Varnandi meðferð og bóluefni við RS veirusýkingu

FöstudagsfyrirlesturÞór Friðriksson læknanemi

5. mars 2010Mynd: http://www.ijsselmeerziekenhuizen.nl/kinderafdeling/page.php?page=RSouders

5. mars 2010 2

Respiratory Syncytial Virus (RSV)

• Veldur árlegum faröldrum• Sýkir aðeins öndunarfæri• Snertismit algengast, dropasmit mögulegt• Nánast 100% barna hafa smitast fyrir 2-3 ára aldur. • Breytileg birtingarmynd

– Efri loftvegasýking algengust í fullorðnum– Neðri loftvegasýking algengari í börnum

• Bronchiolitis, apnea, croup, pneumonia/itis, – Eyrnabólga

• Lagast oftast á innan við viku

5. mars 2010 3

Alvarlegt kvef?

• Áhættuþættir fyrir alvarlega sýkingu:– Smábörn < 6 mán– Fædd fyrir 35 viku– Undirliggjandi lungnasjúkdómur (t.d. BPD)– Börn með meðfædda hjartagalla– Ónæmisbældir (BMT, ígræðslur, hvítblæði)– Mikill astmi– (Eldra fólk á stofnunum eða með undirliggjandi sjd)

• Tengsl við asthma / recurrent wheeze• Tengsl við SIDS

5. mars 2010 4

Veirufræði

• Paramyxoviridae• Hjúpuð RNA veira

– Non-segmented ss(-)RNA

• Myndar 10 prótein• Attachment (G)

– Binst frumum• Fusion (F)

– Smitar frumu og myndar syncytia

• RSV-A og RSV-B

EM mynd: http://www.smittskyddsinstitutet.se/upload/VIR/virusbilder-hogupplosta/

5. mars 2010 5

Ónæmisfræði

KIL

L

B fruma

Th2 frumaCytotoxic CD8+ T fruma

Th1 fruma

Drepa sýkingunaVernda gegn smitiIgA, IgG, IgM og IgE

LungnaskemmdirRecurrent wheezeAsthmi?

5. mars 2010 6

Meðferð við RS

• Súrefni og öndunarstuðningur• Bronchodilators?• Sykursterar?• Sterar + bronchodilator?

• Ribavirin, sýklalyf, heliox, surfactant, hypertonic saltvatn, montelukast, anti-RSV mótefni

5. mars 2010 7

RSV mótefni

• RSVIG – Polyclonal úr blóðgjöfum, dottið af markaði• Palvizumab (Synagis)

– Monoclonal mótefni gegn RSV F-próteini– AAP mælir með fyrirbyggjandi gjöf í vissum áhættuhópum

• Fyrirburum, smábörnum með BPD, alvarlega congenital hjartagalla eða ónæmisbældir.

– Gefið mánaðarlega i.m. oft í 5 mánuði yfir RS tímabilið.– Aukaverkanir sjaldgæfar – aðallega ofnæmisviðbrögð– Ógeðslega dýrt

• Motavizumab (MEDI-524, Numax)– 18x öflugra en palvizumab– Non-inferior m.v. palvizumab í high-risk börnum

5. mars 2010 8

Meðferðir í þróun

• Lítlar antiviral sameindir– Virka á sýkingarferli veiru, t.d. samruna við frumur– BTA9881 (Biota/AstraZeneca), TMC353121 (Tibotec/Johnson & Johnson),

VP14637 (ViroPharma/RSVCO), YM-53403 (Yamanouchi), Compound D (Boehringer-Ingelheim), RSV604 (Arrow/Novartis)

• siRNA – Small interfering RNA– Double stranded RNA sameindir– Valda RNA interference, sértæk truflun á tjáningu gens– Öflugt antiviral in vitro og í dýratilraunum– Rannsóknir að hefjast í mönnum

• ALN-RSV01

5. mars 2010 9

RSV bólusetningar

5. mars 2010 10

Bólusetningar

• Fyrsta RSV bóluefnið prófað fyrir 40 árum– Formalín óvirkjun RS veira– Algjört flopp– 80% þeirra sem fengu bóluefnið þurftu innlögn á

spítala vs 5% sem fengu það ekki– Myndaði líklega Th2 CD4+ T frumursvör en ekki

nægilega góð mótefni gegn veirunni• Ekkert RSV bóluefni á markaði í dag

5. mars 2010 11

Tilraunabóluefni 21. aldar

• Veiklaðar RSV– Vaxa best við hitastig < 37°C– Lofar góðu

• Erfðatækni– Prótein fjarlægð úr veirunni til að minnka virulence

• Subunit bóluefni– Allskonar prótein úr veirunni sullað saman við

ónæmisglæða– Bundið við ónæmisvaldandi bakteríuprótein– Virus like particles

5. mars 2010 12

Tilraunabóluefni 21. aldar

• Vector bóluefni– Veiruprótein grædd í

bakteríur eða aðrar veirur

• DNA bóluefni– Hægt að gefa á ýmsan

máta– Intramuscular,

intradermal, intranasal og GENE GUN

– Virkar eitthvað í músum

Takk fyrir• Murata, Y. 2009. “Respiratory Syncytial Virus Vaccine Development”. Clin Lab Med 29; 725-739• Piedra, PA et al. 2009. “Bronchiolitis in infants and children: Treatment; outcome; and prevention”. UpToDate (sótt 4/3/10)• Barr, FE et al. 2009. “Respiratory syncytial virus infection: Treatment and prevention”. UpToDate (sótt 4/3/10)• Barr, FE et al. 2009. “Respiratory syncytial virus infection: Clinical features and diagnosis“. UpToDate (sótt 4/3/10)• Ogra, PL. 2004. “Respiratory syncytial virus: The virus, the disease and the immune response”, Paediatr Respir Rev. 2004;5 Suppl A:S119-26. • Nokes, JD. 2008. “New strategies for control of respiratory syncytial virus infection”. Curr Opin Infect Dis. 2008 Dec;21(6):639-43. • Greenough A. 2009. “The year in review”. Paediatr Respir Rev. 2009 Jun;10 Suppl 1:2-5. • Ramilo, O. 2009. “Evolution of prophylaxis: MoAb, siRNA, vaccine, and small molecules”. Paediatr Respir Rev. 2009 Jun;10 Suppl 1:23-5.

5. mars 2010 14

Áhættuhópar

5. mars 2010 15

Palvizumab• IMpact-RSV trial – BPD og fyrirburar

– 4,8% vs 10,6% - 55% lækkun– 1502 sjúklingar með BPD og fyrirburar < 35 vikna

• Hjartveik börn– 1287 börn með alvarlega hjartagalla– Færri RSV innlagnir (5,3 vs 9,3% - 45% lækkun)– Minni súrefnisþörf hjá inniliggjandi– Færri legudagar (367 vs 876 – 56%)– Mortality svipað í báðum hópum (3,3 vs 4,3%)

• Dregur hugsanlega úr recurrent wheezing í fyrirburum án krónísks lungnasjúkdóms

– 421 nýburar án krónísks lungnasjúkdóms, 191 fengu palvizumab og voru ekki lagðir inn á spítala. 76 sem fengu ekki palvizumab lögðust inn á spítala en 154 ekki. Recurrent wheezing metið milli 19 og 43 mán aldur var 8% í palvizumab hóp á móti 16% í hinum.

“Oxygen is vitally important and there is no evidence that any other therapy is consistently or even occasionally useful“

Reynolds, 1963