde la fusion

Lamivudine 3TC Epivir® NevirapineNVP

Viramune® AmprenavirAPV

Agenerase® TenofovirTDF

Viread® EnfuvirtideT-20 Fuseon®

Zalcitabine ddC Hivid® Efavirenz EFV Stocrin®

Sustiva®FosamprenavirFPV

Levixa® Emtricitabine–TenofovirFTC/TDF

Truvada®

Abacavir ABC Ziagen® Delavirdine Rescriptor® AtazanavirATV

Reyataz®

Zidovudine ZDV,AZT

Retrovir® Indinavir IDV Crixivan®

Stavudine d4T Zerit® NelfinavirNFV

Viracept®

Didanosine ddi Videx® Ritonavir RTV Norvir®

Emtricitabine FTC Emtriva® SaquinavirSQV

Fortovase®

Invirase®

Abacavir–LamivudineABC/3TC

Kivexa® Tipranavir Aptivus®

Zidovudine–Lamivudine ZDV/3TC

Combivir® FosamprenavirFPV

Telzir®

Zidovudine–Lamivudine–AbacavirAZT/3TC/ABC

Trizivir® Lopinavir–RitonavirLPV/RTV

Kaletra®

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2.1. Atteintes hépatiques

La totalité des molécules du HAART peut induire une toxi-cité hépatique [56,65]. Les trois classes thérapeutiques entraî-nent une élévation de transaminases, bien que l’incidence etl’ampleur de cette augmentation varient selon les études et laméthodologie utilisée. L’attribution de cette augmentation à lathérapeutique n’est pas aisée dans un contexte de pathologiehépatique sous-jacente et de cofacteurs de risque. Une hépato-toxicité des inhibiteurs nucléosidiques, en particulier de la zi-dovudine, stavudine et didanosine, correspondant à de rares casmais sévères de stéatose microvésiculaire avec acidose lactiquea été rapportée [14]. Une hépatite liée au traitement par inhibi-teurs de protéases a été observée chez 2 à 8,5 % des patientstraités par cette famille thérapeutique [8,59,61]. La névirapine aégalement été incriminée dans le développement d’une hépatitefulminante. Dans une étude conduite chez 152 patients répon-dants aux critères d’inclusion, il a été montré qu’un traitementHAART incluant notamment la névirapine était associé à uneprogression plus rapide de la fibrose hépatique chez les patientsco-infectés VIH–VHC [38]. Une décompensation hépatiquechez les patients co-infectés au cours du traitement anti-VHCa également été rapportée dans de nombreuses publications [3,42]. Dans une étude récente [35], les auteurs ont conclu qu’untraitement HAART et la co-infection au VHC semblent agir demanière synergique chez des patients infectés par le VIH enaugmentant le risque d’hépatite fulminante, une pathologie raremais souvent fatale. Une fois que les patients ont développé unpremier épisode de décompensation de la cirrhose, leur espé-rance de vie est extrêmement raccourcie par rapport aux pa-tients infectés par le VHC (35 % à 36 mois vs 60 %) [49].

L’incidence du carcinome hépatocellulaire, tumeur primitivedu foie se développant majoritairement sur foie cirrhotique, a

augmenté de 4,7 à 25 % de 1995 à 2001 chez les patients co-infectés VIH–VHC [57]. Pendant cette même période, alorsque la mortalité globale des patients VIH diminuait de 8 à1 %, la proportion de décès attribués à une cirrhose ou à uncarcinome hépatocellulaire augmentait de 1,5 à 14,3 % [10,56].L’incidence du carcinome hépatocellulaire a cependant dimi-nué à 14,8 % en 2003.

2.2. Facteurs aggravants l’hépatotoxicité

L’atteinte hépatique consécutive à l’hépatite chronique liéeau VHC et au traitement par HAART peut être aggravée pard’autres facteurs tels que la consommation abusive d’alcool etde toxiques (principalement cocaïne et metamphétamine) oudes syndromes métaboliques anormaux tels que le diabète oula dyslipidémie. L’incidence de ces cofacteurs de risque peutêtre contrôlée par une thérapie antirétrovirale moins toxique etpar des conseils médicaux dans le but de les réduire.

Du fait de l’allongement de la durée de vie des patients co-infectés, le traitement des maladies hépatiques sévères tellesqu’une cirrhose décompensée ou la résection tumorale d’uncarcinome hépatocellulaire est maintenant pris en considéra-tion. Dans certains pays comme la France, la transplantationhépatique de ces patients est autorisée. Certaines équipes ontdébuté des programmes de transplantation. Dans notre institu-tion, 45 patients ont été transplantés à ce jour. Le suivi post-transplantation de ces patients s’avère cependant délicat. Lesinteractions médicamenteuses entre le tacrolimus et les inhibi-teurs de protéases et les analogues non nucléosidiques peuvententraîner un sous-dosage de l’immunosuppression et exposerles patients au rejet du greffon ou à des surdosages et entraînerdes complications comme une insuffisance rénale ou une toxi-cité neurologique [68]. Le suivi post-transplantation au niveau

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hépatique est également problématique du fait de l’immuno-suppression d’une part, et du développement rapide et impor-tant d’une stéatose hépatique d’autre part [47,52,53].

