Embed Size (px)
Citation preview
Trombolisis entre 3 y 4.5 Trombolisis entre 3 y 4.5 horashoras
Sesión Neurología HUCASesión Neurología HUCA
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS
NINDS, ECASS Y ECASS 2NINDS, ECASS Y ECASS 2
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS
El tratamiento trombolítico intravenoso, iniciado en las 3 El tratamiento trombolítico intravenoso, iniciado en las 3 primeras horas tras el inicio de los síntomas, es la única primeras horas tras el inicio de los síntomas, es la única terapia médica actualmente disponible para el ictus terapia médica actualmente disponible para el ictus isquémico en fase aguda.isquémico en fase aguda.
En 1995, el NINDS (National Institute of Nuerological En 1995, el NINDS (National Institute of Nuerological Disorders and Stroke) publicó que los pacientes que Disorders and Stroke) publicó que los pacientes que recibían Alteplasa (0,9 mg/kg) en las 3 primeras horas recibían Alteplasa (0,9 mg/kg) en las 3 primeras horas tenían al menos un 30% más de probabilidades de quedar tenían al menos un 30% más de probabilidades de quedar con mínima o sin discapacidad.con mínima o sin discapacidad.
Varios ensayos investigaron ventana hasta 6 horas, pero no Varios ensayos investigaron ventana hasta 6 horas, pero no pudieron demostrar eficacia.pudieron demostrar eficacia.
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS
El estudio ECASS 1 estudió la administración de rtPA El estudio ECASS 1 estudió la administración de rtPA a dosis de 1.1 mg/kg hasta 6 horas tras inicio de los a dosis de 1.1 mg/kg hasta 6 horas tras inicio de los síntomas randomizando 620 pacientes.síntomas randomizando 620 pacientes.
No fue capaz de demostrar eficacia, sin embargo un No fue capaz de demostrar eficacia, sin embargo un análisis posterior de los pacientes con TC con signos análisis posterior de los pacientes con TC con signos precoces de infarto se observaba un mejor resultado precoces de infarto se observaba un mejor resultado funcional en el grupo tratado.funcional en el grupo tratado.
En el ECASS 2 se randomizaron 800 pacientes con En el ECASS 2 se randomizaron 800 pacientes con administración de rtPA a dosis de 0.9 mg/kg.administración de rtPA a dosis de 0.9 mg/kg.
No se encontró eficacia para obtener un resultado No se encontró eficacia para obtener un resultado funcional excelente pero sí mejoraba la mortalidad.funcional excelente pero sí mejoraba la mortalidad.
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS
The Alteplase ThromboLysis for Acute The Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke (ATLANTIS) trataron de extender la ventana más allá (ATLANTIS) trataron de extender la ventana más allá de las 3 horas.de las 3 horas.
El ATLANTIS B randomizó 613 pacientes con El ATLANTIS B randomizó 613 pacientes con tratamiento con 0.9 mg/kg de rtPA administrado entre tratamiento con 0.9 mg/kg de rtPA administrado entre 3 y 5 horas sin encontrar eficacia en el resultado 3 y 5 horas sin encontrar eficacia en el resultado funcional y con mayor tasa de hemorragias funcional y con mayor tasa de hemorragias intracraneales que el grupo placebo.intracraneales que el grupo placebo.
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS
Un análisis posterior del NINDS y otros 6 ensayos Un análisis posterior del NINDS y otros 6 ensayos randomizados (2775 pacientes) mostraron clara randomizados (2775 pacientes) mostraron clara asociación entre eficacia e intervalo entre inicio de los asociación entre eficacia e intervalo entre inicio de los síntomas y la administración de tratamiento síntomas y la administración de tratamiento trombolítico.trombolítico.
En un análisis seleccionado, se observó un resultado En un análisis seleccionado, se observó un resultado favorable si el tratamiento era administrado entre 3 y favorable si el tratamiento era administrado entre 3 y 4,5 horas, con odds ratio 1,39 (1,01-1,92 95% CI).4,5 horas, con odds ratio 1,39 (1,01-1,92 95% CI).
