TRANSLASYONEL ARAŞTIRMALAR: Medikal Onkolojik Araş ... · • Tümörde küçülme Seçilmiş hastada meme koruyucu cerrahi . Neoadjuvan tedavi downstaging yapar %10‐15 daha fazla

TRANSLASYONEL ARAŞTIRMALAR:

Medikal Onkolojik Araş:rmalardaki Gelişimin

Cerrahiye Yansıması

Prof. Dr. Başak Oyan‐Uluç Acıbadem Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bölümü

Kocaeli, 11.11.2017

TRANSLASYONEL ARAŞTIRMA NEDİR?

•  Translasyonel araş:rma: Laboratuvardan kliniğe köprü –  Temel bilim araş:rma sonuçlarının klinik pra\ğe uygulanması İnsan sağlığına yarar sağlama

•  1990’da tanımlandı

•  2000 sonrası yaygın kullanım

.

Translasyonel Araş:rma

LABORATUVARDA GELİŞMELER (TEMEL BİLİM) •  Yeni bilgi •  Mekanizma •  Teknik

KLİNİK •  Tedavi •  Tanı •  Prevansiyon

•  Temel bilim klinik arası kopukluk

•  Temel bilimlerdeki bulgu/buluşların günlük pra\ğe yansıması ne düzeydedir? –  Yalnız %14’ü kliniğe yansıyor

–  Ortalama 17 yıl sonra

.

Neden Translasyonel Araş:rma?

Trastuzumab’ın adjuvan tedaviye ulaşma süreci

Eylül 1985

King et al: Science Meme kanserinde HER2 amplifikasyonu

20 yıl

.


.


.


In vitro deneyler In vivo deneyler (Hayvan çalışmaları)

.

Translasyonel Tıp: Laboratuvardan kliniğe veya Klinikten laboratuvara

TEMEL BİLİM (LABORATUVAR)

KLİNİK UYGULAMA

Meme kanserinde HER2 amplifikasyonu Artmış proliferasyon

An\‐HER2 An\koru (Trastuzumab) geliş\rilmesi Metasta\k, neoadjuvan ve adjuvan kullanım

.

Translasyonel Tıp: Çil yönlüdür


KLİNİK UYGULAMA

KRAS, NRAS mutasyonu olanlara cetuximab verilmemeli

Metasta\k kolon kanserinde kemoterapiye An\‐EGFR an\koru (cetuximab) eklenmesi •  Daha etkin •  Her hastada etkinlik artmıyor Kime

verilmeli, kime verilmemeli?

.

Translasyonel Tıp: Laboratuvardan kliniğe veya Klinikten laboratuvara


KLİNİK UYGULAMA

BIOMARKER SAPTANMASI KİŞİYE ÖZEL TEDAVİLER

•  Araş:rmaların klinik pra\ğe yansıması

•  Çalışmaların süresi kısalır

•  Doğru hastaya doğru tedavi

•  Yarar‐maliyet dengesi

–  Kaynakların doğru kullanımı

•  Bildiklerimiz ve uyguladıklarımız arasındaki farkı kapar

.

Translasyonel Araş:rmalar ne sağlar?

Medikal Onkolojik Araş:rmalardaki Gelişimin Cerrahiye Yansıması


MEME KANSERİ

Meme kanserinin genomik analizi: Meme Kanseri tek bir hastalık değildir!

Sub\pler farklı davranır:

•  Rekürrens riski

•  Metastaz bölgesi

•  Tedavi cevabı

Luminal Subtype A

Luminal Subtype B

HER-2+ Basal Subtype

Normal Breast–like

Sorlie et al, Proc Natl Acad Sci 100:8418, 2003

+ claudin‐low \p

6 Sub\p

Farklı moleküler alvpler: Farklı klinik seyir

•  Uzak nüks riski farklı

•  Genel sağkalım farklı

Sorlie et al. PNAS 2003

Luminal A

Luminal B

Bazal-benzeri

HER2

Luminal A

Luminal B

HER2

Bazal-benzeri

Farklı moleküler alvpler: Farklı metastaz paterni

•  Luminal \p Kemik metastazı daha sık

•  HER2 (+)