2.3. Atteintes extrahépatiques

En parallèle des répercussions hépatiques, plusieurs atteintesextrahépatiques ont été décrites. Parmi celles-ci, la cryoglobu-linémie mixte, les glomérulonéphrites, le diabète, les lympho-mes B et diverses affections auto-immunes surviendraient plusfréquemment chez les patients co-infectés VIH–VHC que chezceux infectés par l’un ou l’autre de ces deux virus [45,67].Cependant, une étude récente conduite chez 176 patients mon-tre une prévalence de la cryoglobulinémie identique chez lespatients infectés par le VHC, le VIH ou les deux [60].

Il a été montré que l’incidence des lipodystrophies est plusélevée chez les patients co-infectés VIH–VHC en comparaisonà celle observée chez des patients mono-infectés au VIH [69].De plus, une intolérance au glucose et un diabète insulinodé-pendant se développent plus fréquemment chez les patients li-podystrophiques que chez les non lipodystrophiques (63 vs20 %, p < 0,05) [32]. D’autres effets indésirables liés à cettetoxicité mitochondriale sont également décrits chez les patientsayant un traitement concomitant anti-VIH et anti-VHC (essaiRibavic) :

● acidose lactique et/ou hyperlactatémie ;● amaigrissement, apparition ou aggravation d’une lipoatro-phie ;

● pancréatite aiguë, notamment lors de l’association didano-sine–ribavirine ;

● anémie, notamment lors de l’association AZT–ribavirine.

L’usage concomitant de didanosine et de ribavirine est par-ticulièrement risqué car il favorise le développement de pan-créatite (Fig. 1) [36,46,58]. La ribavirine inhibe l’IMP déshy-drogénase, favorisant la phosphorylation de didanosine [1].Cela conduit à l’augmentation intracellulaire et mitochondrialedes concentrations de ddATP qui inhibe la polymérase γ [64].

3. Mécanismes de toxicité proposés pour l’hépatotoxicité

Quatre mécanismes principaux, mais non exclusifs de latoxicité des antirétroviraux, sont à ce jour reconnus chez les

Fig. 1. Interactions entre la ribavirine et certains analogues nucléosidiques [19].

patients infectés par le VIH et traités par des antirétroviraux.Ce sont :

● une toxicité directe du médicament ;● une restauration immunitaire ;● des réactions d’hypersensibilité avec une implication hépa-tique ;

● et une toxicité mitochondriale (Fig. 2).

On peut y ajouter :

● des polymorphismes génétiques, tels que les polymorphis-mes CYP 2C19 681G→A, CYP 2B6 516G→T qui peuventinfluencer la réponse antivirale ou l’émergence d’un virusrésistant sous efavirenz et nelfinavir [31] ;

● ainsi que la détérioration des capacités enzymatiques descytochromes P450 induite par la chronicité des infectionsvirales entraînant des variations individuelles dans les pro-fils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médi-caments antirétroviraux [41].

Parmi ces mécanismes, la toxicité mitochondriale est la plusdécrite. En effet, elle constitue un problème majeur de la thé-rapie de la co-infection VIH–VHC du fait de l’association dedeux ou trois analogues nucléosidiques.

Les toxicités induites par un traitement à base des inhibi-teurs de la reverse transcriptase sont liées à l’inhibition de lapolymérase γ spécifique de l’ADN mitochondrial (ADNmt Pol-γ), impliquant une diminution de la synthèse des sous-unités dela chaîne respiratoire qui produisent l’ATP par phosphorylationoxydative [11].

Il semblerait que cette toxicité soit de manière toute relative,spécifique à la fois du tissu mais aussi de la molécule utilisée.La spécificité tissulaire pourrait être due à des différences d’ab-

Fig. 2. Quatre différents mécanismes possibles à l’origine de la dysfonctionmitochondriale initiée par le VHC [19].

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sorption et de métabolisme des formes triphosphates, à la zonede stockage des nucléotides naturels et à la dépendance du tissuà l’activité mitochondriale [11].

Une diminution du ratio ADNmt/ADNn dans les leucocytescirculants a été proposée dans le suivi des malades infectésVIH comme conséquence de la toxicité directe des antirétrovi-raux sur l’ADN mitochondrial dans les cellules [17]. Il a éga-lement été évalué chez les sujets co-infectés [19]. Des résultatscontradictoires ont été depuis publiés, dont le nôtre, montrantque le ratio ADNmt/ADNn dans les leucocytes circulants nesemble pas être un marqueur approprié dans le suivi de la toxi-cité à moyen et/ou long terme [15]. Un déficit majeur dansl’activité du complexe IV de la chaîne respiratoire a égalementété montré par notre équipe chez des patients co-infectés VIH–VHC présentant une hépatotoxicité sévère avec microstéatoseaprès transplantation [22]. Parallèlement, le virus VHC, per se,est capable d’induire un stress oxydant et d’altérer la fonctionmitochondriale [48].

