TOXICOLOGIE ORGANICĂ Sem. II 2014 – 2015 Curs 4

  • Published on
    29-Jan-2017

  • View
    227

  • Download
    7

Embed Size (px)

Transcript

  • TOXICOLOGIE ORGANIC Sem. II 2014 2015

    Lector dr. Adriana Urd

    Curs 4. Biotransformarea compuilor organici prin reacii metabolice.

    Principii generale; reacii din faza I - hidroliza

    Dup absorbie i distribuie, compuii toxici se elimin din organism pe cile uzuale, n

    special pe cale urinar pentru compuii hidrosolubili, fr o biotransformare prealabil.

    Compuii liposolubili se elimin foarte greu pe cale urinar, deoarece sunt reabsorbii la

    nivelul rinichilor. Cu ct compusul este mai liposolubil, cu att att biotransformrile

    metabolice sunt mai extinse. Prin aceste transformri compusul devine din liposolubil (nepolar)

    din ce n ce mai hidrosolubil (mai polar). O excepie de la aceast regul general este eliminarea

    compuilor volatili prin expiraie, caz n care biotransformarea n compui nevolatili, solubili n

    ap poate micora viteza de eliminare.

    Fr biotransformare, compuii xenobiotici lipofili ar fi excretai din corp att de lent,

    nct n cele din urm s-ar acumula n cantiti prea mari i ar conduce la moartea unui organism.

    n multe cazuri, modificarea chimic a unui compus xenobiotic prin biotransformare i

    modific efectele biologice. Toxicitatea poate varia n urma biotransformrii, fie n sensul

    detoxifierii, fie n sensul bioactivrii (creterea toxicitii prin transformarea n reacii

    metabolice). Importana acestui principiu n farmacologie este c unele medicamente trebuie s

    sufere biotransformare pentru a-i exercita efectul (adic nu medicamentul, ci metabolitul lui are

    efect farmacologic). Importana principiului pentru toxicologie este c muli compui xenobiotici

    trebuie s sufere biotransformare pentru a-i exercita efectul toxic sau cancerigen (adic muli

    compui chimici ar fi considerabil mai puin toxici sau cancerigeni dac nu ar fi transformai n

    metabolii reactivi de ctre enzime). n cele mai multe cazuri, ns, biotransformarea elimin

    efectul farmacologic sau micoreaz efectul toxic al compuilor xenobiotici.

    ntr-o oarecare msur, gradul n care organismele sunt expuse la compui xenobiotici

    determin capacitatea lor de biotransformare. De ex., insectele care se hrnesc cu plante diferite

    au o capacitate mai mare de a biotransforma xenobiotice dect insectele care se hrnesc cu un

    numr limitat de plante; acestea, la rndul lor, au o capacitate mai mare de a biotransforma

    xenobiotice dect insectele care se hrnesc cu un singur tip de plante. n comparaie cu

    mamiferele, petii au o capacitate sczut de a metaboliza xenobiotice, aparent pentru c le pot

    elimina nemodificate prin branhii.

    Principii generale

    n general, biotransformarea compuilor xenobiotici este realizat de un numr mic de

    enzime, care pot transforma un numr mare de molecule. Sinteza unora dintre aceste enzime este

    declanat de xenobiotic (printr-un proces de inducere a enzimei), dar n cele mai multe cazuri

    enzimele sunt sintetizate n absena unui stimul extern specific.

    Structura unei enzime de biotransformare (adic secvena de aminoacizi) poate s difere

    de un individ la altul, ceea ce d natere unor diferene ntre vitezele de biotransformare a

    xenobioticelor.

