(Aus der III. Med. Klinik der kgl. ung. P£zm£ny-P6ter-Universit/~t in Budapest [Vorstand: Professor Baron A. v. Kordnyi].)

Uber glyk/imische und paradox-glyk/imische Wirkungen des Adrenalins nach intravenSser Injektion kleiner Mengen und

fiber die Dissoziation der hyperglyk/imischen und pressorischen Wirkung desselben.

Von

Dr. Eugen Bar~th, Assistent der Klinik.

(Eingegangen am 29. Januar 1925.)

Die interessante Frage der Adrena l inwirkung auf den Blutzucker- spiegel sowie auf den Blu tdruck ist sehr eingehend bearbei te t worden. Die Arbei ten yon Billigheimer, Br6samlen, Pet~nyi u n d Lax, Platz, Schenk und Heimann-Trosien und nament l i ch yon Csdpai u n d Mitarbei ter haben neuerdings den Wirkungsmeehanismus dieses Giftes aufgekl~rt.

Bez/Jglich der Blutzuckerwirkung des Adrenalins wissen wir, daft sowohl bei subcutaner wie auch bei intraven6ser und intraarterieller Injektion eine Erh6hung des Blutzuekerwertes (Reduktionswer~) zustande kommt, welehe nach Annahme der meisten Autoren bei subeutaner Anwendung des Mittels (0,5--1 mg) viel aus- gesprochener und l~nger anhaltend ist, als bei der intraven6sen I oder intraarte- riellen Injektion. Bei der intravascul~ren Anwendung in der Form yon Mikro- infusionen (0,3 mg in einer L6sung yon 1 : 3000 Verd/innung) betr~gt die Blut- zuekererh6hung blo]] 0,027--0,041°/0 (intraven6s), bzw. 0,019--0,056°/o (intra- arteriell), wogegen bei der subcutanen Anwendung viel h6here Werte gefunden werden (Schenk und Heimann-Trosien). Allerdings findet aber Platz gr6Beren Blut- zuekeranstieg bei intraven6ser Anwendung des Mittels. Die Steigerung der Blut- zuckerwerte erfolgt sehr bald nach der Injektion, erreieht den H6hepunkt in 30 bis 60 Minuten, um dann einem lang andauernden hypoglyk~mischen Stadium Platz zu geben (Pet~nyi und Lax). Die Form der Glyk/~miekurve ist nach Billi g- helmet als Ausdruck der Reizbarkeit der die Leber versorgenden sympathischen Nerven, wahrseheinlieh auch der Anspreehbarkeit der Leberzellen, aufzufassen. Ubernormale Reizbarkeit bewirkt ein lang anhaltendes und I/tnger gestrecktes Plateau der Glyk~miekurve und ist vornehmlich bei hypertonischen sowie vege- tativ-neurotischen Individuen zu linden.

Die kardiovascuIare Wirkung des Adrenalins wird haupts/iehlieh durch die BeseMeunigung des Pulses und Steigerung des Blutdruckes gekennzeichnet. Blut- druckkurven, welche bei der subcutanen Anwendung des Adrenalins gefunden wurden, haben AnlaB zu verschiedenen Kommentaren gegeben, und Dresel hat auf Grund der Adrenalinblutdruckkurven sympathicotonische und vagotonische Re- aktionstypen aufgestellt. Cs~pai stellt den Wert der durch subcutane Iniektionen gewonnenen Blutdruekkurven in Abrede und fordert prinzipiell die intraven6se

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Anwendung des Mittels, speziell bei der Aufstellung yon Reaktionstypen auf Grund der Adrenalinblutdruckkurven.

