JURNAL READINGState of Postmortem Genetic Testing Known as the Cardiac Channel Molecular

Autopsy in the Forensic Evaluation of Unexplained Sudden Cardiac Death in the

Young

Diajukan guna melengkapi tugas Kepaniteraan Klinik Bagian Ilmu Kesehatan Anak

Rumah Sakit Bhayangkara Semarang

Oleh:

Hullatul Millah 01.208.5673Rachmat Suhindra 01.208.5750Putri Indah Wulandari 01.209.5984Perez Wahyu Purnasarif 01.209.5979Rachmawati Setyaningrum 01.209.5988Rofik Adnan 01.209.6017

Pembimbing:dr. Ratna R, Sp. KF, Msi. Med

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG

2014

Latar Belakang: Ribuan bayi, anak, remaja, dan dewasa muda mati mendadak

dan tak terduga setiap tahun di Amerika Serikat. Sebuah proporsi yang signifikan

yang negatif otopsi dan diklasifikasikan sebagai otopsi negatif sudden

unexplained death (SUD) setelah tahun pertama kehidupan dan sudden infant

deathsyndrome (SIDS) jika sebelum sebelum usia satu tahun. Pengujian genetik

postmortem dikenal sebagai otopsi molekul saluran jantung yang mampu

mengidentifikasi subkelompok channelopathic SUD / SIDS.

Metode: Ulasan dari literatur dan analisis keadaan seperti pengujian genetik

postmortem dalam evaluasi SUD / SIDS.

Hasil: Meskipun masih terbatas pada laporan anekdotal, serangkaian kasus yang

relatif kecil koroner / medis pemeriksa kasus-dirujuk dari SUD / SIDS, dan satu

kohort berdasarkan populasi dari SIDS, diperkirakan bahwa sekitar 25-35% dari

otopsi negatif SUD dan sekitar 10% dari SIDS mungkin berasal dari mutasi baik

Long QT Syndrom (LQTS) - atau kerentanan gen catecholaminergic polimorfik

ventricular tachycardia (CPVT).

Diskusi: Apakah otopsi molekul saluran jantung harus menjadi standar perawatan

dalam evaluasi postmortem otopsi negatif SUD atau SIDS akan memerlukan

pemeriksaan lebih lanjut. Analisis efektivitas biaya dari fokus postmortem lebih

intens pada orang yg meninggal dibandingkan dengan baterai saat tes

direkomendasikan untuk kerabat tingkat pertama almarhum SUD korban harus

dilakukan.

Kesimpulan: Jika dianggap dibenarkan untuk meningkatkan seperti tes genetik

postmortem dari "penelitian" untuk indikasi klinis, seragam "prosedur operasi

standar" untuk menjamin jaringan yang diperoleh dan diarsipkan dengan cara

“DNA friend dan asuransi yang melampaui napas terakhir seseorang akan

dibutuhkan. (PACE 2009; 32: S86-S89)

Kata kunci : channelopathies, pengujian genetik, saluran ion, Long QT

Syndrome, kematian mendadak

PENDAHULUAN

Di negara-negara berkembang, kematian mendadak akibat penyakit

jantung (Sudden Cardiac Death – SCD) adalah salah satu penyebab kematian

yang paling sering. Pengertian SCD menurut American Hearth Association adalah

kematian mendadak yang disebabkan karena hilangnya fungsi jantung pada

seseorang yang mungkin atau bahkan tidak mungkin didiagnosis menderita

penyakit jantung dimana waktu dan cara kematiannya tidak diduga dan terjadi

segera dalam waktu yang singkat setelah muncul serangan. Di Amerika Serikat,

contohnya, kejadian SCD diperkirakan terjadi pada 300.000 – 400.000 individu

setiap tahunnya dan sebagian besar terjadi pada usia tua. Kematian mendadak juga

dapat terjadi pada bayi, anak-anak, remaja, dan dewasa muda dengan angka

kejadian 1,3 – 8,5 per 100.000 pasien setiap tahunnya. Secara tragis seribu

penduduk Amerika yang berusia dibawah 20 tahun meninggal setiap tahunnya.

Beruntung, dalam banyak kasus, penyebab, dan cara kematian dapat diketahui

secara menyeluruh karena penyelidikan medikolegal, termasuk otopsi. SCD pada

usia tua, contohnya, sering disebabkan penyakit jantung koroner. Menurut

epidemiologi sedikit kejadian kematian mendadak akibat penyakit jantung pada

usia muda.