    Termenii biotransformare i metabolism sunt deseori utilizai ca sinonime, n special

    atunci cnd ne referim la medicamente. De ex., enzimele de biotransformare a compuilor

    xenobiotici sunt deseori denumite enzime de metabolizare, dar termenul enzime de

  • 2

    biotransformare este mai cuprinztor. Termenul metabolism este deseori utilizat pentru a descrie

    transformarea final a unui xenobiotic, incluznd adsorbia, distribuia, biotransformarea i

    eliminarea. Totui, metabolism este utilizat n mod obinuit pentru a desemna biotransformarea,

    ceea ce este de neles prin faptul c produsele de biotransformare a xenobioticelor sunt

    cunoscute ca metabolii.

    Muli compui xenobiotici, n special medicamente, conin unul sau mai muli centri

    chirali i pot exista sub forma enantiomerilor i/sau diastereoizomerilor. Biotransformarea

    unora dintre compuii xenobiotici chirali se produce stereoselectiv adic unul dintre

    enantiomeri (diastereoizomeri) este biotransformat mai rapid dect cellalt. Capacitatea unora

    dintre compuii xenobiotici chirali de a inhiba activitatea enzimelor de biotransformare se poate

    produce, de asemenea, selectiv (doar unul dintre enantiomeri produce inhibarea).

    n unele cazuri, molecule achirale (sau centri achirali) sunt transformai ntr-un amestec

    de metabolii enantiomeri, iar aceast transformare poate decurge stereoselectiv astfel nct unul

    dintre enantiomeri este format preferenial. Cetonele pot fi reduse de enzime la un amestec de

    alcooli secundari enantiomeri, iar acest lucru se produce deseori cu un grad mare de

    stereoselectivitate. De ex., pentru pentoxifilin, un medicament recomandat pentru tulburri

    circulatorii:

    Pentoxifilin (ceton)

    Alcool secundar (configuraia S)

    produs major

    Alcool secundar (configuraia R)

    produs minor

    Reducerea cetonelor la alcooli secundari este o reacie reversibil, i astfel de

    interconversii pot duce la o inversie a configuraiei, caz n care, de ex., un alcool secundar cu

    configuraie R este oxidat la o ceton (care este achiral); aceasta , la rndul ei, este redus la un

    alcool secundar cu configuraie S (adic R-alcool ceton S-alcool).

    Reaciile de biotransformare metabolic se mpart n dou tipuri importante:

    1. Reaciile din faza I implic hidroliza, reducerea i oxidarea. Aceste reacii expun sau

    introduc o grupare funcional (-OH, -NH2, -SH sau COOH), i conduc n mod obinuit la o

    cretere mic a hidrofilicitii.

    2. Reaciile din faza a II-a includ glucoronidarea, sulfonarea (cunoscut mai uzual ca

    sulfatare), acetilarea, metilarea, conjugarea cu glutation (sinteza acidului mercapturic) i

    conjugarea cu aminoacizi (cum sunt glicina, taurina i acidul glutamic). Enzimele pentru aceste

    reacii reacioneaz cu grupele funcionale, care fie sunt prezente n compusul xenobiotic, fie

    sunt introduse/expuse n timpul fazei I a biotransformrii. Cele mai multe reacii din faza a II-a a

    biotransformrii conduc la o cretere mare a hidrofilicitii compusului xenobiotic, deci

    intensific mult excreia compuilor strini. Biotransformarea compuilor xenobiotici n faza a

    II-a poate fi precedat sau nu de biotransformarea n faza I.

  • 3

    Diferenele de toxicitate observate ntre diferite specii sau de la un organism la altul,

    pentru acelai compus toxic, i au originea n cile diferite de metabolizare i n viteza diferit

    de desfurare a acestor procese.

    Enzimele de biotransformare a compuilor xenobiotici exist n ntregul corp. La

    vertebrate, ficatul este cea mai bogat surs de enzime care catalizeaz reaciile de

    biotransformare. Aceste enzime mai sunt localizate n piele, plmni, mucoasa nazal, ochi i

    tractul GI care sunt ci majore de expunere la compui xenobiotici ca i n numeroase alte

    esuturi, incluznd rinichii, pancreasul, splina, inima, creierul, testiculele, ovarele, placenta,

    plasma sanguin etc. Microflora intestinal joac un rol important n biotransformarea anumitor

    xenobiotice.

