Trombolisis dengan Alteplase 3-4,5 Jam

setelah Stroke Iskemik Akut.

ABSTRAK

Latar Belakang

Intravena trombolisis dengan alteplase adalah satu-satunya pengobatan yang disetujui

untuk stroke iskemik akut, namun efikasi dan keamanannya bila diberikan lebih dari

3 jam setelah timbul gejala klinis. Kami menguji kemanjuran dan keselamatan

alteplase yang dikelola antara 3 dan 4,5 jam setelah onset stroke.

Metode

Pengecualian dilakukan pada pasien dengan perdarahan otak atau infark besar, seperti

yang terdeteksi pada pemindaian tomografi (computed tomographic scan), kami

secara acak menetapkan pasien dengan stroke iskemik akut dalam double blind 1:1

mode untuk menerima perawatan dengan intravena alteplase (0,9 mg per kilogram

berat badan) atau plasebo. Tujuan utama adalah ketidakmampuan terjadi setelah 90

hari, menguntungkan dichotomized sebagai hasil (skor 0 atau 1 pada Modi f ied skala

Rankin, yang memiliki jangkauan 0 sampai 6, dengan 0 mengindikasikan tidak ada

gejala sama sekali dan 6 menunjukkan kematian) atau hasil yang tidak

menguntungkan (skor 2 sampai 6 pada modif ied skala Rankin). Titik akhir sekunder

adalah analisis hasil empat global neurologis dan cacat skor gabungan. Keselamatan

termasuk titik akhir kematian, gejala perdarahan intrakranial, dan peristiwa-peristiwa

buruk serius lainnya.

Hasil

Kami mendaftarkan total 821 pasien dalam penelitian dan secara acak ke 418

alteplase ke 403 kelompok dan kelompok plasebo. Waktu median dari alteplase

1

adalah 3 jam 59 menit. Kebanyakan pasien memiliki hasil yang menguntungkan

dengan alteplase dibandingkan dengan plasebo (52.4% vs 45,2%; peluang tikus io,

1,34; 95% conf idence Interval [CI], 1,02-1,76; P = 0,04). Analisis global, hasilnya

juga ditingkatkan dengan alteplase dibandingkan dengan plasebo (rasio odds, 1,28;

95% CI, 1,00-1,65; P <0,05). Insiden perdarahan intrakranial dengan alteplase lebih

tinggi daripada dengan placebo (untuk setiap intrakranial perdarahan, 27,0% vs

17,6%; P = 0.001; untuk gejala perdarahan intrakranial, 2.4% vs 0,2%; P = 0,008).

Kematian tidak berbeda signifikan antara alteplase dan kelompok plasebo (7,7% dan

8,4%, masing-masing; P = 0,68). Ada perbedaan significant dalam tingkat kejadian

buruk serius lainnya.

Kesimpulan

Dibandingkan dengan plasebo, alteplase intravena diberikan antara 3 dan 4,5 jam

setelah timbul gejala klinis membaik secara signifikan pada pasien dengan stroke

iskemik akut; alteplase lebih sering dikaitkan dengan simtomatik intrakranial

perdarahan. (Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00153036.)

Intravena pengobatan trombolitik dengan alteplase, dimulai dalam waktu 3

jam setelah timbulnya gejala, adalah satu-satunya langkah medis terapi saat ini

tersedia untuk iskemik akut. Pada tahun 1995, National Institute of Neurological

Disorders and Stroke (NINDS) kelompok studi melaporkan bahwa pasien dengan

stroke iskemik akut yang menerima alteplase (0,9 mg per kilogram berat badan)

dalam waktu 3 jam setelah timbul gejala yangpaling sedikit 30% lebih mungkin untuk

memiliki minimal atau tidak ada cacat pada 3 bulan dibandingkan yang menerima

plasebo. Dua peneliti Eropa, European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) dan

ECASS II, menyelidiki waktu sampai 6 jam, tetapi gagal untuk menunjukkan

efisiensi dari pengobatan trombolisis, seperti yang dijelaskan oleh masing-masing

penelitian.