Menurut investigasi medikolegal dengan dilakukan otopsi, kematian

mendadak yang terjadi pada bayi dan anak disebabkan karena infeksi, anomali

sistem kardiovaskular, kejahatan pada anak, kecelakaan, pembunuhan, atau

gangguan metabolik/genetik. Dimana 70 – 80% kematian mendadak pada bayi

dan anak tidak dapat diketahui penyebabnya walaupun setelah dilakukan

investigasi postmortem dan disebut sebagai Sindrom Kematian Mendadak pada

Bayi (Sudden Infant Death Syndrome – SIDS). Patofisiologi untuk SIDS masih

jarang diketahui.

Hampir setengah dari korban yang berusia muda dari 1 sampai 35 tahun,

tidak terlihat tanda-tanda dan kematian mendadak sering terjadi pada prajurit,

dimana sangat penting dilakukan investigasi medikolegal dan otopsi untuk

menentukan penyebab dan cara kematian. Pemeriksaan postmortem kemungkinan

disebabkan bukan dari jantung, akan tetapi asma, epilepsi, atau emboli paru. SCD

adalah penyebab tersering kematian mendadak pada usia muda karena

abnormalitas struktur kardiovaskular, termasuk kardiomiopati hipertrofi,

kardiomiopati ventrikel kanan aritmiogenik, anomali kongenital arteri koronaria,

dan miokarditis.

Tidak semua SCD dapat ditentukan penyebabnya dengan otopsi.

Diperkirakan 3% dan mungkin sebanyak 30% dari kematian mendadak pada anak

yang sebelumnya sehat, remaja, dan dewasa muda tidak dapat diidentifikasi

kelainan secara morfologi pada otopsi, dan SCD dengan hasil otopsi yang negatif

disebut dengan Sudden Unexplained Death (SUD). Prevalensi kejadian SUD yang

terjadi terutama pada anak-anak tidak diketahui secara pasti. Populasi yang ada

tidak mencukupi untuk dilakukan ekplorasi mengenai kejadian SCD pada dewasa

muda sehingga dapat lebih diketahui secara jelas mengenai frekuensi dan etiologi

yang paling mungkin dari kejadian tersebut.

Penyakit-penyakit yang berpotensi mematikan dan diturunkan seperti

Congenital Long QT Syndrome (LQTS), catecholaminergic

poyumorphicventricular tachycardia (CPVT), dan Sindroma Brugada (BrS)

dimana tim komprehensif otopsi medikolegal tidak dapat menemukan jejak

ataupun tanda secara komprehensif, dari pemeriksaan pembuluh koroner,

pemeriksa medis, dan patologi forensik hanya berspekulasi bahwa aritmia yang

fatal mungkin terletak pada jantung dari SUD. Kemajuan ilmu dalam bidang

molekuler, otopsi saluran jantung secara molekuler berpotensi untuk menjelaskan

patomekanisme, penyebab yang mungkin, dan cara terjadinya SUD pada bayi

(SIDS), anak-anak, remaja, dan dewasa muda.

Otopsi jantung secara molekuler untuk SUDs dan SIDS

Berdasarkan penemuan sentinel mutasi jantung sebagai dasar patogen untuk

LQTS yang dilakukan pada tahun 1995 .penelitian mengenai tes genetik mulai

banyak dilakukan hingga pada tahun 2004, tes genetik mulai dapat digunakan

secara komersial. Analisis komperhensif mengenai lima gen LQTS- dan penelitian

uji kerentanan akan adanya mutasi patogen telah dilakukan dan hasilnya sekitar

75% dari pengujian genetik LQTS. BRS dari SCN5A juga telah dilakukan

penelitiannya, dan sekarang tersedia secara komersial, analisis SCN5A

menjelaskan sekitar 20% dari pengujian genetik BrS. CPVT , yang terdiri dari 105

ekson diterjemahkan dari reseptor ryanodine RyR2 jantung-encoded atau calcium

channel rilis, juga telah diteliti secara sempurna. Dan tes genetik dapat

menjelaskaskan sekitar 50-60% pada proses otopsi.