También se observó que la ventana tardía no estaba También se observó que la ventana tardía no estaba asociada a mayor tasa de mortalidad ni de asociada a mayor tasa de mortalidad ni de hemorragias intracraneales.hemorragias intracraneales.
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS En Europa, la EMEA aprobó la Alteplasa en 2002 En Europa, la EMEA aprobó la Alteplasa en 2002
incluyendo dos condiciones:incluyendo dos condiciones: Un estudio observacional de seguridad: SITS-Un estudio observacional de seguridad: SITS-
MOST, que es un estudio prospectivo y abierto MOST, que es un estudio prospectivo y abierto dentro de un registro de trombolisis mayor, dentro de un registro de trombolisis mayor, Safe Safe Instauration Thrombolysis Safe-International Stroke Instauration Thrombolysis Safe-International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR).Thrombolysis Register (SITS-ISTR).
Un ensayo randomizado con ventana terapeútica Un ensayo randomizado con ventana terapeútica más allá de las 3 horas: más allá de las 3 horas: European Cooperative European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS).Acute Stroke Study (ECASS).
ESTUDIOS PREVIOSESTUDIOS PREVIOS
SITS-ISTRSITS-ISTR
SITS-ISTRSITS-ISTR
Registro de pacientes que han recibido trombolisis Registro de pacientes que han recibido trombolisis llamado SITS-ISTR (International Stroke Thrombolysis llamado SITS-ISTR (International Stroke Thrombolysis Register).Register).
Los datos de los pacientes se obtuvieron de más de Los datos de los pacientes se obtuvieron de más de 700 centros en 35 países.700 centros en 35 países.
Los pacientes mayores de 80 años y aquellos con Los pacientes mayores de 80 años y aquellos con ictus severos no fueron incluidos.ictus severos no fueron incluidos.
La dosis de Alteplasa usada fue 0,9 mg/kg La dosis de Alteplasa usada fue 0,9 mg/kg administrada en 60 minutos, con un límite superior de administrada en 60 minutos, con un límite superior de 90 mg; 10% de la dosis se dio en bolo.90 mg; 10% de la dosis se dio en bolo.
SITS-ISTRSITS-ISTR 11865 pacientes tratados en las 3 primeras horas tras 11865 pacientes tratados en las 3 primeras horas tras
el inicio de los síntomas fueron comparados con 664 el inicio de los síntomas fueron comparados con 664 tratados entre 3 y 4,5 horas.tratados entre 3 y 4,5 horas.
La mediana de inicio de tratamiento en la cohorte de La mediana de inicio de tratamiento en la cohorte de tratamiento tardío fue de 55 minutos más (195 vs 140 tratamiento tardío fue de 55 minutos más (195 vs 140 minutos).minutos).
La mitad de pacientes del grupo tardío recibieron La mitad de pacientes del grupo tardío recibieron Alteplasa 15 minutos después del límite de 3 horas. Alteplasa 15 minutos después del límite de 3 horas. Esta “rapidez” podría artefactar el resultado principal Esta “rapidez” podría artefactar el resultado principal de este estudio.de este estudio.
SITS-ISTRSITS-ISTR Comparando el grupo de tratamiento tardío respecto Comparando el grupo de tratamiento tardío respecto
al temprano se encontraron las siguientes diferencias al temprano se encontraron las siguientes diferencias demográficas significativas:demográficas significativas:
3 años más jóvenes (65 vs 68 años)3 años más jóvenes (65 vs 68 años) Severidad del ictus algo menor (NIHSS 11 vs. 12)Severidad del ictus algo menor (NIHSS 11 vs. 12) Hipertensión e Hiperlipidemia algo menores.Hipertensión e Hiperlipidemia algo menores.
