· Web viewKapitel 45 (44 i 1. udgave).Nutrient digestion and absorption Digestive process: Enzymatiske reaktioner i maven, som kan ske enten i lumen eller ved ’brush border enzymer’

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Kapitel 45 (44 i 1. udgave). Nutrient digestion and absorption

- Digestive process: Enzymatiske reaktioner i maven, som kan ske enten i lumen eller ved ’brush border

enzymer’.

- Bakterier i colon kan omdanne ufordøjet protein og kulhydrat til små fedtkæder, som colon kan

absorbere.

Kulhydrat fordøjelse.

Kulhydrat klassificeres i: Monosaccharider, oligosaccharider og polysaccharider (sakkarider).

Nogle er nedbrydelige, andre er ikke f.eks. fiber. Der er to former for nedbrydning:

1. Intraluminal / Luminal hydrolyse

Spyt alfa amylase, starter i munden og har ikke så stor betydning. Bliver neutraliseret af mavesaften.

Pancreas amylase: Fuldfører nedbrydningen af stivelse – det er et endoenzym, som hydrolyserer -1,4-

bindinger. Men kan ikke klippe terminale -1,4 eller -1,6 bindinger, eller -1,4 der ligger lige op af

-1,6-bindinger. Derved bliver produkterne maltose og maltotriose og -limit dextrins. Glukose er altså

ikke et produkt af denne nedbrydning (det kræves yderligere nedbrydning, før absorptionen kan ske).

2. Membran digestion

Der findes 3 oligosaccharidaser:

- Laktase: Har kun et substrat; nedbryder laktose til glukose og galaktose.

De resterende enzymer har et mere kompleks substrat forhold. De kløver alle sammen -1,4 i maltose,

maltotriose og a limit dextrins. Ydermere har de hver især en funktion mere.

- Maltase: Kan nedbryde -1,4 bindinger i lige linje, men kan ikke nedbryde sukrose eller laktose.

- Sukrase-isomaltase (indeholder 2 enzymer: sukrase og isomaltase)

o Sukrase: Nedbryder sukrose til glukose og fruktose

o Isomaltase. Er det eneste der kan spalte -1,6 bindinger i -limit dextrins.

- Det er absorption og ikke nedbrydningen, der er ”rate limiting” step.

1


Kulhydrat absorption

- De tre produkter af kulhydrat nedbrydning er: Glukose, galaktose og fruktose.

- Apikalt bliver galaktose og glukose transporteret over via SGLT1, ved cotransport med Na+.

- Fruktose bliver transporteret over den apikale membran via GLUT5 (faciliteret transport). I den

basolaterale del, tager faciliteret transport fruktose og glukose med GLUT 2 transportøren.

Laktase-mangel Laktose kan ikke absorberesSukrase-isomaltase-mangel Dekstriner og sukker kan ikke absorberesSGLT1-fejl Galaktose-glukose malabsorption

2


3


Protein nedbrydning

Nedbrydning/absorption sker gennem flere hovedveje.

1. Luminal enzymer nedbryder protein til peptider, mens ’brush border enzymer’ nedbryder peptiderne

til aminosyrer, der så bliver absorberet

2. Luminale enzymer nedbryder protein til peptider, der bliver optaget som oligopeptider af enterocytter.

Som i cytosolen så bliver nedbrudt til aminosyrer videre ud basolateralt til blodet

3. Luminale enzymer nedbryder protein til oligopeptider, der bliver optaget direkte af enterocytter og

bliver udskilt direkte som oligopeptider i blodet.

Protein absorption og nedbrydning er meget effektivt kun 4 % nitrogen udskilles i afføring.

Babyer op til 6 måneder kan optage protein direkte vi endocytose.

Luminal nedbrydning:

- I ventriklen sker 10-15 % nedbrydning. Fra pepsinogen pepsin ved lavt pH.

- I pancreas er der 5 proenzymer. Trypsinogen, chymotrypsinogen, proelastase, procaboxylase A og

procaboxylase B. Trypsinogen bliver aktivereret af ’brush border enzym’ ved jejenum (enterokinaser)

trypsin. Trypsin aktiverer alle de andre proenzymer.

Der findes to slags peptidaser:

1. Endopeptidaser: Trypsin, chymotrypsin og elastase, spalter inde i peptid bindingerne til to til 6

aminosyrer

2. Exopeptidaser: Carboxypeptidase A og B binder sig til corboxylenden og spalter derved til individuelle

aminosyrer.

Pancreas omdanner 70 % luminalt amino nitrogen til oligopeptider, og 30 % til aminosryer.

Brush Border enzymer

- Der findes en lang række forskellige peptidaser til nedbrydning af oligopeptiderne.