    Reacii din faza I

    Hidroliza

    Mamiferele conin diferite enzime pentru hidroliz, denumite esteraze (ex.

    carboxilesteraze) i amidaze, care hidrolizeaz compuii xenobiotici cu grupri funcionale cum

    sunt esterii acizilor carboxilici (ex. procaina, medicament analgezic), amidele (ex.

    procainamida, medicament pentru aritmiile cardiace), tioesterii (ex. spironolactona, medicament

    diuretic i antihipertensiv), esterii acidului fosforic (ex. paraoxon, metabolit al insecticidului

    parathion) etc.

    - hidroliza esterilor acizilor carboxilici:

    Procain (novocain) Acid p-aminobenzoic Alcool (dietilaminoetanol)

    - hidroliza amidelor:

    Procainamid Acid p-aminobenzoic Amin

    - hidroliza tioesterilor:

    Spironolacton Tiol Acid acetic

  • 4

    - hidroliza esterilor fosforici:

    Paraoxon p-Nitrofenol Fosfat acid de dietil

    Metabolismul compuilor xenobiotici prin intermediul carboxilesterazelor nu este

    ntotdeauna un proces de detoxifiere, ci se poate produce bioactivarea. De ex., dimetilesterul

    acidului succinic, CH3OCOCH2CH2COOCH3, este hidrolizat la dou molecule de metanol

    (CH3OH, toxic) i acid succinic, HOOCCH2CH2COOH, care produce leziuni ale mucoasei

    nazale. Acetatul de vinil, CH3COOCH=CH2, este hidrolizat la acid acetic, CH3COOH, i

    acetaldehid, CH3CHO, care se poate lega covalent de ADN i proteine, producnd tumori

    nazale.

    O alt reacie de hidroliz este cea de adiie a apei la epoxizii alchenelor i la oxizii

    arenelor (oxirani), intermediari care se pot forma n timpul oxidrii alchenelor alifatice i a

    hidrocarburilor aromatice n prezena citocromului P450, catalizat de enzime numite epoxid

    hidrolaze. Citocromul P450 este, de fapt, o familie de enzime ce catalizeaz multe reacii n

    corp.

    Muli epoxizi i oxizi sunt metabolii intermediari formai n timpul oxidrii compuilor

    xenobiotici alifatici nesaturai i aromatici. Aceti metabolii se pot lega de proteine i acizi

    nucleici i pot produce toxicitate celular i mutaii genetice. Faptul c epoxid hidrolazele i

    citocromul P450 sunt localizate n aceleai organe din corp (ex. ficat) asigur detoxifierea rapid

    a acestor epoxizi alchenelor oxizi.

    - hidroliza epoxizilor:

    Stiren-7,8-epoxid Stiren-7,8-diol

    - hidroliza oxiranilor:

    Naftalen-1,2-oxid Naftalen-1,2-diol

    Reducerea

    Anumii compui xenobiotici care conin o grupare aldehid, ceton, disulfur, sulfoxid,

    chinon, N-oxid, alchen, azo sau nitro, sunt deseori redui n organele sau esuturile corpului.

    Unele din aceste grupe funcionale pot suferi fie reducere, fie oxidare. De ex., aldehidele

    (RCHO) pot fi reduse la un alcool (RCH2OH) sau oxidate la un acid carboxilic (RCOOH), n

    timp ce sulfoxizii (R1SOR2) pot fi redui la sulfur (R1SR2) sau oxidai la o sulfon (R1SO2R2).

    n cazul compuilor halogenai, dehalogenarea poate decurge pe cale oxidativ sau reductoare,

  • 5

    ambele fiind catalizate de aceeai enzim, citocromul P450. n unele cazuri, cum sunt reducerea

    grupelor azo i nitro, sau la reducerea unor duble legturi (de ex. acidul cinamic,

    C6H5CH=CHCOOH), reacia este catalizat n mare msur de flora intestinal.