SITS-ISTRSITS-ISTR Los resultados principales del estudio fueron:Los resultados principales del estudio fueron:
Tasa de hemorragia intracraneal sintomática a las Tasa de hemorragia intracraneal sintomática a las 24 horas.24 horas.
Independencia a los 3 meses (mRS <2).Independencia a los 3 meses (mRS <2). Mortalidad a los 3 meses.Mortalidad a los 3 meses.
SITS-ISTRSITS-ISTR
SITS-ISTRSITS-ISTR No se encontraron diferencias significativas en cuanto a No se encontraron diferencias significativas en cuanto a
tasa de hemorragia intracraneal y mortalidad.tasa de hemorragia intracraneal y mortalidad. No hubo diferencias en cuanto a la primera causa de No hubo diferencias en cuanto a la primera causa de
muerte, siendo el infarto cerebral la más común en ambos muerte, siendo el infarto cerebral la más común en ambos grupos.grupos.
En este estudio, la trombolisis de 3 a 4,5 horas tras el inicio En este estudio, la trombolisis de 3 a 4,5 horas tras el inicio de los síntomas parece ser similar en cuanto a eficacia y de los síntomas parece ser similar en cuanto a eficacia y seguridad al tratamiento en las 3 primeras horas.seguridad al tratamiento en las 3 primeras horas.
Aún ajustando los resultados ante posibles factores de Aún ajustando los resultados ante posibles factores de confusión hubo un incremento no significativo en el riesgo confusión hubo un incremento no significativo en el riesgo de hemorragia intracerebral y en la mortalidad acumulando de hemorragia intracerebral y en la mortalidad acumulando unas diferencias absolutas de 0,6% y 0,5% unas diferencias absolutas de 0,6% y 0,5% respectivamente.respectivamente.
ECASS 3ECASS 3
ECASS 3ECASS 3 El ECASS 3 es un ensayo fase III randomizado y con El ECASS 3 es un ensayo fase III randomizado y con
grupo placebo como control diseñado para testar la grupo placebo como control diseñado para testar la hipótesis de que la eficacia de la Alteplasa hipótesis de que la eficacia de la Alteplasa administrada en pacientes con ictus isquémico en fase administrada en pacientes con ictus isquémico en fase aguda puede ser extendido de forma segura a una aguda puede ser extendido de forma segura a una ventana de 3 a 4,5 horas tras el inicio de los síntomas.ventana de 3 a 4,5 horas tras el inicio de los síntomas.
Tras excluir la presencia de hemorragia cerebral o Tras excluir la presencia de hemorragia cerebral o ictus extenso en TC, 821 pacientes se randomizaron ictus extenso en TC, 821 pacientes se randomizaron para recibir Alteplasa (n=418) o placebo (n=403).para recibir Alteplasa (n=418) o placebo (n=403).
ECASS 3ECASS 3
ECASS 3ECASS 3 La mediana de tiempo para la administración de tPA La mediana de tiempo para la administración de tPA
fue de 3 horas y 59 minutos.fue de 3 horas y 59 minutos. El punto de control primario fue la discapacidad a los El punto de control primario fue la discapacidad a los
90 días, dicotomizado como resultado favorable (mRS 90 días, dicotomizado como resultado favorable (mRS 0-1) o desfavorable (mRS 2-6).0-1) o desfavorable (mRS 2-6).
El punto de control secundario fue una medida de El punto de control secundario fue una medida de resultado global combinando mRS, índice de Barthel, resultado global combinando mRS, índice de Barthel, NIHSS y Glasgow Outcome Scale.NIHSS y Glasgow Outcome Scale.
Se permitió el uso de Heparinas de Bajo Peso Se permitió el uso de Heparinas de Bajo Peso Molecular en las primeras 24 horas para prevención Molecular en las primeras 24 horas para prevención de trombosis venosa profunda.de trombosis venosa profunda.