4


- Nogle af oligopeptiderne bliver absorberet for derefter at blive nedbrudt af cytoplasmatiske peptidaser.

’Brush border enzymer’ har større affinitet for de større oligopeptider, mens cytoplasmatiske peptidaser

har affinitet for mindre oligopeptidaser.

Protein, peptid og aminosyre absorption:

- Hele proteiner kan optages af børn til 6 måneders alderen vigtig for immunitet fra moren til barnet.

- Enterocytter kan optage meget små mængder protein, som bliver nedbrudt af lysosymer.

- M-celler i Peyerske plaques kan optage hele proteiner, som de pakker i vesikler sender til

lymfeknuder til brug i immunforsvaret.

Absorption af dipeptider, tripeptider og tetrapeptider:

- Bliver optaget gennem en protongradient, hvor de ved en PepT1-transporter bliver transporteret ind

sammen med H+, hvor der apikalt er H+/Na+-exchanger til at opretholde denne gradient.

- Det har vist sig, at man får flere aminosyrer i blodet, hvis de bliver optaget som di/tri/tetra peptider, end

ift. rene aminosyrer. Man mener derfor at disse transportere har en Kinetic advantage,

- Optag af aminosyrer sker ved brug af en cotransport sammen med Na+. Dette samme er tilfældet

basolateralt på cellen, når der skal optages aminosyrer fra blodet. Hvis de optagede aminosyrer skal

udskilles til blodbanen, sker det gennem faciliteret transport.

- Der er specifikke membranproteiner for hver typer af aminosyrer. Bl.a. for sure, basiske , neutrale.

5


Lipid fordøjelse: Foregår i 5 trin

(1) Kværning af fedt til en emultion:

- Det første vigtige step for lipid-fordøjelse er at kværne fedt til en emulsion, dvs. omdanne det faste fedt

til små fedtdråber. Dette sker ved mekanisk peristaltik og kværning i maven og duodenum, samt

mekanisk i munden. Dette medvirker til, at der er et større overfladeareal i olie-vand fasen.

- Dette er vigtigt, da lipaser (fra spyt-, ventrikel- og bugspyt) virker bedst i olievand fasen større areal

bedre lipase aktivitet.

- Når de er blevet omdannet til mindre partikler, forhindres sammensmeltning af dråberne ved at ’coate’

dem med membranlipid, proteiner, polysaccharider.

(2) Lipase aktivitet: Lingual og Gastrisk

- I maven begynder lingual lipase og gastric lipase (stimuleres af gastrin) – som er optimalt ved lavt pH og

bliver ikke nedbrudt af peptidaser. Stoffet er inaktivt ved pH 7.

- Gastric lipase virker ved at frigøre Sn3 – fedtsyren fra TAG’S (triacylglyceroler) derved efterlader de

en diacylglycerol og en fedtsyrer. Hvis fedtsyren er lang, bliver den inde i emulsiondråben. Men hvis den

er kort, kan de optages passivt gennem epithel i mavesækken og videre over i portablodet.

- 15 % af fedt nedbrydning udføres i ventriklen.

(3) Lipase aktivitet: Pancreatisk

- Når fedtsyrerne når duodenum, stimulerer de I-cellerne til frigivelse af CCK og ’Gastric inhibiting peptid’.

CCK stimulerer frigivelsen af galdesalt fra galdeblæren, samt de acinære kirtler i pancreas til udskillelse

af fordøjelsesenzymer.

- Pancreas-lipase er afhængigt af Co-lipase, og en basisk pH, Ca2+, galdesalte og fedtsyrer for at virke.

o Co-lipase bliver udskilt som en proform (pro-Co-lipase), der bliver spaltet af trypsin til sin

aktive form.

- Pancreas-lipase er kun aktivt i olie-vand fasen, dog bliver lipase-aktiviteten inhiberet af

emusifikationfaktorerne i overfladen af fedtdråben – protein, fosfolipider, galdesalte miceller.

- Co-lipase virker ved omvender denne inhibering, ved to ting:

1. Forankringsprotein: Ved at fæstne sig på overfladen og virke som et anker, hvorpå lipasen får

adgang til partiklernes triacylglyceroler (TAG).

2. Hjælpeprotein: Ved at danne et colipase-pancreas-lipase kompleks, som derefter binder sig

fedtdråben.

6


- Colipase kan også trænge igennem fedtdråben

- Fedtyrer virker ambivalent, de stimulerer emulsionen, men de hæmmer også pancreas-lipase.