2

Sebuah analisis selanjutnya studi NINDS dan analysis gabungan data dari

enam percobaan acak, dilakukan pengobatan trombolisis untuk stroke iskemik di total

dari 2775 pasien, menunjukkan asosiasi yang jelas antara efisiensi treatment dan

interval antara timbulnya gejala dan administrasi agen trombolitik. Dalam suatu

analisis, hasil yang baik diamati bahkan jika treatment diberikan antara 3 dan 4,5 jam,

dengan odds rasio 1.4 untuk hasil yang menguntungkan dengan pengobatan alteplase

dibandingkan dengan plasebo. Analisis tersebut juga menunjukkan bahwa semakin

lama selisih waktu, dibandingkan dengan selisih yang lebih pendek, tidak

berhubungan dengan tingkat gejala yang lebih tinggi.pada symtomatic perdarahan

intrakranial atau kematian. Dalam pedoman international merekomendasikan

alteplase sebagai pengobatan lini pertama bagi pasien yang memenuhi syarat ketika

diberikan dalam waktu 3 jam setelah timbul gejala. Disamping itu, alteplase juga

kurang dimanfaatkan; diperkirakan bahwa kurang dari 2% pasien yang menerima

perawatan ini di sebagian besar negara, terutama karena yang tertunda masuk ke

pusat stroke.

Trombolisis dengan alteplase telah disetujui di banyak negara. Di Eropa,

Eropa Medicines Agency (EMEA) memberikan persetujuan pada pemakaian

alteplase pada tahun 2002 tetapi dengan dua syarat. Satu, bahwa keselamatan ional

observat studi akan dimulai; kemudian, Safe Implementation of Thrombolysis in

Stroke–Monitoring Study (SITS–MOST) telah dilakukan. Studi ini menegaskan

bahwa alteplase adalah aman dan efektif dalam praktek klinis rutin. Permohonan

kedua adalah bahwapercobaan acak dilakukan di mana terapeutik rentang waktu ini

diperpanjang melampaui 3 jam.

Kita menggambarkan hasil ECASS III, yang acak, placebo-controlled, tahap

percobaan ke-3 di design untuk menguji hipotesis bahwa kemanjuran alteplase

diberikan pada pasien dengan stroke iskemik akut dapat dengan aman diperpanjang

untuk suatu rentang waktu antara 3 sampai 4,5 jam setelah serangan gejala stroke

3

METODE

Populasi Pasien dan Desain Studi

ECASS III merupakan double blind, kelompok percobaan paralel yang

mendaftarkan diri dari multipel center di Eropa (lihat Lampiran). Pasien berhak untuk

dimasukkan dalam studi jika mereka 18-80 tahun, telah menerima diagnosis klinis

stroke iskemik akut, dan mampu menerima penelitian obat dalam waktu 3 hingga 4

jam setelah timbul gejala. Sebuah (CT) scan diperlukan sebelum pengacakan untuk

mengecualikan pasien yang memiliki perdarahan intrakranial atau infark iskemi.

Dalam beberapa kasus, Magnetic Resonance Imaging (MRI) terbentuk dari CT

(Gambar 1). Penyertaan dan kriteria pengecualian dirangkum dalam Tabel 1. Pada

Mei 2005, setelah 228 pasien yang telah terdaftar, protokol studi diubah, dan selang

waktu antara 3 sampai 4 jam diperpanjang sebesar 0,5 jam (3 sampai 4,5 jam). Ada

dua alasan bagi perpanjangan dari selang waktu: publikasi analisis yang terkumpul,

yang menunjukkan bahwa pasien mungkin dapat bertahan dari treatment trombolisis

hingga 4,5 jam setelah timbul gejala dan tingkat lambat perekrutan pasien. Protokol

percobaan dan amandemen telah disetujui oleh EMEA dan disetujui oleh papan

review kelembagaan pusat yang berpartisipasi. Semua pasien berwenang secara

hukum mewakili dan memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran.