•  Triple nega\f

Viseral organ metastazı Beyin metastazı

Metastaz Bölgesi

Farklı moleküler alvpler : Farklı Tedavi yaklaşımları

•  Relaps riskini gösterir Kemoterapi gerekliliği

•  Kemoterapi duyarlılığı

•  Hedefe yönelik tedaviler

– HER2 (+) Trastuzumab

– Luminal \p meme kanseri Hormonal tedavi

Meme kanserinin moleküler alvpleri

Luminal

Triple nega\f HER2 (+) Luminal A Luminal B

ER ‐ ‐ +++ ++/+

PR ‐ ‐ +++ +/‐

HER2 ‐ +++ ‐ ‐/+

Ki‐67 ↑↑↑ ↑↑↑ <%15 >%15

Meme kanserinin moleküler alvpleri

Luminal

Triple nega\f HER2 (+) Luminal A Luminal B

ER ‐ ‐ +++ ++/+

PR ‐ ‐ +++ +/‐

HER2 ‐ +++ ‐ ‐/+

Ki‐67 ↑↑↑ ↑↑↑ <%15 >%15

Relaps riski +++ +++ + ++

Mortalite +++ +++ + ++

Kemoterapi duyarlılığı +++ +++ ‐ ++

Tanı

.

Neoadjuvan tedavi: Translasyonel araş:rmalar için en iyi plazorm

Neoadjuvan tedavi

Cerrahi

Biyopsi dokusu

Rezeksiyon dokusu

•  Hastalık biyolojisinin anlaşılması

•  Kim yanıt veriyor? Kim vermiyor)

(Hangi tümör özellikler)

•  pCR olmayanlara ek tedavi?

•  Neoadjuvan tedavide yeni ajanların hızla

denenmesi

Meme cerrahisinde neyi değiş\rdi?

Translasyonel araş:rma sonuçlarına göre doğru hastaya en etkin neoadjuvan tedavi

•  Lokal ileri inoperable – Evre IIIA (N2)

– Evre IIIB (T4)

– Evre IIIC (N3)

•  Operabl hastalar neoadjuvan kullanımı – Lokal ileri operabl: T3N1M0 (Evre IIIA)

– Adjuvan tedavi gerek\ren tüm evreler •  >2 cm tüm tümörlerde

.

Neoadjuvan tedavi

Inoperabl Operabl Neoadjuvan: Standart tedavi

DFS ve OS açısından Neoadjuvan = Adjuvan

Mastektomi MKC

Operabl hastaya adjuvan yerine niye neoadjuvan?

•  Sağkalım benzer

– 14 randomize çalışma (n: 5500 hasta) Benzer OS

HR 0.98 (%95 CI 0.87‐1.09)

•  Tedaviye yanı:n in vivo değerlendirmesi ve genel sağkalım için erken belirteç (pCR= Patolojik tam yanıt)

•  Daha az cerrahi


Mieog JS et al;. Cochrane Database Syst Rev 2007

Neoadjuvan tedavi Daha küçük cerrahi

•  Tümörde küçülme Seçilmiş hastada meme koruyucu cerrahi

•  Neoadjuvan tedavi öncesi aksiller LN pozi\f ise, aksiller diseksiyon yapılmalı

.

Neoadjuvan tedavi downstaging yapar

%10‐15 daha fazla MKC


.



• Aksiller downstaging ∼ %40 hasta (tümör sub\pine göre değişir)

• Tedavi öncesi nod (+) hastada aksiller diseksiyon ih\yacı azalabilir

• Lenfödem riski azalırArtmış hayat kalitesi


.



• Aksiller downstaging ∼ %40 hasta (tümör sub\pine göre değişir)

• Tedavi öncesi nod (+) hastada aksiller diseksiyon ih\yacı azalabilir

• Lenfödem riski azalırArtmış hayat kalitesi

.

LN(+) hastada neoadjuvan sonrası SLNB: Yanlış nega\flik kabul edilebilir düzeyde mi?

Eğer ≥ 3 SLN : kabul edilebilir yanlış nega\flik oranı (<%10)

•  Daha az cerrahi

•  BRCA1 ve BRCA2 sonucuna göre cerrahi şekli değişecekse

– BRCA 1 veya BRCA 2 (+): MKC/mastektomi Bilateral mastektomi


Mieog JS et al;. Cochrane Database Syst Rev 2007

Her operabl hastaya neoadjuvan verilmeli mi?