La ribavirine, molécule clé du traitement du VHC, est éga-lement un analogue nucléosidique de la guanosine, pouvantinduire une toxicité mitochondriale [33,36]. Les effets toxiquesde la ribavirine semblent influencer, en potentialisant ou eninhibant, ceux des autres analogues avec lesquels elle est asso-ciée [9]. De plus, l’adjonction d’interféron augmente encorecette toxicité mitochondriale [2].

Parmi les antirétroviraux utilisés dans le traitement du VIH,la didanosine est la molécule la plus décrite pour induire unetoxicité mitochondriale [37]. En 2002, la Food and DrugAdministration (FDA) a émis des recommandations quant à laco-administration de didanosine et de ribavirine [26]. Le sys-tème de recensement des effets indésirables de la US FDA apermis d’identifier, chez des patients co-infectés VIH et VHC,une augmentation des effets indésirables associés à une toxicitémitochondriale, incluant une insuffisance hépatique létale, uneneuropathie périphérique et une pancréatite lors de traitementsà base de ribavirine et didanosine [27]. L’utilisation des inhi-biteurs de protéase et des analogues non nucléosidiques nesemble pas liée à un risque accru de toxicité quand ils sontassociés à la ribavirine [37].

Au niveau de la biologie clinique, la toxicité mitochondrialese manifeste par une élévation de la lactatémie et des enzymespancréatiques. La lipodystrophie est également considéréecomme une manifestation de la toxicité mitochondriale desHAART. Dans une étude prospective récente, 12 % des pa-tients co-infectés recevant de la ribavirine et de l’interféronen plus de la thérapie anti-VIH, ont développé une augmenta-tion de la lactatémie et de lipasémie [37]. Les patients restaientcependant asymptomatiques. D’autres études rapportent des ré-sultats similaires avec une incidence plus faible [7,28]. Cepen-dant, il faut considérer que l’augmentation de la lactatémiepuisse être également la conséquence d’une diminution de laclairance hépatique des lactates du fait de l’atteinte hépatiqueliée au VHC [29].

Les manifestations cliniques de cette toxicité mitochondrialeincluent une myopathie (zidovudine), une neuropathie (stavu-dine, didanosine, zalcitabine), une stéatose hépatique et une

acidémie lactique (didanosine, stavudine, zidovudine), une pro-bable lipoatrophie périphérique (prédominante avec la stavu-dine) ainsi qu’une pancréatite (didanosine). Parmi toutes cesmanifestations cliniques de toxicité mitochondriale, l’acidoselactique et la pancréatite sont les plus préoccupantes, pouvantentraîner jusqu’à 80 % de mortalité chez des patients dont laconcentration en lactate plasmatique était de plus de 10 mmol/l[11].

4. Stratégies des traitements antirétroviraux chez les co-infectés

Pour que le traitement antiviral soit le plus efficace possibleil faut que la prise en charge soit énergique et précoce. Celadémontre l’importance de la précocité du dépistage du VHCchez les patients VIH et l’évaluation de l’atteinte hépatique.Celle-ci est maintenant évaluée par le biais de tests biologiquesassociant plusieurs paramètres biochimiques sanguins plutôtque la biopsie hépatique. Parmi ces tests, le fibrotest, de plusen plus reconnu et utilisé pour évaluer la fibrose chez les pa-tients infectés par le VHC [13] a été validé chez les patients co-infectés [39]. Il existe d’autres associations de marqueurs séri-ques de la fibrose testés chez ces malades tels que l’indexSHASTA [34]. Celui-ci intègre plusieurs paramètres biochimi-ques tels que l’acide hyaluronique, l’albumine et l’aspartateaminotransférase.

La précocité de la réponse au traitement anti-VHC, évaluéeà trois mois, est prédictive du succès final de la bithérapie anti-VHC chez les co-infectés comme chez les mono-infectés.

La conférence de consensus de Paris en mars 2005 a émisdes recommandations pour le traitement anti-VHC chez les pa-tients co-infectés VIH–VHC :

● si le taux de CD4 est inférieur à 350/mm3, le traitementantirétroviral VIH est prioritaire sur le traitement VHC. Ildoit être initié et stabilisé avant de débuter le traitement an-ti-VHC ;

● si le taux de CD4 est inférieur à 200/mm3, le traitementVHC est à éviter ;

● en l’absence de traitement VIH, le traitement VHC est re-commandé d’emblée.

5. Conclusion

Une meilleure connaissance des toxicités, notamment hépa-tiques, inhérentes aux antirétroviraux, la mise sur le marchéd’une nouvelle molécule présentant un mécanisme d’action dif-férent des autres molécules et dénuée d’hépatotoxicité, ainsique la possibilité d’une transplantation hépatique en cas d’in-suffisance hépatique sévère constituent de nouveaux espoirspour les patients co-infectés VIH–VHC.

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