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    16-Nov-2018

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  • Toxicologie Respiratoire (F. Pons) Poly p.192 200

    Toxicologie respiratoire 1/7

    Toxicologie respiratoire

    I. Rappels danatomie et de physiologie

    Lapport de lO2 est ncessaire la vie cellulaire. Le CO2 produit par la respiration cellulaire est rejet. Llimination des substances volatiles inhales ou non (actone, thanol, halothane, benzne) se fait par le poumon.

    A) Systme respiratoire Cf p.192-193 Les voies ariennes suprieures (traches, bronches principales) sont des voies conductrices essentiellement, mais elles jouent aussi un rle dans lpuration. Les voies ariennes infrieures (7 divisions des bronches) sont conductrices et jouent un rle dans la dtoxication. Ce sont des tuyaux plus ou moins passifs qui vhiculent lair expir. Les alvoles sont une zone dchange des gaz. Ces diffrents niveaux possdent des mcanismes de dfense diffrents qui peuvent participer la toxicit.

    B) Les systmes dpuration Cf p.194 Ces systmes ne cohabitent pas, ils sont localiss dans les diffrents niveaux de larbre bronchique :

    - zone de cartilage et dpithlium pluristratifi - Premier systme dpuration : (voies de conductions suprieures)

    Zone de clairance muco-ciliaire : on y trouve des cellules mucus et des cellules cilies. Ce sont des cellules pithliales. Le mucus pige les toxiques solubles ou particulaires, puis est dgluti do une exposition orale aux toxiques inhals. Ex : lamiante inhal peut donner des cancers du TD Ce premier systme permet une puration mcanique.

    - Deuxime systme dpuration :(bronchioles) Zone de mtabolisme : on y trouve encore quelques cellules cilies mais plus de cellules mucus. On y trouve notamment les cellules de Clara qui possdent la plus forte capacit mtabolique des cellules du poumon car elles utilisent le cytochrome P450. Le mtabolisme peut favoriser llimination des toxiques mais aussi produire des mtabolites toxiques. Les autres cellules contenues dans cette zone sont les pneumocytes de type I et II.

    - Les pneumocytes de type I forment lpithlium alvolaire qui reprsente une barrire de protection.

    - Les pneumocytes de type II ont une activit mtabolique (cyt P450) mais ont aussi une capacit de rgnration. Ce sont des cellules pseudodiffrencies qui peuvent se diffrencier en type I pour rparer la paroi alvolaire lors dune lsion.

    - Troisime type dpuration : (alvoles)

    Zone de clairance alvolaire assure par les macrophages. Ils phagocytent les virus, bactries et toutes les particules qui franchissent les premires tapes.

    C) Lorganisation des alvoles Cf p.194 Le schma reprsente 3 sacs alvolaires juxtaposs avec des vaisseaux. Les parois alvolaires permettent lchange entre lair et le systme sanguin. Les alvoles reprsentent une surface dchange

    de 85 m. Lpaisseur de la paroi est de 0,4 m. Elle est peu slective et laisse passer beaucoup de toxique qui pourront rejoindre la circulation sanguine et atteindre le cur. Les pneumocytes de type I, trs tals, constituent lpithlium respiratoire (ct air) et les pneumocytes de type II sont des cellules souches des pneumocytes de type I qui prolifrent en cas de lsion alvolaire.

    Feat Sovietik

  • Toxicologie respiratoire 2/7

    On trouve aussi des macrophages et des fibroblastes (cellule de soutien trs lastique, nombreuses pathologies fibrosantes au niveau respiratoire).

    II. Toxiques respiratoires : notions gnrales Les toxiques peuvent tre :

    - inhals (polluants gazeux ou particulaires de nature chimique ou biologique) peuvent prsenter une toxicit pour le poumon et une toxicit systmique (exemple : CO),

    - systmiques (mdicaments, pesticides, toxines, additifs alimentaires) peuvent prsenter une toxicit pulmonaire.

    Il peut y avoir une toxicit locale ou systmique.