- Pancreas-lipase virker ved at hydroliserer estherbindingen ved TAG til frie fedtsyrer (FFA) og 2-

monoacylglycerol (MAG). Disse hydrolyseprodukter afsnøres fra emulsionspartiklerne, som

multimembran vesikler, der vha. galdesyrer inkorporeres i galdesyremiceller.

Pancreas udskiller også andre enzymer, der hydrolyserer lipid.

- Carboxyl ester hydrolase: Spalter bl.a. cholesterol og glycerol

- Phospholipase A: Virker mod glycerolphospholipider.

(4) Omdannelse af emultionspartikler til miceller

- Lipaserne spalter TAG fra overfladen. Når de bliver spaltet kommer TAG fra midten ud i overfladen.

Derved bliver dråben mindre, men overfladen større resulterer i hurtigere hydrolyse.

- Med TAG i overfladen kan det hydroliseres til FFA og MAG. Hydrolyseprodukterne afsnøres fra

emultionspartiklen som multimembran vesikler, som ved hjælp af gladesalte bliver til

unimembran vesikler, som ved yderligere galdesalte inkorporeres i galdesyre miceller.

(5a) Absorption af langkædede frie fedtsyrer i mave-tarm-kanalen og deres transport til blodet

- FFA og MAG absorberes effektivt fra micellerne, dels fordi disse kommer tæt på epitheloverfladen, og

dels fordi micellernerne fungerer som leverandør af en vedligeholdt høj FFA og MAG ”koncentration” fra

en kraftig øget overflade.

- Langkædede FFA og MAG absorberes via specifikke transportører i den luminale epithelcellemembran

til tyndtarmscellernes cytoplasma, hvor der sker genopbygning af TAG fra FFA og MAG. TAG pakkes i

vesikler med cholesterolestre, phospholidider og apolipoproteiner, til såkaldte chylomikroner.

- Chylomikronerne eksporteres ved eksocytose til lymfen og via ductus thoracikus til blodet via venstre

vena subclavia – uden om leveren.

(5b) Absorption af kortkædede frie fedtsyrer i mave-tarm-kanalen og deres transport til blodet

- Kortkædede frie fedtsyrer passerer passivt over den luminale og basolaterale epithelmembran.

- Kortkædede fedtsyrer inkorporeres således ikke i chylomikroner, men går direkte i porta-blodet til

leveren.

7


Nedbrydning og optagelse af vitaminer og mineraler

1. Fedtopløslige vitaminer:

- Vitaminer A, D, E, K

- De danner ikke coenzym-strukturer eller prosthecthic grupper med apoproteiner, ligesom

vandopløselige vitaminer gør.

- De kan opbevares i fedtet i kroppen

- Fedt opløselige vitaminer bliver frigjort fra deres association med proteiner af mavesaften og af

carboxyl ester hydrolasen (frigører fra deres ester-bindinger).

- Bliver optaget i enterocytter ved simpel diffusion og har forskellige veje gennem celllen. Går til SER,

hvor de kan transporteres af et transport-protein eller bare ved diffusion.

2. Folin syre

- Vigtig for DNA syntesen – meget vigtig for gravide.

- Virker bedst ved lavt pH,

omdannelse og absorption sker

i den proximale del af

tyndtarmen, samt er den

mættelig.

- I cellen bliver den omdannet til

sin aktive form THF.

3. B12 vitamin (cobalamin)

- Kilder: Fx kød, æg, mælkeprodukter og indmad (lever). B12 syntetiseres af bakterier. Planter

indeholder ikke B12-vitamin. Det daglige behov er 2 g (μ 10 g). Veganere (vegetarer som μudelukkende spiser plantekost) kan ad åre komme i problemer med at få nok B12-vitamin.

- Fordøjelse: Den indtagne føde tilsættes spyt, hvori der findes R-faktor (= lever produceret

heptocorrin). R-faktor og B12 binder til hinanden og danner et kompleks, som er syre-stabilt. På

denne måde beskyttes B12 mod nedbrydning i ventriklens sure miljø. R-faktoren i komplekset

nedbrydes af pancreas enzymer. Med ventrikelsaften tilsættes føden intrinsic faktor (IF), som kan

danne kompleks med B12. IF danner dog ikke umiddelbart kompleks med B12, idet deres indbyrdes

binding er meget svagere end for R/B12-komplekset. I duodenum ophører R/B12-komplekset,

(haptocorrin nedbrydes af peptidaser i pankreas-saften og frigør herved B12), og B12 binder sig da

til IF. B12/IF-komplekset er peptidase-stabilt.