    - reducerea grupelor azo i nitro n timpul reducerii grupei azo, dubla legtur N-N este redus treptat i rupt, cu

    obinerea a dou amine primare, o reacie care necesit patru atomi de hidrogen. Reducerea

    grupei nitro necesit ase atomi de hidrogen, care sunt consumai n trei reacii succesive, aa

    cum se observ pentru reducerea nitrobenzenului la anilin.

    Reducerile grupelor azo i nitro sunt catalizate de microflora instestinal i de dou

    enzime din ficat, dintre care una este citocromul P450. Reaciile sunt inhibate de oxigen, dar n

    mediul anaerob din intestin ele au loc semnificativ. Cea mai mare parte a reaciilor catalizate de

    citocromul P450 implic oxidarea compuilor xenobiotici, dar reducerile grupelor azo i nitro

    sunt exemple n care, n condiii de lips de oxigen, citocromul P450 poate cataliza reducerea

    compuilor xenobiotici.

    Prontosil (compus azo) 1,2,4-triaminobenzen Sulfanilamid

    Nitrobenzen Nitrozobenzen Fenilhidroxilamin Anilin

    Exemplu de reducere a unui nitroderivat: reducerea cloramfenicolului (antibiotic):

    Cloramfenicol Arilamin (metabolit)

    - reducerea grupei carbonil: reducerea anumitor aldehide la alcooli primari i a cetonelor

    la alcooli secundari este catalizat de enzime (multe dintre ele numite carbonil reductaze)

    prezente n snge, ficat, rinichi, creier etc. De ex., pentru haloperidol (medicament antipsihotic):

  • 6

    Reducerea cetonelor la alcooli secundari poate decurge cu grad mare de

    stereoselectivitate, aa cum am artat n cazul pentoxifilinei (vezi subcapitolul Principii

    generale).

    - reducerea sulfoxizilor conduce la sulfuri. De ex., pentru sulindac (medicament inti-

    inflamator):

    Sulfur

    - reducerea chinonelor conduce la hidrochinone. De ex, pentru menadion (precursor al

    vitaminelor K):

    Menadion Hidrochinon

    - dehalogenarea. Exist trei mecanisme majore pentru ndeprtarea halogenilor (F, Cl,

    Br, i I) din compuii xenobiotici alifatici. Primul, cunoscut ca dehalogenare reductoare,

    implic nlocuirea unui halogen cu hidrogen:

    Pentahaloetan Tetrahaloetan

    n al doilea mecanism, cunoscut ca dehalogenare oxidativ, un atom de halogen i unul

    de hidrogen de la acelai atom de carbon sunt nlocuite cu oxigen. n funcie de structura

    compusului halogenat, dehalogenarea oxidativ conduce la formarea unei halogenuri de acil sau

    a unei aldehide:

    Pentahaloetan Halogenur de trihaloacetil

    Tetrahaloetan Trihaloacetaldehid

  • 7

    Al treilea mecanism de dehalogenare implic eliminarea a doi halogeni de la atomi de

    carbon adiaceni, cu formarea unei legturi duble C=C:

    Pentahaloetan Trihaloeten

    O variant a acestui mecanism este dehidrohalogenarea, n care un hidrogen i un halogen

    de la atomi de carbon adiaceni sunt eliminai pentru a forma legtura C=C.

    Dehalogenarea reductoare i cea oxidativ sunt ambele catalizate de citocromul P450

    (capacitatea citocromului P450 de a cataliza att reacii de reducere, ct i de oxidare va fi

    explicat ulterior).

    Bibliografie

    1. V. A. Voicu Toxicologie clinic, Editura Albatros, Bucureti, 1997

    2. Casarett and Doulls Toxicology: the basic science of poisons, (ed. C. D. Klaassen),

    McGraw-Hill, 2001, cap. 6. Biotransformation of xenobiotics

Recommended

View more >