    A) Facteurs dterminants de la toxicit respiratoire : Le volume dair consomm par jour est de 10 12m3. Ceci correspond une exposition aux toxiques alimentaires contenue dans 15kg daliments. Lexposition par voie respiratoire est plus importante que par les autres voies.

    La surface dchange est de 140m pour un homme de 75kg dont 85m pour les alvoles.

    La structure de lpithlium : quelques m dpaisseur Limportance du rseau capillaire : ncessaire pour les changes gazeux

    - grande circulation assure loxygnation de lorganisme, - petite circulation nourrit le poumon en temps quorgane.

    Le systme dpuration : macrophages pas forcment favorable. Pour exemple la pneumoconiose qui est une pathologie lie linhalation de poussires. (amiante, bois, charbon, mtal etc) Le mtabolisme bioactivateur de toxiques : cellules de Clara et Pneumocytes de type II :

    - toxiques inhals : Naphtalne, Dichlorthylne : toxicit respiratoire car mtaboliss en substances ractives toxiques.

    - toxiques systmiques : 4-ipomanol (= toxine de champignon de Fusarium solani), paraquat (= pesticide)

    La forte tension en O2 : toxicit lie un stress oxydant amplifiant la toxicit La dose = concentration * temps dexposition * frquence respiratoire (toxiques inhals)

    D = C x T x FR = Loi dHaber On ne parle pas de dose mais de concentration ltale. A plus forte concentration un temps donn, la toxicit est plus importante. La distribution est un des facteurs dterminant dans les pathologies respiratoires. La distribution des toxiques inhals dans les voies ariennes dpend de la solubilit, ractivit et taille.

    B) Classification des toxiques inhals en fonction des proprits

    physiques : On distingue :

    - les toxiques gazeux aux conditions normales de temprature et de pression (CO, O3, NO2, SO2),

    - les vapeurs : tat gazeux dun liquide (aldhydes, solvants),

  • Toxicologie respiratoire 3/7

    - les arosols : liquides pulvriss, - les particules solides : diesel, mtaux, bois, amiante, - les mlanges complexes : fume de cigarette (vapeur + particules).

    Dans les 2 premires classes, il ny a pas de notion de taille. On parle surtout de solubilit et de ractivit. Dans les 3 dernires classes, la notion de taille intervient. Ces toxiques ne se comportent pas de la mme faon dans larbre respiratoire. Les gaz et vapeurs atteignent les alvoles.

    1. Distribution de gaz et vapeurs :

    Ces toxiques prsentent des proprits chimiques de solubilit et de ractivit. La fonction du nez est dhumidifier lair. Au niveau des voies ariennes suprieures, la toxicit est celle des gaz et des vapeurs trs solubles et/ou ractifs (NH3, SO2). Elle se traduit par de la toux, une gne respiratoire, des symptmes surtout bronchiques. Au niveau des voies ariennes infrieures, la toxicit est celle des gaz et des vapeurs partiellement solubles et/ou ractifs. Au niveau des alvoles et du sang, la toxicit est celle des gaz et vapeurs insolubles et non ractifs (NO2, O3, CO). Elle se traduit par des irritations, de la toux, une gne pulmonaire. Ce sont des raisonnements thoriques car expos des concentrations importantes de NH3, SO2 les gaz ne sarrtent pas et il peut y avoir une atteinte alvolaire. Il sagit juste de zones privilgies daction.

    2. Distribution des particules et des arosols Cf schma poly p193

    Elle dpend de la taille des particules et de la vlocit de lair. La progression dans les voies respiratoires dpend de limpaction, de la gravit, des interactions lectriques, de la diffusion et de la sdimentation. Cf schma poly p193 Voies ariennes suprieures : Diamtre > 10 microns (mucus et clairance mucociliaire) Voies ariennes infrieures : 5 < D < 10 Alvoles et sang : D < 5 (dpend de la vlocit et de lactivit physique)

    III. Effets toxiques :

    A) Toxicit aigu : (classification des diffrents effets toxiques au niveau de larbre respiratoire)

    1. Syndromes irritatifs

    Localisation : voies respiratoires suprieures (surtout bronches)

    Symptmes respiratoires : toux, dyspne, spasme bronchique, hyperscrtion de mucus, inflammation

    des muqueuses et ventuellement dmes.