Laporan yang pertama dari diagnosis molekuler postmortem adalah yang

dilakukan melalui otopsi molekular pada seorang pasien dengan aritmia pada

tahun 1999. Peneliti melaporkan diagnosis LQTS diwariskan pada wanita 19

tahun yang meninggal setelah near-drowning.Selanjutnya, tester et al.

memberikan bukti bahwa beberapa kasus tenggelam menjadi akhir dari terjadinya

mutasi pada reseptor ryanodine jantung berhubungan dengan CPVT, hal tersebut

disimpulkan setelah dilakukan otopsi molekul saluran jantung. Sebuah mutasi gen

pada keluarganya diidentifikasi dari wanita 16 tahun yang tenggelam selama

berenang. Sedangkan sporadis mutasi de novo diidentifikasi pada anak laki-laki

usia 9 tahun yang gagal ke permukaan saat menyelam ke dalam danau dengan

teman-teman di kamp musim panas

Pada bulan Agustus 1999, seorang ibu membawa anaknya usia 13 tahun yang

meninggal ke Mayo Clinic untuk dilakukan pemeriksaan , ibu tersebut

menanyakan mengenai penyebab kematian anaknya yang ditemukan tewas di

tempat tidur. Hasil otopsi dan pemeriksaan toksikologi tidak didapatkan kelainan

. Hasil dari penilaian klinis pada keluarga dekat korban negatif untuk LQTS, hasil

pemeriksaan EKG pada anggota keluarga normal. Namun, otopsi molekul

memberikan jawaban atas penyebab kematian korban. Pengujian genetik bahan

otopsi mengidentifikasi penghapusan 5-bp di KCNQ1, yang memberikan jawaban

pasti atas kematian korban. Ini adalah laporan kasus yang pertama mengenai

otopsi molekuler, peneliti telah berusaha untuk menentukan spektrum dan

prevalensi mutasi ion jantung dari kasus SUD

Pada tahun 2004, Chugh et al. mengidentifikasi 12 kasus SUD. setelah dilakukan

analisis postmortem secara komprehensif dari 270 orang dewasa (usia ≥ 20 tahun)

kasus SCD terjadi selama 13 tahun terakhir. analisis genetik mengenai Kematian

dari gen LQTS, mengungkapkan bahwa mutasi KCNH2 identik pada dua dari 12

kasus, yaitu hanya sekitar (7%) kasus SUD yang hasilnya negatif setelah

dilakukan otopsi. Demikian pula, Paolo et al. melakukan otopsi molekul LQTS

pada 10 kasus remaja (usia 13-29 tahun) SUD dan mengidentifikasi terjadinya

mutasi KCNQ1 dalam dua individu

Belakangan ini, peneliti menyelesaikan seri otopsi terbesar molekul SUD. Sebuah

analisis yang ditargetkan sebanyak 23 dari 105 ekson dan diterjemahkan dari

CPVT1 terkait, RyR2-encoded reseptor ryanodine jantung dilakukan pada 49

kasus,haslnya mengungkapkan bahwa terjadi mutasi RyR2 pada 15% dari

sampel penelitian . Selanjutnya, 20% dari data menunjukan hasil positif untuk

mutasi. berikut adalah analisis mutasi yang komprehensif dari 60 ekson dan

diterjemahkan dalam gen LQTS terkait: yaitu KCNQ1, KCNH2, SCN5A,

KCNE1, dan KCNE2. dengan demikian, lebih dari sepertiga kasus SUD dijadikan

sampel untuk penelitian menegnai mutasi genetic pada jantung

Pengamatan postmortem ini juga dilakukan bersamaan dengan evaluasi dan

pemeriksaan klinis pada keluarga korban SUD yang setelah dilakukan otopsi

hasilnya negatif. Pada tahun 2003, Behr et al. melakukan pemeriksaan klinis dan

evaluasi kardiovaskular secara rinci, dari 109 kerabat dekat korban, dan

diantaranya terdapat 32 kasus SUD, hasilnya menunjukkan bahwa 22% dari

keluarga-keluarga ini memiliki bukti penyakit jantung bawaan, dengan mayoritas

memiliki fitur klinis sugestif LQTS. Demikian pula, pada tahun 2005, Tan et al.

menemukan bahwa 28% keluarga menunjukan bahwa setelah proses identifikasi,

jantungnya termasuk CPVT dan LQTS. setelah dilakukan penilaian klinis pada

keluarga dekat dari penderita SUD muda, laporan ini menunjukkan bahwa

penyakit jantung dan mutasi genetic jantung dapat diidentifikasi dan berpotensi

untuk sembuh , dan pada kasus SUD yang terjadi pada usia muda setelah

dilakukan otopsi hasilnya negatif .