Pengacakan dan Pengobatan

Pasien yang memnuhi syarat secara acak, dalam 1:1 rasio, untuk menerima

0,9 mg alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim) per kilogram, dikelola intravena

(dengan batas atas 90 mg), atau plasebo. Pengacakan interaktif yang digunakan,

dengan pengacakan pusat dilakukan di blok empat untuk memastikan distribusi tugas

kelompok seimbang setiap saat. Ukuran blok itu disembunyikan dari vestigators

untuk memastikan bahwa mereka tidak mengetahui tugas perawatan. Alteplase dan

plasebo dilarutkan dengan bubuk lyophiizedle dan air steril untuk injeksi. Dari total

dosis, 10% itu diberikan sebagai bolus, dan sisanya diberikan oleh kontinu dalam

4

travenous infus selama 60 menit. Dengan pengecualian, pada selang waktu yang

diperpanjang, alteplase harus digunakan sesuai dengan pelabelan Eropa.

Studi Manajemen

Pengarah komite dirancang dan mengawasi percobaan. Data yang independen

dan pemantauan aman secara teratur dipantau untuk keselamatan percobaan. Data dan

pemantauan keselamatan tidak memiliki akses ke data, namun hasil fungsional

kembali sekelompok ceived tugas dari A atau B untuk kematian, dan C atau D untuk

pemantauan gejala perdarahan intrakranial untuk memastikan tidak ada bias review

dari masing-masing dua hasil keselamatan utama. Kursi data dan pemantauan

keamanan, yang berkontribusi pada desain percobaan tetapi tidak punya peran dalam

melakukan penelitian, diundang untuk menjadi bagian dari komite menulis setelah

percobaan selesai. Pemantauan dan pengelolaan data dilakukan oleh sponsor. Analisis

statistik menunjukkan secara simultan oleh statistik eksternal yang independen dan

ahli statistik dari sponsor. Kemudi komittee memiliki akses lengkap untuk data

percobaan, setelah database sudah terkunci dan diasumsikan lengkap untuk analisis

statistik terakhir dan interpretasi hasil. Semua studi komite tercantum dalam

Lampiran. Semua penulis menjamin atas ketepatan dan kelengkapan data dan

analisis.

Terapi Samping

Pengobatan dengan heparin intravena, oral anti coagulants, aspirin, atau

volume seperti expanders hetastarch atau dextrans selama 24 jam pertama setelah

pemberian obat studi telah selesai itu dilarang. Namun, penggunaan heparin subkutan

(≤ 10000 IU), atau dosis yang sama dengan dosis rendah heparin berat molekul,

adalah diperbolehkan untuk profilaksis terhadap thrombosis deep-vein.

Penilaian klinis

Pasien dinilai oleh seorang penguji yang tidak menyadari tugas perawatan.

Penilaian dibuat pada waktu dari pendaftaran, pada 1, 2, dan 24 jam setelah ion

administrat studi obat dimulai, dan pada hari ke 7, 30, dan 90 setelah administrasi

5

obat. Selain itu, pasien dengan kondisi klinik (misalnya, tekanan darah, oxygenation,

dan denyut jantung) dimonitor untuk 24 jam pertama. Inisial penilaian termasuk

examinat fisik ion, CT atau MRI, dan quantification defisit neurologis dengan

menggunakan dari National Institute of Health Stroke Skala (NIHSS), 15-item skala

yang mengukur tingkat gangguan neurologis. Total nilai pada NIHSS kisaran 0-42,

dengan nilai yang lebih tinggi lebih parah lecting ref infark serebral (<5, ringan

perusakan; ≥ 25, sangat parah merusak neurologis). Penguji dilatih dengan

penggunaan pemeriksaan NIHSS pada Pasien, yang dinilai dengan NIHSS pada hari

ke 1, 7, 30, dan 90. Skala Rankin yang dimodifikasi, Ukuran 14 ketidakmampuan,

digunakan untuk menilai pasien pada hari ke-30 dan 90. Skor pada skala Rankin

diubah berkisar dari 0 (tidak ada gejala sama sekali) untuk 6 (kematian); nilai 5

menunjukkan cacat parah (pasien yang terbaring di tempat tidur dan mengompol dan

membutuhkan perawatan konstan, dan perhatian). Penyidik itu menginstruksikan dia

menggunakan Rank ied dengan skala dengan menonton klip video dari pelatihan

DVD. Selama masa tindak lanjut, dua lainnya umum digunakan skala fungsional juga

applied16: yang Barthel Index17 dan Glasgow Out Skala datang. Barthel Index, yang

menilai untuk melakukan aktivitas sehari-hari, pada skala yang berkisar dari 0

(lengkap ketergantungan pada kegiatan bantuan dengan kehidupan sehari-hari) untuk