    Symptmes associs : irritation par brlures dautres muqueuses (conjonctive de lil) ou brlures

    cutanes par exposition aux vapeurs ou projection de liquide.

    Etiologie : gaz trs hydrosolubles et/ou ractifs comme SO2, HCl, NH3, formaldhyde, isocyanates. En

    milieu professionnel, la toxicit aigu par les gaz apparat au maximum dans les 4heures, parfois dans

    les minutes qui suivent lexposition.

    Evolution possible aux syndromes irritatifs : le gaz peut diffuser jusquaux alvoles. Une exposition forte peut entraner un risque ddme pulmonaire aigu ou de forts syndromes irritatifs ncessitant une surveillance du sujet.

  • Toxicologie respiratoire 4/7

    2. dme pulmonaire aigu

    Localisation : alvoles

    Physiopathologie : Accumulation de liquide plasmatique dans linterstitium pulmonaire et les alvoles.

    Mcanismes : Destruction de lpithlium alvolaire, fin et fragile, donnant des dmes lsionnels,

    lsion des cellules de la paroi alvolaire (pneumocytes I, cellules endothliales)

    Etiologie : Fortes concentrations de gaz irritants (Cl, NH4), gaz insolubles (NO2, O3, phosgne) et

    4-ipomanol (substance vhicule dorigine systmique)

    Evolution : gurison avec ou sans squelles (bronchiolite) ou dcs si prise en charge trop tardive.

    3. Fivres transitoires ou fivre dinhalation ou fivre des mtaux Etiologie : inhalation de fumes doxydes mtalliques (Zn, Cu, Al)

    Symptmes respiratoires : irritation des voies ariennes suprieures, toux, gne respiratoire

    Symptmes associs : syndrome pseudo-grippal, avec une forte fivre (>40C, dinstallation brutale,

    spontanment rversible, rsistante aux antipyrtiques)

    Evolution : gurison sans squelles et sans traitement.

    4. Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu : SDRA

    - survient dans les 24h suivant une inhalation aigu dun irritant - persistance : plusieurs mois, voire plusieurs annes (disparition spontane) - symptmes type dasthme : toux, dyspne, syndrome obstructif, hyperractivit bronchique - Diagnostic/suivi : test VEMS ou VEMS avec bronchoconstricteur - rcidive : pas toujours

    Etiologies : Cf p.195

    B) Effets toxiques chroniques

    1. Asthme

    Localisation : voies ariennes suprieures (bronches)

    Physiopathologie : obstruction bronchique (li un rtrcissement du diamtre des bronches),

    hyperractivit et inflammation bronchique, hyperscrtion de mucus.

    Etiologie : allergnes protiques (pollens, acariens, animaux), substances chimiques (isocyanates

    (polymre pour matire plastique), formaldhyde), mdicaments (acide actylsalicylique).

    Quand les cyanates brlent, il y a dgagement de vapeurs de cyanure, do intoxication.

    Mcanismes : IgE dpendant ou non IgE dpendant

    Le mcanisme IgE dpendant a une tiologie protique : une protine induit une production dIgE

    (allergie). Pour les substances chimiques, le mcanisme peut aussi tre IgE dpendant mais en

    gnral cest non IgE dpendant. Mais dans les deux cas, la physiologie de lasthme est la mme.

    Evolution : pathologie en incidence croissante (a doubl ces 15 dernires annes). Les enfants sont

    sous corticothrapie trs jeunes. En gnral, lasthme se rsorbe ladolescence.