Sehubungan dengan pasien SUD yang terjadi pada tahun pertama kehidupannya

(SIDS) yang hasilnya negative setelah dilakukan otopsi, dua program penelitian

independen telah menetapkan bahwa sekitar 10% dari SIDS mungkin berasal dari

mutasi patogen yang melibatkan paling umum tiga gen. dan diantaranya LQTS

yang mengalami kerentanan. Di Amerika Serikat, ada sekitar 3.000 kasus SIDS

setiap tahun. Dengan demikian, diperkirakan 300 kasus SIDS mungkin memiliki

tes genetik positif LQTS jika pengujian tersebut dilakukan pada orang yg

meninggal. Selain itu, baru-baru ini penelitian kami menunjukkan mutasi pada

CAV 3-encoded caveolin 3 (LQT9), RyR2, dan GPD1L-encoded gliserol fosfat

dehidrogenase 1-seperti protein (BrS2) di SIDS.28-30 Secara keseluruhan, saat ini

kami memperkirakan bahwa 10 - 15% dari SIDS berasal dari gangguang jantung

primer.

DISKUSI

Molekuler otopsi untuk SUD / SIDS : The New Standard of Care

Pengujian genetik saluran jantung postmortem ( juga dikenal sebagai otopsi molekul ) Uji

penelitian yang belum berubah dari rutinitas, bagian standar dari otopsi konvensional

ketika koroner , pemeriksa medis , atau ahli patologi forensik dihadapkan dengan SUD .

Menimbang bahwa otopsi negatif SUD menyumbang sejumlah besar kematian mendadak

dalam muda dan epidemiologi yang , klinis , dan sekarang postmortem analisis genetik

semua membuktikan bahwa sekitar sepertiga dari SUD setelah tahun pertama kehidupan

mungkin berasal dari channelopathy jantung mematikan , otopsi molekul saluran jantung

dipandang sebagai standar perawatan untuk evaluasi postmortem SUD ? Sayangnya , hal

ini amat sulit bagi pemeriksa medis / koroner / ahli patologi forensik untuk memberikan

tingkat perawatan karena beberapa alasan . Yang paling penting , perusahaan asuransi

umumnya tidak menerima tanggung jawab untuk menyediakan cakupan luar kubur.

Secara eksplisit , sebagian besar perusahaan asuransi tidak menerima tanggung jawab

untuk membayar otopsi molekul orang yang meninggal terlepas dari implikasi untuk

kerabat yang tinggal nya .

Dengan demikian , pengujian genetik postmortem , yang memberikan jawaban 35

% dari waktu yang bisa menyelamatkan kehidupan anggota keluarga yang lain ,

tersedia hanya untuk keluarga yang bersedia membayar untuk jantung pengujian

genetik saluran out-of - saku . Satu-satunya alternatif lain saat ini adalah untuk

patologi pemeriksa medis / koroner / forensik untuk mendaftar sampel orang yang

meninggal di Kelembagaan Ulasan Boardapproved , pengujian genetik berbasis

penelitian yang , meskipun gratis , dapat dan biasanya merupakan proses yang

sangat lambat . Terlepas dari apakah komersial atau penelitian , peran ahli

patologi pemeriksa medis / koroner / forensik sangat penting lancar " prosedur

operasi standar " untuk pelaksanaan otopsi tidak menjamin bahwa sampel

postmortem diperoleh dengan cara yang ramah - DNA . Dengan pengecualian

langka , baik jaringan formalin - fixed dan paraffinembedded merupakan sumber

suboptimal untuk test.31 kritis Sebaliknya , darah yang dikumpulkan di EDTA

( tube purple top ) atau jantung beku , hati , limpa atau menyediakan sumber

terbesar dari DNA , memungkinkan sukses pelaksanaan postmortem pengujian

genetik saluran jantung .

Kesimpulan

Sebuah diangosis yang akurat tentu berasal dari kedua pemeriksaan klinis baik

dari korban yang hidup ataupun dari otopsi molekular, memungkin untuk

memberikan informasi konseling tentang genetik kepada keluarga dan menjadi

sebuah strategi awal yang tepat dalam pencegahan dari kejadian-kejadian lain.