Yanıt oranı özellikle patolojik tam yanıt (pCR) olasılığı yüksek tümörlerde düşünülmeli

Patolojik tam yanı: belirleyen nedir?

•  Moleküler alvp

– Daha agresif tm ⇑ pCR

•  Verilen tedavi (hedefe yönelik ajanlar gibi) ve süresi

pCR

Triple nega\f %35‐45

HER2+ % 45‐60

Luminal B %28

Luminal A %10

•  Standart tedavi: Antrasiklin ve taksan içeren kemoterapiler

.

Moleküler alvplere göre tedavi seçimi


•  Triple nega\f: Standart tedaviye pla\n eklenmesi

.


Artmış pCR: Net +%13-17 CALGB 40603

GEPARSIXTO

pCR: %41 %54 pCR: %37 %53



.


CALGB 40603

GEPARSIXTO Artmış pCR: Sağkalımın artma olasılığı

EFS üzerine etki yok Daha iyi DFS

+%5 +%9.7



•  HER2 (+) meme kanseri: Kemoterapi + trastuzumab +pertuzumab

.


Kemoterapiye trastuzumab eklenmesi Kemoterapi+trastuzumaba pertuzumab eklenmesi

+%17

pCR’da %20-39 artış pCR’da

%17 artış




.


Kemoterapiye trastuzumab eklenmesi Kemoterapi+trastuzumaba pertuzumab eklenmesi

+%17

pCR’da %20-39 artış +%17 HR negatif ise: +%26

+%26

Antrasiklinsiz taksan+tras

+pertu ile %63 pCR




•  Luminal A: Kemoterapi ile pCR düşük (<%10) –  Inoperabl, postmenopozal ve kemoterapi verilemeyecek/istemeyen hastada neoadjuvan

hormonal tedavi verilebilir

–  Hormonal tedavi, kemoterapi ile karşılaş:rıldığında •  Benzer yanıt ve pCR oranı

•  Benzer MKC olasılığı

•  Daha az toksisite


•  Adjuvan tedavi verilecek her hasta neoadjuvan tedavi alabilir

•  Hedef meme ve aksiller downstaging ise:

Tedaviye yanıt olasılığı yüksek olan hastalar seçilmeli

.

Operabl olan her hastaya neoadjuvan tedavi verelim mi?

pCR

Triple nega\f %35‐45

HER2+ % 45‐60

Luminal B %28

Luminal A %10 ✘

4 cm tümör Aksillada 1 adet LN

Rouzier, Clin CancRes’ 05;Carey, Clin Canc Res’07

.

Translasyonel araş:rma sonuçları meme kanseri cerrahisinde neleri değiş\rdi?

Farklı moleküler alttiplerin tanımlaması

Kim daha çok yanıt

verir?

Hangi ajanlar

kullanılmalı?

DOĞRU HASTA

SEÇİMİ DOĞRU TEDAVİ

SEÇİMİ

•  Aksiller diseksiyon gerekliliğinde azalma

•  Daha çok MKC

Giderek artan neoadjuvan tedavi kullanımı

Neoadjuvan tedavi ile artmış pCR oranları

Kişiselleş\rilmiş tedavi dönemi olan günümüzde

neoadjuvan tedavi daha fazla düşünülmelidir

.

Neoadjuvan kemoterapi

•  >1 cm Triple nega\f ve Her2 (+) meme kanseri

•  LN (+) olan luminal B meme kanseri

•  Luminal A: Inoperabl ise

.

Kimlerde neoadjuvan düşünülmeli?

Operabl meme kanserinde yeni yaklaşım

NEOADJUVAN

Antrasiklin ve taksan bazlı

+Karboplatin

Cerrahi

ALND’siz

cerrahi

Residü varsa:

Kapesitabin x8 kür

GELECEK: PARP inhibitörü

Immünoterapi

TNBC

NEOADJUVANT


Trastuzumab+ Pertuzumab

Cerrahi

ALND’siz

cerrahi

HER2+: Trastuzumab 1 yıl

ER+: Hormonal tedavi

GELECEK:

Rezidü varsa: TDM1?