100 (ketergantungan), dinilai pada hari ke 30 dan 90. Kami memberi skor 0 sampai

pasien yang meninggal.Glasgow Out datang SCA le, 5-titik yang SCA, 1

menunjukkan independen, 3 sakit parah, dan 5 kematian, dinilai pada hari ke 90.

Penilaian Perdarahan dan Ajudikasi yang bergejala Pendarahan intracranial

CT atau MRI dilakukan sebelum pengobatan dan 22-36 jam setelah

perawatan. Penambahan penelitian CT dilakukan atas penilaian pemeriksa. Anggota

dari hasil keselamatan, yang tidak mengetahui perawatan tugas, meninjau semua CT

atau MRI scan, temuan diklasifikasikan menurut ECASS morfologi definitions, dan

memasukkan hasil ke dalam database. Atas dasar ini penemuan ini, kursi dari hasil

keselamatan memutuskan untuk melakukan komit kemudi, yang tetap tidak

6

menyadari treatment tugas, bersama-sama diputuskan apakah setiap kematian atau

skor perubahan yang menunjukkan kerusakan neurologis yang kemungkinan besar

telah karena perdarahan intrakranial, otak lainnya cedera atau penyakit, atau tak satu

pun dari penyebabnya.

Hasil Tindakan

Keampuhan utama titik akhir ini adalah kecacatan pada hari 90 (3-bulan

kunjungan), sebagaimana dinilai dengan cara yang dimodifikasi skala Rankin,

sebagai dichotomized yang menguntungkan hasil (skor 0 atau 1) atau hasil yang tidak

menguntungkan (skor 2 sampai 6). Efikasi sekunder titik akhir adalah hasil global

ukuran yang menggabungkan hasil pada hari ke 90 dari skor 0 atau 1 pada Modifikasi

skala Rankin skor 95 atau lebih tinggi pada Barthel Index, seorang skor dari 0 atau 1

pada NIHSS, dan skor 1 pada Outcome Glasgow Scale. Titik akhir yang lebih

fungsional didasarkan pada titik cutoff untuk skor NIHSS (skor 0 atau 1, atau lebih

dari sebuah 8-titik perbaikan dalam skor), dimana skor pada skala diubah Rankin

(dichoto mized sebagai 0-2 atau 3 sampai 6), dan Barthel Indeks (≥ 95 poin), dinilai

pada hari ke 90 dan juga pada hari ke 30. Karena minat baru ilmiah masyarakat dalam

analisis stratif hasil distribusi skala yang diubah Rankin pada hari 90, jenis evaluasi

ini dilakukan sesuai dengan metode yang dijelaskan sebelumnya.

Keselamatan titik akhir termasuk angka kematian keseluruhan pada hari ke

90, setiap perdarahan intrakranial, gejala perdarahan intrakranial, gejala edema

(didefinisikan sebagai edema otak dengan efek massa sebagai penyebab utama

kemerosotan klinis), berat dan peristiwa-peristiwa buruk. Dalam protokol ECASS III,

gejala perdarahan intrakranial sebagai extravascular tampaknya apapun darah di otak

atau di dalam tempurung kepala yang sama dengan kemerosotan klinis, sebagaimana

didefinisikan dengan peningkatan dari 4 poin atau lebih dalam skor pada NIHSS, atau

yang menyebabkan kematian dan diidentifikasi sebagai penyebab utama dari

kemerosotan neurologic. Untuk memungkinkan perbandingan dilakukan dengan

menerbitkan data, analisis post hoc tingkat gejala perdarahan intrakranial juga

7

dilaksanakan sesuai dengan definisi yang digunakan dalam berbagai macam

percobaan.