  • Toxicologie respiratoire 5/7

    a. Asthme professionnel

    - Etiologies les plus courantes p.195 - Professions les plus atteintes p.196 Les ammoniums quaternaires ont remplac les aldhydes mais sont aussi allergisants.

    b. Comparaison asthme professionnel-SDRA (diagnostic difficile) Asthme professionnel - priode de quelques semaines plusieurs annes - agents en cause : de haut poids molculaire (protines) et/ou de faible poids molculaire (substances chimiques) - mcanisme : IgE dpendant ou non IgE dpendant - rcidive : OUI (tant que contact) changement de poste, suivi thrapeutique

    SDRA - sans priode de latence : dans les 24h suivant une exposition aigu accidentelle - agents en cause : les irritants forte dose - persistance : pendant au moins 3 mois - rcidive : pas toujours

    2. Bronchopneumopathie chronique obstructive Localisation : bronches et parenchyme alvolaire impact sur lchange des gaz

    Physiopathologie : toux, dyspne, obstruction bronchique, hyperscrtion de mucus, inflammation,

    emphysme (= destruction des parois alvolaires, perte dlasticit,

    perturbation des changes gazeux)

    Etiologie : tabagisme (apparition aprs des annes), surtout chez les personnes de plus de 50 ans. Dans la fume de cigarette, il y a des irritants et des particules qui vont se dposer sur les alvoles, ce qui entrane une inflammation chronique et la destruction des alvoles. Exposition a des fumes Chine (feu lintrieur, sans chemine)

    Mcanismes : complexes Rle central des macrophages et des neutrophiles (lastase : protase qui dtruit llastine, protine de la matrice extracellulaire : cration de lemphysme) Facteur gntique : dficit en 1 antitrypsine : cest une antiprotase

    Evolution : irrversible, mortalit en incidence croissante. La maladie saggrave avec le temps, mais il est toujours temps de sarrter de fumer. Il ny a pas de rparation possible, installation dune insuffisance respiratoire chronique. Dans les cas graves, la personne peut vivre avec une bouteille doxygne. Mais il ny a pas de thrapeutique.

    Evolution des taux de dcs aux US, 1965-1998 Aujourdhui, diminution des dcs dus aux maladies cardiovasculaires mais trs forte augmentation des broncho-pneumopathies chroniques obstructives. Quelques estimations (France)

    - Prvalence en France : 4 10% de la population adulte 1,8 4,5 millions de personnes

    - Mortalit en France (1997) : 14 942 (8 730 hommes, 6212 femmes) - Prvision au niveau mondial : 3me cause de mortalit en 2020 (ge pour dbuter fumer : 11

    ans) - Cots : 1re cause de cots directs aux USA

    Montant des cots directs en France : 530/an/patient Montant des cots indirects en France (arrt de maladie) : 1 078/an/patient

    a. Pneumoconioses (coniose = poussires)

  • Toxicologie respiratoire 6/7

    Dfinition : raction non noplasique (= non cancreuse) du tissu pulmonaire conscutive

    linhalation rpte de poussires minrales ou mtalliques. Ex : sidrose

    Localisation : alvolaire + interstitielle.

    Physiopathologie : Dans les alvoles, il y a prolifration des macrophages, puis infiltration des

    macrophages dans les tissus. Il y a suractivation : trop dinflammation, trop de facteurs de

    croissance. Cela a une action sur les fibroblastes dans linterstitium alvolaire prolifration :

    lalvole se remplit de tissu conjonctif, ce qui perturbe les changes gazeux et rigidifie les poumons.

    Evolution : longue priode de latence (jusqu plusieurs annes), IRREVERSIBLE.

    Dans le cas de lamiante : cancer broncho-pulmonaire ou msothliome.

    Etiologies : cf p.196

    Sidrose ++

    3. Maladies lies lamiante Amiante : fibres minrales composes de silicates + Mg/Fe/Na (Fe cofacteur dans stress oxydant)

    Proprits : rsistance au feu, aux agents chimiques, aux frottements, aux courants lectriques.

    Lgislation : interdiction totale depuis 1997 (dbut de son exploitation 1886, toxicit connue depuis

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