Die hyperglyk~imischen und pressorischen Wirkungen des Adrenalins werden gewShnlich durch die elektive sympathicomimetische Wirkung des Mittels erkl~rt. Die starre Auffassung yon der strengen Elektivititt der vegetativen Gifte, sowie von der streng antagonistischen Funktion beider Teile des vegetativen Nervensystems sind aber neuestens infolge maneher widersprechenden Tatsachen bezweifelt worden. Wir ver- weisen nur auf die bekannten paradoxen Wirkungen von Adrenalin, Atropin und Pilocarpin, auf die Umkehr der vegetativen Giftwirkungen (Pearce, Kolm und Pick), auf die Doppelwirkung des Calciums auf das vegetative Nervensystem (Bardth), ohne uns in die Einzelheiten einzu- lassen. Die Annahme der ausschlietllich peripherisehen Sympathicus- wirkung ist naeh den vorliegenden Tatsaehen nicht absolut zweifellos. J. Bauer hat sehon vor Jahren die Vermutung ausgesproehen, dab cha- rakteristische Wirkungen des Adrenalins, wie die Steigerung der Atem- frequenz, des Tremor, die Verst~rkung des Aschnersehen Reflexes und die respiratorisehe Arhythmie nur dureh die Erregung subcorticaler nerv6ser Zentren zu erklhren sind. Die Ergebnisse der Tierversuche scheinen darauf hin zu zeigen, daI~ gelegentlieh peripherisehe und zen- trale (reflektorisehe.~) Vaguswirkungen durch Adrenalin hervorgerufen werden k6nnen. In dem Folgenden liefern wir Beweise daftir, daIl die Adrenalinwirkung in gr61~tem MaIle yon der Dosierung abh~ngig ist und unter gewissen Umst~nden auch eine Umkehr der erwarteten Wir- kung in Erscheinung treten kann. Dieses Verhalten zeigte sich beson- ders bei der Analysierung der Wirkung naeh intraven6ser Anwendung kleiner Adrenalindosen (0,02--0,01mg). Die Untersuchungen yon Sehenk und Heimann-Trosien zeigen, wie wir es oben ausgefiihrt haben, dab die intraven6sen und intraarteriellen Injektionen des Adrenalins eine viet schw~ehere Wirkung auf das Blutzuekerniveau zur Folge haben, aIs die subeutanen Injektionen. BeziigIieh der intraven6sen Wirkung des Mittels konnten wir diese Erfahrungen der genannten Autoren be- st~tigen. Sie haben aber relativ sehr hohe Dosen gegeben, welche naeh unseren Erfahrungen unangenehme Symptome seitens der Versuchs- personen zur Folge haben k6nnen. Wir haben daher mit viel geringeren Mengen gearbeitet und bei den erw~hnten kleinen Dosen oft paradoxe Wirkungen beobaehtet.

Die verwendete L6sung von Tonogenum suprarenale Richter wurde uns yon der Fabrik frisch bereitet zur Verfiigung gestellt; sie hatte die tibliehe Verdiinnung yon ] : 1000. Wir bereiteten ftir unsere Versuche immer frisch eine 10faehe Ver- dtinnung und gaben 0,05--0,02--0,01 mg in 2 ecm physiologischer Kochsalzl6sung intraven6s. Unter den Versuchspersonen befanden sieh neben jiingeren Personen auch Menschen im mittleren und vorgeschrittenen Lebensalter, damit aueh der eventuelle Einflul~ des Lebensalters in Betracht gezogen werden k6nne. Die Ver-

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suchspersonen haben meistens leich- tere Erkrankungen gehabt. Sie be- kamen die Injektionen frfih morgens niiehtern. Blutzuckerbestimmungen wurden vor und naeh der Injektion (nach 10, 25 und 50 Minuten, in man- ehen Fgllen jede 10 Minuten in der ersten Stunde und nach 90 und ]20 Minuten) gemacht. AuBerdem wur- den die B]utdruckwerte bestimmt, und zwar in derWeise, daB die Injek- tionen bei aufgelegter Manschette des Riva-Roccisehen Apparates ge- schahen und die Blut.druckwerte 5 Minuten hindureh jede halbe Minute mit Hilfe eines Phonendoskopes aus- kultatorisch bestimmt wurden.

Wi r geben hier unsere Fgl le tabel lar iseh wieder , und zwar vornehml ieh solche F~ille, welehe eine Unbee inf luBbarke i t oder Sen- kung des Blutzuekerspiegels naeh kle inen Adrena l indosen zeigen. Von den B l u t d r u e k w e r t e n geben wit nur die b innen 2 Minu ten er- re ieh ten m a x i m a l e n W e r t e wie- def. Sehon hier b e m e r k e n wir, daB beztiglieh der B lu td ruek - wi rkung der k le inen Adrena l in - dosen unsere E r f a h r u n g e n sieh mi t denen yon Cs@ai und seinen Mi ta rbe i t e rn deeken.