Analisis Statistik

Efisiensi titik akhir dinilai untuk memperlakukan penduduk, yang mencakup

semua secara acak ditugaskan pada pasien, apakah atau tidak mereka

memperlakukan. Dalam kasus data yang hilang pada hasil diantara pasien diketahui

masih hidup, kemungkinan terburuk hasil skor ditugaskan. Untuk akhir titik primer,

antara kelompok perbedaan itu dihitung dengan menggunakan chi-kuadrat dari

proporsi(dengan dua sisi tingkat alpha 5%). Sembilan puluh lima persen interval

dihitung untuk odds ratio dan untuk risiko relatif. Sesuai dengan studi protokol,

semua analisis standar dilakukan tanpa penyesuaian untuk mengacaukan faktor.

Sebuah analisis disesuaikan post hoc (logistik regresi) dari titik akhir primer

dilakukan dalam memperlakukan penduduk. Analisis ini dilakukan termasuk oleh

semua baseline variabel dalam model dan mempertahankan orang-orang yang

significant pada P <0.10. Untuk akhir titik sekunder, probabilitas hasil yang

menguntungkan dengan alteplase dibandingkan dengan plasebo - odds global-rasio

berdasarkan uji linear logistik model regresi (metode yang menggunakan persamaan

perkiraan umum untuk melakukan Wald-type tes) digunakan. Untuk per-protokol

populasin (Gambar 1), uji statistik yang sama diterapkan. Pos hoc analisis stratifikasi

skor pada skala Rankin diubah disesuaikan untuk dua paling kuat dasar prognostik

variabel: NIHSS skor dan waktu ke awal pengobatan.

Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada analisis data yang dikumpulkan

dari kohort yang menerima trombolisis atau plasebo antara 3 dan 4,5 jam setelah

onset symptoms (dengan data dari percobaan pertama ECASS pertama dikecualikan

karena dosis yang lebih tinggi digunakan dalam percobaan alteplase). Atas dasar data

ini, kami hitung bahwa 400 pasien per kelompok diminta dalam rangka untuk

memiliki 90% kekuatan untuk mendeteksi kemungkinan rasio 1.4 untuk titik akhir

primer.

8

HASIL

Studi Pasien

Antara 29 Juli 2003, dan November 13, 2007, total 821 pasien dari 130 lokasi

di 19 negara-negara Eropa secara acak untuk studi kelompok: 418 pasien ditugaskan

untuk menerima pasien alteplase dan 403 ditugaskan untuk menerima plasebo

(Gambar 1). Dikelompokkan menurut 0.5-jam interval, 10.0% dari pasien

diperlakukan antara 3 dan 3,5 jam, 46,8% antara 3,5 dan 4 jam, dan 39,2% antara 4

dan 4,5 jam (Tabel 2). (Nilai-nilai tidak menambahkan hingga 100% karena data pada

waktu yang tepat inisiasi pengobatan tidak availabel selama 12 pasien dalam dan 15

kelompok dengan alteplase pada kelompok placebo. Disamping itu, pengobatan

dimulai setelah 4,5 jam dalam 1 pasien di alteplase kelompok dan 5 pasien dalam

kelompok plasebo.) Berdasarkan karakteristik demografi dan klinis dari kedua

kelompok yang sama (Tabel 2), kecuali bahwa ada perbedaan yang signifikan antara

kelompok (sebelum penyesuaian untuk beberapa perbandingan) awal keparahan dari

stroke dan adanya atau tidak adanya riwayat stroke.