Adjuvan pertuzumab?

HER2 (+)

NEOADJUVANT


Cerrahi

ALND’siz

cerrahi

Hormonal tedavi

GELECEK:

Rezidü varsa: + CDK4/6

inhibitörleri (ör.

palbociclib)

HR+

Kişiselleş\rimiş neoadjuvan tedavi

DAHA AZ CERRAHİ Rezidü varlığına göre tekrar kişiselleş\rlmiş tedavi


GIS TÜMÖRLERİ

•  Tanıda unrezektabl olan bazı hastalar rezektabl hale çevrilebilir

– Rezektabl hale dönüşüm: %12‐%33

– R0 rezeksiyon: %3.3‐%36

•  R0 rezeksiyon yapılanlarda 5 yıllık sağkalım: %10‐11 %30‐35

.

Metasta\k kolorektal kanser

.

Metasta\k kolorektal kanser

Kemoterapi +

an\ EGFR an\koru (setuksimab, pani\mumab)

En etkin tedavi verilmeli

•  An\‐EGFR (Setuksimab, pani\mumab)

– R0 rezeksiyonda net +%3‐5 ar:ş

– Çin çalışması:

•  An\‐VEGF (Bevacizumab, aflibercept)

– R0 rezeksyon oranında net +%2‐3 ar:ş .

Tümör moleküler özelliklerine göre kemoterapiye hedefe yönelik tedavi eklenmesi

•  SOL KOLON TÜMÖRÜ

– KRAS ve NRAS ve BRAF wild ise: An\‐EGFR

– KRAS veya NRAS veya BRAF mutasyonu varsa: Bevacizumab

•  SAĞ KOLON TÜMÖRÜ: Bevacizumab

.

Kime, hangi hedefe yönelik ilaç verilmeli?

.

Translasyonel araş:rma sonuçları kolorektal kanser cerrahisinde neleri değiş\rdi?

Tümör bölgesi (sağ/sol) ve

mutasyon durumuna göre hedefe yönelik ajan seçimi

Kolorektal kanserde küratif cerrahi yapılabilen hasta sayısında

artış

Unrezektabl tümörlerin rezektabl hale getirilmesi

•  1998 öncesi sınıflandırma: Leiomym, leiomyosarkom, leioyoblastom veya shwanoma

•  1998: c‐kit protoonkogeninin keşfi GIST tanımı

•  CD 117 (KIT) varlığı ile karakterize

•  Mutasyonlar:

–  KIT gen mutasyonu (95%)

–  KIT mutasyonu yok (5%) (KIT nega\f GIST)

–  PDGFRA gen mutasyonları (7‐10%)

– Wild KIT (10‐15%)‐ KIT veya PDGFRA mutasyonu yok

.

Gastrointesi\nal stromal tümör (GIST)

Nature 1998 Sep 1;335(6185):88‐9

•  Agresif tümör

•  Kemoterapi yanı: çok az (<%10‐15)

•  RT’nin rolü yok

•  Ana tedavi: Cerrahi

.

İma\nib öncesi

.

Neoadjuvan ima\nib ile rezektabilite şansı

20 × 15 × 15 cm

8 ay neoadjuvan imatinib tedavisi (400 mg/day)

13.3 × 8 × 7.6 cm

SONUÇ

Biomarkerlar, tümörün moleküler alvplerine göre tedavi seçimi:

1.   Unrezektabl hastanın rezektabl hale gelmesi –  Biomarker, tümör moleküler altgrubuna göre sistemik tedavi (neoadjuvan) artmış yanıt oranı Rezektabl tümör

2. Cerrahinin küçülmesi –  Azalmış morbidite

–  Organ koruyucu yaklaşımlar

3. Bir grup hastada cerrahisiz tedavi?

.

Medikal Onkoloji gelişimler Cerrahi gelişim

TEŞEKKÜR EDERİM

Documents

TRANSLASYONEL ARAŞTIRMALAR: Medikal Onkolojik Araş ... · • Tümörde küçülme Seçilmiş hastada meme koruyucu cerrahi . Neoadjuvan tedavi downstaging yapar %10‐15 daha fazla