ECASS 3ECASS 3 Los puntos de control de seguridad incluyen:Los puntos de control de seguridad incluyen:
Mortalidad a los 90 días.Mortalidad a los 90 días. Hemorragia intracraneal sintomática.Hemorragia intracraneal sintomática. Edema sintomático (efecto masa y causa Edema sintomático (efecto masa y causa
predominante de deterioro).predominante de deterioro). Otros efectos secundarios serios.Otros efectos secundarios serios.
ECASS 3ECASS 3 En el protocolo de ECASS 3, la hemorragia En el protocolo de ECASS 3, la hemorragia
intracraneal sintomática fue definida como:intracraneal sintomática fue definida como: Rastro de sangre extravascular en el cerebro o Rastro de sangre extravascular en el cerebro o
dentro del cráneo.dentro del cráneo. Deterioro clínico: 4 ó más puntos NIHSS, o que Deterioro clínico: 4 ó más puntos NIHSS, o que
lleve a la muerte.lleve a la muerte. Identificada como causa predominante del deterioro Identificada como causa predominante del deterioro
neurológico.neurológico.
Resultados ECASS 3Resultados ECASS 3
ECASS 3ECASS 3
219 de 418 pacientes en el grupo de Alteplasa 219 de 418 pacientes en el grupo de Alteplasa (52.4%) tuvo un resultado favorable comparado con (52.4%) tuvo un resultado favorable comparado con 182 de 403 en el grupo placebo (45.2%), 182 de 403 en el grupo placebo (45.2%), representando una mejoría absoluta de 7.2% (odds representando una mejoría absoluta de 7.2% (odds ratio 1.34).ratio 1.34).
En el análisis ajustado el grupo de Alteplasa siguió En el análisis ajustado el grupo de Alteplasa siguió estando asociado a un resultado favorable (odds estando asociado a un resultado favorable (odds ratio 1.42).ratio 1.42).
El tratamiento con Alteplasa también resultó más El tratamiento con Alteplasa también resultó más favorable para el punto de control secundario con favorable para el punto de control secundario con una odds ratio de 1.28.una odds ratio de 1.28.
Distribución de mRSDistribución de mRS
ECASS 3ECASS 3
Un total de 66 pacientes murieron, 32 de 418 en el Un total de 66 pacientes murieron, 32 de 418 en el grupo Alteplasa (7.7%) y 34 de 403 en el grupo grupo Alteplasa (7.7%) y 34 de 403 en el grupo placebo (8.4%).placebo (8.4%).
Hubo más casos de hemorragia intracraneal en el Hubo más casos de hemorragia intracraneal en el grupo de Alteplasa (27% vs 17.6%, p=0.001).grupo de Alteplasa (27% vs 17.6%, p=0.001).
La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática con Alteplasa fue sólo de 2.4%, pero fue con Alteplasa fue sólo de 2.4%, pero fue significativamente mayor que la incidencia del grupo significativamente mayor que la incidencia del grupo placebo, de 0.3% con odds ratio 9.85.placebo, de 0.3% con odds ratio 9.85.
La incidencia de edema sintomático no difirió La incidencia de edema sintomático no difirió significativamente entre ambos grupos (6.9% vs significativamente entre ambos grupos (6.9% vs 7.2%, odds ratio 0.96, p=0.88).7.2%, odds ratio 0.96, p=0.88).
ECASS 3ECASS 3
ECASS 3ECASS 3
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
ECASS 3ECASS 3 En este estudio, los pacientes con ictus isquémico en En este estudio, los pacientes con ictus isquémico en
fase aguda se benefician de tratamiento con fase aguda se benefician de tratamiento con Alteplasa i.v. administrada de 3 a 4.5 horas tras el Alteplasa i.v. administrada de 3 a 4.5 horas tras el inicio de los síntomas.inicio de los síntomas.
Es probable que la menor severidad inicial de los Es probable que la menor severidad inicial de los ictus entre los pacientes seleccionados en este ictus entre los pacientes seleccionados en este ensayo, comparado con aquellos del NINDS, ensayo, comparado con aquellos del NINDS, explique los mejores resultados obtenidos en el explique los mejores resultados obtenidos en el grupo placebo (NIHSS 10 frente a 14 en los grupos grupo placebo (NIHSS 10 frente a 14 en los grupos placebo).placebo).