Keampuhan

Untuk titik akhir primer, 219 dari 418 pasien dalam kelompok alteplase

(52.4%) memiliki hasil yang menguntungkan (def ined sebagai skor 0 atau 1 pada

Modifikasi skala Rankin), dibandingkan dengan 182 dari 403 pasien pada kelompok

plasebo (45,2%), mewakili mutlak persentase peningkatan 7,2 poin (rasio odds, 1,34;

95% confidence interval [CI], 1,02-1,76; relatif risiko, 1.16; 95% CI, 1,01-1,34; P =

0,04). Dalam post hoc niat-ke-mengobati analisis, disesuaikan untuk mengacaukan

baris variabel (regresi logistik), kelompok studi tugas, awal skor NIHSS, status

merokok, waktu dari awal pengobatan stroke, dan kehadiran atau tidak adanya

hipertensi sebelumnya diidentifikasi sebagai signifikan pada P <0.10. Dalam analisis

disesuaikan, pengobatan dengan mained kembali alteplase secara bermakna dikaitkan

9

dengan menguntungkan hasil (rasio odds, 1,42; 95% CI, 1,02-1,98; P = 0,04) (Tabel 3

dan Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap ini).

Pengobatan dengan alteplase juga menghasilkan hasil lebih menguntungkan

dari itu dengan plasebo untuk titik akhir sekunder, seperti ditunjukkan oleh rasio odds

global. (Karena peluang global-tes rasio didasarkan pada linear regresi logistik-model

dengan persamaan perkiraan umum yang digunakan untuk melakukan uji Wald-type,

Hanya 21,22 probabilitas, dan bukan angka mutlak, untuk setiap perawatan kelompok

dapat disediakan.) rasio odds global untuk hasil yang baik adalah 1,28 (95% CI, 1.00

untuk 1,65; P <0,05), menunjukkan bahwa peluang untuk hasil yang baik

(kemampuan untuk kembali ke gaya hidup yang independen) setelah stroke adalah

28% lebih tinggi dengan alteplase dibandingkan dengan distribusi keseluruhan

placebo.

Skor pada skala Rankin yang diubah ditampilkan dalam Gambar 2. Pos stratif

hoc analisis skor pada modif ikasi Rankin scale at day 90 (ditunjukkan dengan

penggunaan tes dari Cochran-Mantel-Haenszel, dengan penyesuaian untuk skor

NIHSS dan waktu untuk perawatan awal) juga menunjukkan hasil yang

menguntungkan dengan alteplase dibandingkan dengan plasebo (P = 0,02).

Hasil analisis fungsional lebih lanjut titik akhir dirangkum dalam Tabel 4.

Dalam menganalisis, rasio peluang untuk skor dari 0 atau 1 pada skala Rankin ied

modif, sebuah skor NIHSS 0 atau 1, dan lebih dari sebuah 8-titik perbaikan dalam

skor NIHSS pada hari ke 30 menunjukkan keuntungan yang signifikan dari alteplase

pengobatan, sedangkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-

kelompok sehubungan dengan fungsional titik akhir yang lain. Status neurologis

hingga 30 hari tidak berbeda secara signifikan antara dua kelompok.

Keselamatan

Sebanyak dari 66 pasien meninggal, 32 dari 418 pasien dalam kelompok

alteplase (7,7%) dan 34 dari 403 pada kelompok plasebo (8,4%). Dari jumlah tersebut

66 pasien, 25 meninggal antara hari 1 dan 7 (12 [2,9%] dalam kelompok alteplase dan

10

13 [3,2%] dalam kelompok placebo), 18 antara hari 8 dan 30 (10 [2,4%] dan 8

[2,0%], masing-masing), dan 16 antara hari 31 dan 90 (6 [1,4%] dan 10 [2,5%],

masing-masing). Tujuh hari pasien meninggal setelah 90 (empat [1,0%] dan tiga

[0,7%], masing-masing).

Ada lebih banyak kasus perdarahan intrakranial dalam kelompok alteplase

daripada di plasebo kelompok (27,0% vs 17,6%, P = 0,001). Insiden dari gejala

perdarahan intrakranial dengan alteplase kurang dari 3 kasus per 100 pasien (10 dari

418 pasien [2,4%]), tetapi bahwa insiden secara signifikan lebih tinggi daripada

kejadian dengan plasebo (1 dari 403 [0,3%]; rasio odds, 9,85; 95% CI, 1,26-77,32; P

= 0,008). Insiden gejala perdarahan intrakranial sesuai untuk definisi yang digunakan

dalam penelitian lain mengikuti pola yang sama (Tabel 5 dan Gambar. S2 dalam

Lampiran Tambahan). Semua gejala intra cranial perdarahan pertama terjadi dalam

22-36 jam setelah dimulainya perawatan.