Wie die Tabel le zeigt, k6n- nen wi t ein versehiedenes Ver- ha l t en der B lu tzuekerwer te kon- s ta t ieren . Bei den Dosen von 0,05 mg k o m m t eine ausgespro- ehene Ste igerung der t31utzueker- wer te zus tande . (Fa l l 1, 3). Die Ste igerung be t rgg t 0,039 und 0,0420/0; sie wi rd in einer halbert S tunde er re ieht und k l i ng t sehr rasch ab ; d a n n k o m m t das hypog lykgmisehe S t a d i u m (in der Tabel le n ich t verzeiehnet) . Bei den Dosen yon 0,02 und

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.0,01 mg liigt sieh nur in einigen Ffillen eine deutliehe Hyperglyk/~mie naehweisen, wie beim Fall 20, weleher eine Struma und deutliehe Zeiehen yon Hyperthyreose zeigte. In den meisten F~llen finden wir eigentlieh keine Ver~inderung des Blutzuekerspiegels, da die gefundenen Sehwan- kungen der Blutzuekerwerte sieh noeh zwisehen den Grenzen der Ver- suehsfehler bewegen. In anderen FS,11en aber linden wir eine deutliehe Senkung des Blutzuekerniveaus (Nr. 2, 5, 12, 14). Die Senkung betrS, gt 0,021--0,031°/0; sie erfolgt meistens sehon 5--10 Minuten naeh der In- jektion, wie w i r e s aus einigen wiederholten Versuehen lernten. Sie hat eine l~ingere Dauer, da wir sie noeh naeh 120 Minuten feststellen konnten. Erw~thnenswert ist noeh der Umstand, dag Unbeeinflugbar- keit oder Absinken des Blutzuekerniveaus meistens bei hlteren Personen aufzufinden war.

Im Gegensatz zu den Blutzuekerwerten zeigen die Blutdruekwerte fast immer eine stark ausgesproehene Steigerung, entspreehend den Angaben yon Cs@ai und seinen Mitarbeitern. Die Blutdruekerh6ung klingt sehr raseh, meis~ens in 2 Minuten ab, um dann oft yon einer, manehmal 15roger andauernden Blutdrueksenkung gefolgt zu werden.

Das Wesentliehe dieser Feststellungen liegt in zwei Punkten: in der Dissoziation der pressorisehen und hyperglyk~hnisehen Wirkung in dem Sinne, da[~ entweder nur die blutdruekerh6hende Wirkung der kleinen Adrenalinmengen bestehen bleibt, w~hrend die hyperglyk~imisehe Wir- kung verloren geht oder aueh eine Umkehr der glyk~imisehen Wirkung erfolgen kann, und zweitens in dem Umstand, dab versehiedene Reiz- sehwellen fiir versehiedene Wirkungsqualiti~ten des Adrenalins naeh- gewiesen werden k6nnen. Dissoziationen der vegetativen Nervenwirkun- gen sind sehon l~ngst bekannt (Petrdn und Thorling, J. Bauer); sie wur- den gegen die Annahme der generalisierten Elektivitiit der vegetativen Mittel verwertet. Auf die sehr wiehtige I~olle der Dosierung haben neuerdings manehe Autoren hingewiesen (Weinberg, Platz). So findet aueh Weinberg ein ausgesproehenes Absinken des Blutzuekers bei der intravenSsen Anwendung geringer Adrenalinmengen (0,01 Tausendstel Milligramm pro Kilogramm und pro Minute). Platz finder noeh deut- liehe Blutzuekererh6hungen bei Dosen yon 0,005--0,001 mg Adrenalin. Abweiehungen in der Feststellung der geringsten wirksamen Mengen k6nnen selbstverst~indlieh ihren Grund in der versehiedenen Wirksam- keit der angewendeten Pr~parate linden.