- Absorption: I terminale ileum (de sidste ca. 30 cm) absorberes B12/IF-komplekset i over den

luminale cellemembran af epitelceller ved receptor-medieret endocytose. I lysosomer fjerens IF fra

B12. Frit B12 eksporteres fra tarmepitelceller til blodbanen via ABC transport (MRP1). I blodet

cirkulerer B12 bundet til et lever-protein, Transcobalamin II.

- Betydning: B12 indgår i bl.a. DNA-syntese og metylerings-processer specielt med betydning for

myeliniserings-processer og for røde blodlegemers modning.

Mangel på B12 giver neurologiske udfaldssymptomer som følge af ringe myelinisering og en såkaldt

perniciøs (ondartet) anæmi pga. erytrocytternes manglende modning.

B12 lagres i leveren. Kroppen taber ca. 0,1 % af lever-depotet per døgn. Lageret i leveren vil være

8


opbrugt efter ca. 1000 døgn (3-4 år), da 0,1 % af 100 % = 1/1000 per døgn.

Intrinsic Factor: IF secerneret fra parietal-celler er det eneste livsvigtige produkt i ventrikelsekretet.

4. Ca2+ absorption:

- Calcium stammer fra mælkeprodukter hovedsageligt. Man absorberer omtrent 500 mg om dagen,

men udskiller 325 mg – netto er det 175 mg absorption pr. dag.

- Calcium kan optages aktivt i duodenum og passivt langs hele tyndtarmen.

o Når kroppen er i calcium-balance absoreres langt den største mængde calcium passivt.

o Ved en negativ calcium-balance foregår størstedelen af calcium absorptionen aktivt (særligt

i duodenum).

- Aktiv transport : Calcium bliver absorberet transcellulært drevet af den elektrokemiske-gradient ind

i enterocytten via Ca2+-kanaler. Inde i cellen binder den sig til calbindin. Som er vigtigt, da det

nedsætter den intracellullære [Ca2+] . Til sidst kommer Ca2+ ud basolateralt igennem enten en

Na+/Ca2+-exchanger eller en ATP-dreven Ca2+-pumpe, der pumper H+ ind og Ca2+ ud.

- Vitamin D virker ved at styrke alle 3 step i den aktive vej; især calbindin. Vitamin D har ingen

betydning for den passive transport.

- Passiv transport , sker parracellulært drevet af den elektrokemiske gradient.

9


5. Vitamin D

- Tyndtarmens affinitet for D-vitami absorption: Findes med et Lineweaver-Burk plot.

- Med følgende værdier bestemmes affiniteten til: 3,56 M-1:

10


6. Jern-absorption i MT-kanalen

- Kilder: I kosten findes jern især i kød, indmad og grøntsager. Den anbefalede daglige dosis er 10 mg

jern for voksne, og 15 mg jern for kvinder i den reproduktive alder.

- Fordøjelse: Jern danner komplekser med C-vitamin, som ved reduktion og i balance holder jern på

ferro-form (Fe2+). C-vitamin sørger således for effektivt at holde jern på fri ferro-form i duodenum

og fremmer herved den duodenale absorption af jern betragteligt.

I duodenum kan frit ferri-jern (Fe3+) fra føden reduceres til frit ferro-jern med C-vitamin eller ved

enzyme Ferri-reduktase.

I kosten findes desuden mange plante-fytater (phytic acid), oxalater og tanniner som binder jern i

uopløselige former, der ikke kan absorberes i tarmen.

- Absorption: Jerns absorption i tarmen foregår overvejende i duodenum. Jern kan absorberes på to

måder. Jern absorberes dels som

1) Frit ferro-jern (Fe2+)

Ferro-jern (Fe2+) tages op af epithelcellerne gennem en specifik transportør (DMT1),

bæres i cytoplasmaet af det jernbindende protein mobilferrin, hvorfra ferro-jern enten

oxideres og bindes til ferritin med henblik på lagring i tarmepithelcellen eller frigøres

fra mobilferrin og transporteres gennem den basolaterale cellemembran med en

specifik transportør (ferroportin). Efter den cellulære passage oxideres til ferrojern til

ferri-jern (Fe3+), bindes til apotransferrin i plasma og cirkulerer som transferrin-bundet

jern. Jern-transferrin komplekset kan bindes til cellulære receptorer overalt i kroppen.