Tingkat gejala edema tidak berbeda signifikan antara kelompok-kelompok

studi: 6.9% di kelompok yang alteplase dan 7,2% pada kelompok plasebo (29 pasien

dalam setiap kelompok; rasio odds, 0,96; 95% CI, 0,56-1,64; P = 0,88) (Tabel 5).

Serius lainnya peristiwa buruk dikelompokkan menurut organ sistem tidak berbeda

secara signifikan antara dua kelompok (Tabel 5).

DISKUSI

Dalam hal ini, secara acak, studi plasebo-terkontrol pasien dengan stroke

iskemik akut manfaat dari perawatan dengan alteplase intravena diberikan 3-4,5 jam

setelah serangan gejala stroke. ECASS III adalah percobaan secara acak yang kedua

(setelah percobaan NINDS 19.951) untuk menunjukkan pengobatan signif icant efek

dengan intravena alteplase dalam analisis unadjusted titik akhir primer. Efek

pengobatan tetap signifikan setelah penyesuaian untuk semua prognostik baseline

karakteristik. Tingkat keseluruhan gejala perdarahan intrakranial meningkat dengan

11

alteplase dibandingkan dengan plasebo, tetapi kematian tidak terpengaruh. Kedua

penemuan yang konsisten dengan hasil dari acak lain, dikontrol dengan percobaan

terhadap trombolisis pada pasien dengan stroke iskemik akut. Hasil analisis titik akhir

sekunder dan pos analisis stratifikasi hoc mencerminkan hasil efikasi primer

mendukung awal alteplase.

Keparahan stroke merupakan perkiraan kuat atas fungsional dan neurologis

hasil dan risiko kematian. Pasien dengan stroke berat dikeluarkan dari percobaan ini

untuk memenuhi persyaratan protokol diminta oleh EMEA dan agar sesuai dengan

Eropa label dari alteplase. Kemungkinan bahwa awal ringan keparahan stroke secara

keseluruhan di antara pasien yang terdaftar dalam percobaan ini dibandingkan dengan

mereka yang di NINDS menjelaskan, untuk sebagian besar, hasil yang meningkat

pada kelompok plasebo dalam studi kami dibandingkan dengan hasil di placebo

kelompok NINDS dalam percobaan. Hasil pada kelompok plasebo dalam studi kami

adalah serupa dengan yang diamati dalam ECASS III.

Dalam konteks ini, menarik untuk dicatat bahwa telah terjadi penurunan

secara bertahap dalam keseluruhan keparahan awal stroke dan di tingkat kematian di

antara pasien yang terdaftar dalam acak utama penelitian stroke iskemik akut selama

dua dekade. Pengamatan ini mungkin menunjukkan arah penggunaan agen

trombolitik pada pasien yang kurang parah stroke iskemik akut, seperti menunjukkan

hasil dari SIST-MOST sebagai peningkatan jumlah unit stroke di Eropa dan

peningkatan penjagaan yang diberikan dalam unit tersebut.

Beberapa percobaan sebelumnya, pengobatan dengan alteplase untuk stroke

iskemik akut termasuk pasien yang menerima perawatan dalam 0-6 jam setelah

timbul gejala.Namun, percobaan ini gagal untuk menunjukkan keuntungan yang

signifikan dari terapi alteplase. Penjelasan potensial dalam kegagalan untuk

menunjukkan perbedaan signifikan sebelumnya, termasuk pilihan dan titik akhir,

suatu rentang waktu hingga 6 jam, dan kurangnya kekuasaan statiskik. (Dalam

ECASS II dan di Alteplase Trombolisis untuk Noninterventional akut Terapi di

12

Iskemik Stroke [ATLANTIS], kohort yang diperlakukan 3-4,5 jam setelah timbulnya

gejala jauh lebih kecil, dan penelitian karena itu, tidak didukung untuk mendeteksi

adanya ukuran efek dari 7 sampai 10%).