ECASS 3ECASS 3
La trombolisis en pacientes con ictus isquémico está La trombolisis en pacientes con ictus isquémico está asociada a un mayor riesgo de hemorragia asociada a un mayor riesgo de hemorragia intracraneal sintomática, la complicación más temida.intracraneal sintomática, la complicación más temida.
Es díficil, sin embargo, comparar la incidencia de Es díficil, sin embargo, comparar la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática entre los hemorragia intracraneal sintomática entre los distintos estudios, debido a las diferentes distintos estudios, debido a las diferentes definiciones usadas.definiciones usadas.
En este estudio, se modificó la definición anterior del En este estudio, se modificó la definición anterior del ECASS especificando que debía ser la causa ECASS especificando que debía ser la causa principal de deterioro neurológico.principal de deterioro neurológico.
ECASS 3ECASS 3
La diferencia en las tasas de hemorragia intracraneal La diferencia en las tasas de hemorragia intracraneal sintomática entre los dos grupos fue significativa sintomática entre los dos grupos fue significativa siendo de 2.14%, aunque aún así la incidencia entre siendo de 2.14%, aunque aún así la incidencia entre el grupo tratado con Alteplasa fue baja.el grupo tratado con Alteplasa fue baja.
La tasa de hemorragia intracraneal sintomática fue La tasa de hemorragia intracraneal sintomática fue mayor en el grupo Alteplasa, aunque no repercutió mayor en el grupo Alteplasa, aunque no repercutió en una mayor tasa de mortalidad.en una mayor tasa de mortalidad.
ECASS 3ECASS 3
Para permitir la comparación entre los distintos Para permitir la comparación entre los distintos estudios también se analizaron las tasas con las estudios también se analizaron las tasas con las definiciones previas.definiciones previas.
Con estas definiciones, la tasa no fue mayor que las Con estas definiciones, la tasa no fue mayor que las reportadas en los estudios randomizados o en el reportadas en los estudios randomizados o en el SITS-MOST.SITS-MOST.
La tasa de mortalidad (aprox. 8%) fue más baja que La tasa de mortalidad (aprox. 8%) fue más baja que en estudios previos, probablemente debido a la en estudios previos, probablemente debido a la menor severidad inicial.menor severidad inicial.
ECASS 3ECASS 3
El tratamiento temprano sigue siendo esencial. El El tratamiento temprano sigue siendo esencial. El tamaño del efecto de la trombolisis es tiempo-tamaño del efecto de la trombolisis es tiempo-dependiente.dependiente.
En el ECASS 3 la odds ratio fue de 1.34 siendo En el ECASS 3 la odds ratio fue de 1.34 siendo necesario tratar a 14 pacientes para tener un necesario tratar a 14 pacientes para tener un paciente con resultado favorable con la ventana de 3 paciente con resultado favorable con la ventana de 3 a 4.5 horas.a 4.5 horas.
ECASS 3ECASS 3
Este efecto es clínicamente significativo y así se Este efecto es clínicamente significativo y así se puede extender la ventana para pacientes que no puede extender la ventana para pacientes que no llegan pronto al hospital.llegan pronto al hospital.
Esto no significa que los pacientes que pueden ser Esto no significa que los pacientes que pueden ser tratados en las 3 primeras horas, pueda ser tratados en las 3 primeras horas, pueda ser retrasado su tratamiento.retrasado su tratamiento.
El tiempo “puerta-aguja” debe ser lo más corto El tiempo “puerta-aguja” debe ser lo más corto posible para incrementar las posibilidades de un posible para incrementar las posibilidades de un resultado positivo.resultado positivo.
¡MUCHAS GRACIAS!¡MUCHAS GRACIAS!