2) Hæm-jern (bundet til hæmgrupper, fra myo- og hæmoglobin)

Hæmjern absorberes ved endnu ukendt endocytose. I tarm-epithelcellernes cytoplasma

frigøres ferri-jern fra hæm ved degradering af hæm med hæm-oxygenase – og

reduceres til ferro-jern. Den frigjorte ferro-jern bindes til mobilferrin og

videreabsorberes som beskrevet ovenfor.

o Jern-absorption gennem epithel cellen. I celle-cytoplasma nedbryder Hæmoxygenase hæm-

ferri-jern komplekser til bl.a. frit jern, som samtidigt reduceres til ferro-jern af enzymet. Frit

ferro-jern kan gå to veje i duodenal-cellen. Ved stor forekomst af jern-buffer proteinet mobil-

ferrin føres ferro-jern videre til transport over den basolaterale cellemembran gennem

transport proteinet ferroportin, og videre til blodbanen. Er der derimod rigeligt med proteinet

apo-ferritin i cytoplasmaet, bindes det frie ferro-jern irreversibelt her. Et enkelt apoferritin-

molekyle kan binde op mod 5000 ferro-jern ioner. Disse jern-atomer komme ikke videre, men

forlader organismen med fæces, når duodenocytter afstødes.

- Betydning: Jern er et livsnødvendigt mikronæringsstof, der indgår som prostetisk gruppe dels i en

lang række enzymer, dels i myoglobin og i de røde blodlegemers hæmoglobin.

Jern-mangel er den almindeligste årsag til anæmi. Globalt set er jern-mangel det absolut største

dietetiske problem.

- Jerns behandling I blodbanen I interstitset og i blodbanen oxideres ferro-jern til ferri-jern af bl.a.

enzymerne hephaestin i duodenale cellers basolaterale membran og af det lever-syntetiserede

plasma-protein ceruloplasmin (Fig. 2). Ferri-jern bindes på apo-transferrin i plasma til transferrin

indeholdende to ferri-jern-ioner. Transferrin er den form af jern, som transporteres rundt i

kroppen. Idet alle celler, bortset fra fx modne røde-blodlegemer, er udstyret med transferrin-

11


receptorer kan jern transporteres ind i næsten alle celler i kroppen, incl. Duodenalceller, hvor

receptoren sidder i den basolaterale membran.

- pH’s betydning for absorption af uorganisk jern: Lav pH holder både ferri- og ferro-jern i

opløsning, hvorved absorptionen af ferro-jern lettes. Højt pH øger opløseligheden af hæm-jern og

dermed absorptionen.

- Regulering af jernabsorption fra tarm til blodplasma: Plasma-transferrin har en receptor i

tarmepithelcellers basolaterale membran, som regulerer den cellulære passage af jern i

tarmkanalen.

o Ved nedsat jernindtag: Mængden af plasma-transferrin reduceres. Det øger syntesen af

luminale og basolaterale jern-transportører (DMT1 og ferroportin) foruden mængden af

mobilferrin, mens mængden af apo-ferritin i cytoplasma nedsættes. Herved øges jern-

absorptionen

o Ved øget jernindtag: Ved jernoverskud nedsættes ekspressionen af jern-transportører,

mens mængden af apo-ferrin øges i cytoplasmaet af epitelceller. Jern, bundet som apo-

ferritin, forlader kroppen med fæces ved den naturlige afstødning af enterocytter, uden at

blive absorberet.

- Regulering af plasma-jern: Hepcidin. Bl.a. øget binding af transferrin til hepatocytter øger

dannelse og sekretion fra lever til blod af proteinet hepcidin. Hepcidin’s virkemåde synes især at

være gennem ned-regulering af mængden af ferroportin (Zhang & Enns 2009 Review). Efter binding

af hepcidin til ferroportin, internaliseres komplekset og ferroportin ubiquitineres og elimineres. For

meget hepcidin resulterer i jern-mangel anæmi, mens for lidt hepcidin medfører overdeponering af

jern i leveren, såkaldt hæmokromatose.

12


Sygdomme relateret til jern:

1) Jern-overdosering: Ved rigelig jern i kosten, skaffer organismen sig af med overskydende jern ved dets

irreversible binding til apo-ferritin i duodenalceller, deres afstødelse og tab med fæces. Er der fx fejl i

denne apo-ferritin-beskyttende mekanisme mod jern-overdosering, øges lagring af jern - i form af

ferritin og hemosiderin - patologisk i bl.a. lever og pankreas, hvilket medfører destruktion af vævet

(cirrose og diabetes). Tilstanden betegnes hæmokromatose.

2) Jern-mangel: Et meget udbredt fænomen på verdensplan. Jern-mangel giver forringede livsbetingelser

dels pga. anæmi, dels pga. ændret metabolisme, som følge af nedsat funktion af alle jernholdige

enzymer, herunder respirationskæde enzymer.

13

Documents

· Web viewKapitel 45 (44 i 1. udgave).Nutrient digestion and absorption Digestive process: Enzymatiske reaktioner i maven, som kan ske enten i lumen eller ved ’brush border enzymer’