Trombolisis pada pasien dengan stroke iskemik akut dikaitkan dengan

peningkatan risiko gejala perdarahan intrakranial, yang merupakan komplikasi yang

paling ditakuti. Sulit Namun, untuk membandingkan timbulnya gejala perdarahan

intrakranial karena dari berbagai definisi yang digunakan. Dalam penelitian kami,

kami memodifikasi definisi ECASS gejala perdarahan intrakranial dengan

menetapkan bahwa pendarahan harus telah diidentifikasi sebagai penyebab dominan

kerusakan neurologis. Dengan menggunakan definisi ini, perbedaan tingkat gejala

perdarahan intrakranial antara dua kelompok belajar yang signifikan (perbedaan 2,14

persen), meskipun timbulnya gejala perdarahan intrakranial alteplase di antara pasien

yang diobati adalah rendah.Untuk menelusuri perbandingan pada percobaan, kami

juga menganalisis tingkat gejala perdarahan intrakranial menurut definisi yang

digunakan pada penilitian yang lain. Dengan definisi ini, laju gejala perdarahan

intrakranial dalam penelitian tidak lebih tinggi daripada yang dilaporkan sebelumnya

uji acak atau SIST-MOST, meskipun rentang perpanjangan waktu dalam penelitian

kami.

Meskipun dalam penelitian kita kejadian gejala perdarahan intrakranial lebih

tinggi dalam kelompok yang alteplase daripada di kelompok plasebo, kami tidak

melihat perbedaan dalam kefanaan antara dua kelompok. Tingkat kematian

keseluruhan (sekitar 8%) adalah lebih rendah daripada yang dalam percobaan

sebelumnya, mungkin juga karena penyertaan pasien dengan berat kurang stroke.

Perawatan dini tetap penting. Efek ukuran trombolisis adalah bergantung

waktu. Dalam analisis yang terkumpul, pengobatan dengan hampir alteplase dua kali

lebih mujarab bila diberikan dalam waktu 1,5 jam pertama setelah onset stroke seperti

yang ketika diberikan dalam waktu 1,5 hingga 3 jam kemudian (rasio odds untuk

hasil global, untuk interval antara 0 hingga 90 menit, 1,55 untuk 91-180 menit, dan

13

1,40 untuk 181-270 menit). Dalam perbandingan, di ECASS III, peluang Ratio 1,34

untuk interval 181-270 menit. Untuk 1 pasien memiliki hasil yang menguntungkan

(skor 0 atau 1 pada skala Rankin ied modif), jumlah yang diperlukan untuk

mengobati adalah 14 dengan perpanjangan selang waktu. Ukuran efek ini secara

klinis bermakna dan dengan demikian memperluas jendela perawatan untuk pasien

yang tidak tiba di rumah sakit lebih awal. Itu tidak berarti, bagaimanapun, bahwa

pasien yang dapat ditangani dalam waktu 3 jam harus tertunda pengobatan mereka.

"Door to neddle" waktu tetap penting dan harus dijaga sependek mungkin untuk

meningkatkan kesempatan dari hasil.

Pada studi ini, alteplase intravena diberikan 3 - 4,5 jam (rata-rata, 3 jam 59

menit) setelah timbul gejala stroke dikaitkan dengan sederhana tapi perbaikan

signifikan dalam hasil klinis, tanpa tingkat yang lebih tinggi gejala perdarahan

intrakranial daripada yang dilaporkan sebelumnya antara pasien yang diobati dalam

waktu 3 jam. Walaupun temuan kami menunjukkan bahwa perlakuan dengan

alteplase mungkin efektif pada pasien yang hadir 3-4,5 jam setelah serangan stroke

gejala, pasien harus ditangani dengan alteplase sedini mungkin untuk

memaksimalkan keuntungan. Memiliki waktu lebih, tidak berarti kita harus

diperbolehkan untuk mengambil lebih banyak waktu.

14

15