Patofyziologie krve aPatofyziologie krve a krvetvorné tkáněkrvetvorné tkáně

Fyziologické funkce krve• zajišťuje komunikaci mezi všemi tkáněmi – nutně v tekutém stavu

• reologické vlastnosti krve• hematokrit, viskozita, tlak, onkotický tlak, …

• neustálý kontakt s endotelem (celk. plocha ~1000m2)• při narušení celistvosti rychlý přechod krve z tekutého do pevného stavu

(srážení) aby se zabránilo její ztrátě• zpětné obnovení tekutosti (fibrinolýza)• zpětné obnovení tekutosti (fibrinolýza)

• periferní krev (5 - 6kg)• krvetvorné orgány (2.5kg)

• kostní dřeň• lymfatická tkáň

• lymf. uzliny• MALT (slizniční, mucosa-associated lymphatic tissue)

• slezinaslezina• tymus

• funkce krve• transport látek (volně nebo na nosičích)

ů• výměna vody a iontů• účast na imunitních reakcích• transport kyslíku a CO2• udržování acidobazické rovnováhy• udržování acidobazické rovnováhy

Vymezení oboru hematologie• zabývá se patologií krve a krvetvorných

orgánůorgánů• (1) nedostatek krevních elementů

• anemie• leukopenie• trombocytopenie• lymfopenielymfopenie• pancytopenie

• (2) nadbytek krevních elementů (polycytémie resp. polyglobulie)

• hematologické malignity• reaktivní stavy• reaktivní stavy

• (3) poruchy kr. srážení• krvácivé stavyy• trombotické stavy

Ontogeneza krvetvorby• extraembryonální mezenchym

• játra: 6. týden - porodjátra: 6. týden porod• slezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týden• kostní dřeň: 12. týden a dáleý

• adultní extramedulární hematopoéza je patologickáp g

Krvetvorná tkáň = kostní dřeň• kostní dřeň

• (1) krvetvorné bb.• (2) hematopoetické stroma – nezbytně

nutné k normální produkci krevních bbnutné k normální produkci krevních bb.• fibroblasty, adipocyty, makrofágy, T-

lymfocyty, vazivo, tuk• vlastní krvetvorné bb. – kmenové bb.

• pluripotentní hematopoetické kmenová p u po a opo o ábuňka

• diferenciace do všech řad + sebeobnova !!! • nejasný fenotyp – antigenní klasifikace

CD34+

• ve dřeni <0.01%ve dřeni <0.01%• progenitorové (determinované) kmenové

bb.• nemají schopnost dlouhodobé sebeobnovy• nejasný fenotyp – klasifikace podle

schopnosti tvořit kolonie (CFU-E CFU-M schopnosti tvořit kolonie (CFU-E, CFU-M, CFU-G, CFU-Meg, …)

• prekurzory krevních bb.• jasný fenotyp (morfologie, histochemie)• ve dřeni ~90%

t bl t b il í t bl t • proerytroblast – bazosilní erytroblast –polychromatofilní erytroblast – ortochromní erytroblast – retikulocyt - erytrocyt

• myeloblast – promyelocyt – myelocyt –metamyelocyt – granulofcyt (tyčka)

• promonocyt – monocyt• megakaryoblast - megakaryocyt• megakaryoblast - megakaryocyt

• zralé elementy

Kostní dřeň – hematopoetické indukční prostředí

Kmenové buňky• základními vlastnostmi

KB jsou• schopnost sebeobnovy• produkce

specializovaných bb. specializovaných bb. (regenerace tkání)

• typy KBlé KB ( lti t t í)• zralé KB (multipotentní)

• adultní, somatické• jednotlivé KB dávají vznik

é t á omezenému repertoáru bb.