In unseren F~llen sehen wir eine Dissoziation der pressorisehen und glyk~misehen Wirkung des Adrenalins, und zwar seheint es bei 0,02 bis 0,01 mg zu Grenzwerten der hyperglyki~misehen t~eizdosen gekommen zu sein; die hyperglyk~misehe Reizsehwelle liegt h6her. Jene Form der dissoziierten Adrenalinwirkung, wo Blutdrueksteigerung und Blut- zuekersenkung zugleieh beobachtet werden, kSnnte vielleieht als ampho-

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trope AdrenMinwirkung aufgefaBt werden, da hierbei eine blutdruck- erh6hende (sympathisehe) und blutzuekererniedrigende (parasympa- tisehe?) Wirkung nebeneinander vorkommen. Amphotrope Wirkungen der vegetativen Pharmaka wurden sehon mehrfaeh besehrieben. Die Arbeiten von Danielopolu und Mitarbeiter und neuerdings yon Baley weisen sogar darauI hin, dab die vegetativen Gifte eigentlieh ampho- trop sind und die Wirkung vorwiegend yon der Gr68e der injizierten Mengen abh~ngig ist. Bei subeutanen Injektionen, wo die Resorption eine wiehtige l~olle spielt, wie es Fornets Untersuehungen zeigen, k6nnten daher 6Iters solehe amphotrope Wirkungen beobaehtet werden. So sah Brdsamlen deutliehe Blutzuckersenkung bei Diabetikern naeh sub- eutanen Adrenalininjektionen; Petiytyi und Lax fanden dasselbe bei tetaniekranken Sguglingen. Brdsamlen nimmt in seinen Fallen eine di- rekte Vaguswirkung des Adrenalins an.

Ob bei diesen paradoxen (amphotropen?) Wirkungen die Einstellung der Erfolgsorgane die entscheidende Rolle spielt oder aueh h6here, zen- trale Regulationsmeehanismen mitwirken, l~l~t sieh sehwer entseheiden. Es sind anscheinend beide M6gliehkeiten zuzugeben. In den Tierver- suehen seheinen neben peripherisehen Sympathicuswirkungen aueh zen- trale und peripherisehe Vaguserregungen vorzukommen. Dresel und Billigheimer nehmen zentrale Regulationsvorriehtungen an, welche es besorgen, dab das vegetative Nervensystem eine gewisse Gleiehgewiehts- lage stets wiederherzustellen vermag. In diesem Sinne w~ren beide Teile des vegetativen Nervensystems nut im Effekte antagonistisch, in ihrer Wirkungsweise abet synergistiseh; sie k6nnen sieh gegenseitig reiz- steigernd beeinflussen. Diese gegenseitige Beeinflussung vielleieht im Sinne der Aktion-Reaktion, bildet die Grundlage der geregelten Organ- Iunktionen.

Die Lehre yon der strengen Elektivitat der vegetativen Giftwirkun- gen und die Annahme generalisierter Systemwirkungen bedarf einer Re- vision. Die weitgehende Dezentralisationstendenz des Organismus, welehe von R. Schmidt betont wird und die mehrfaehen ,,Sieherungs- m6gliehkeiten" der Organfunktionen lassen die vegetativen Giftwirkun- gen fiir sehr komplizierte Vorg~nge erseheinen, deren Ergebnisse nur mit der gr6gten Reserve in pathophysiologisehen Fragen verwertet werden k6nnen.

Zusammenfassung. Bei der intraven6sen Injektion kleiner Adrenalinmengen (0,02 bis

0,01 rag) kommt meistens nur eine schwache Erh6hung der Blutzucker- werte zustande. Oft erfolgt aber keine BlutzuckererhShung; es kommen sogar F~lle vor, wo eine deutliche Senkung des B]utzuckerspiegels nach der Injektion in Erscheinung tritt. Auffallend ist die Tatsache, dab in

~ b e r glyk~mische u. paradox-glyk~mische Wirkungen des Adrenal ins usw. 6 0 7

d e n Fi~l len m i t B l u t z u c k e r s e n k u n g d i e b l u t d r u c k s t e i g e r n d e W i r k u n g d e s

A d r e n a l i n s g u t a u s e g p r ~ g t b l e i b t . D i e s e I ) i s s o z i a t i o l l d e r B l u t z u c k e r -

u n d B l u t d r u c k w i r k u n g d e s A d r e n a l i n s i s t v i e l l e i c h t a l s Z e i c h e n e i n e r

a m p h o t r o l o e n W i r k u n g a u f z u f a s s e n ,

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