• časné KB (pluripotentní)á í• embryonální

(blastocysta)• dávají vznik všem typům

buněk tělabuněk těla

Somatické kmenové buňky• lokalizovány ve většině

tkání těla jako zdroj j jbuněk pro neustálou sebeobnovu a

h á í nahrazování • jsou multipotentní

dá jí ik š bb • dávají vznik všem bb. konkrétního typu tkáně, ne však jiného (tuto schopnost mají pouze embryonální KB)

• nicméně ukazuje se že • nicméně ukazuje se, že jistá univerzalita je možná

Hematopoeza Regulační faktory hematopoezy• souhra působení

faktorů autokrinních, faktorů autokrinních, parakrinních a endokrinních • endokrinní

• erytropoetin (ledviny)t b ti (ját )• trombopoetin (játra)

• para-/autokrinní• hematopoetické hematopoetické

růstové faktory (cytokiny)

• produkovány produkovány buňkami stromatu

• např. CSFs (colony-stimulating factors), g ),interleukiny, chemokiny, …

Krevní obraz – ref. hodnotyMuži Ženy

počet Ery [RBC] (×1012/l) 4 2 – 5 8 3 8 – 5 2počet Ery [RBC] (×10 /l) 4.2 5.8 3.8 5.2

počet Leu [WBC] (×109/l) 5 – 10

počet Tromb (×109/l) 150 - 400

hematokrit (%) 0.38 - 0.49 0.35 – 0.46

hemoglobin (g/l) 135 – 175 120 - 168

stř objem Ery [MCV] (fl) 80 - 95 80 - 95stř. objem Ery [MCV] (fl) 80 - 95 80 - 95

prům. obsah Hb v Ery [MCH] (pg)MCH = Hb × 10/RBC

27 - 32 27 - 32MCH Hb × 10/RBC

prům. konc. Hb [MCHC]MCHC = Hb × 100/hematokrit

0.32 – 0.37 0.32 – 0.37

distribuční šíře Ery [RDW] (%)variace velikosti Ery – míra anizocytózy

11 - 15

Hemoglobin - transport kyslíku• 1 molekula Hb

• 4 globinové řetězce (2 α a 2 β)• 4 hemy (+Fe) – 6 vazebných míst y ( ) ý

(4 na hem, 1 na globin, 1 pro 02nebo CO)

• normální koncentrace Hb 140 –160g/l60g/

• vazebná kapacita pro kyslík: 1g Hb váže 1.34ml O2

• saturace Hbprocento Hb ve formě • procento Hb ve formě oxyhemoglobinu

• normálně 97 – 99% pro arteriální• cca 75% venózní

di i č í kři k k lík ( t h • disociační křivka kyslíku (vztah mezi pO2 a saturací Hb)

• sigmoideální kvůli efektu samotného O2 na afinitu Hb pro O2

• afinita dále ovlivněna pH (pCO2 a H+)

• teplotou• koncentrací 2,3-DPG (meziprodukt koncentrací 2,3 DPG (meziprodukt

anaerobní glykolýzy)

Koncentrační gradient kyslíku• pO2 postupně klesá mezi

vdechovaným vzduchem a tkáněmi, které jej , j jmetabolicky využívají

• finální akceptor elektronů v dýchacím cyklu mitochondrií

• důvody klesajícího pO• důvody klesajícího pO2• kompetice s pCO2 v alveolu

• porucha ventilace vždy ovlivní pO2p 2

• ne-100% difuzibilita přes alveolokapilární membránu v plicích fyziologický pravo levý zkrat • fyziologický pravo-levý zkrat

• míchání okysličené a neokysličené krve

• anatomický a funkčníá čá• fyziologicky malá část Hb

obsazena jinými prvky• Met-Hb• COHbCOHb

Regulace dodávky kyslíku• (1) respirační centrum (prodloužená

mícha) - intenzita dýchání je regulována:

• centrálními chemoreceptory v prodloužené míše

• citlivé na změny pCO2 resp. H+

• periferními chemoreceptory - glomus á í ě í ý

p p y gcaroticum a aortální tělíska - citlivými na hypoxii

• pokles O2 uzavírá K+ kanály →depolarizace → ↑ intracelulární Ca++ →excitace → resp centrumexcitace → resp. centrum

• ale v případě, že hypoxie není provázena hyperkapnií, je aktivace resp. centra až při pO2 <7.3 kPa (55 mmHg)mmHg)

• (2) dřeň ledviny• produkce erytropoetinu (EPO)

peritubulárními bb. dřeně ledviny při poklesu pO → aktivace hematopoezypoklesu pO2 → aktivace hematopoezy

• při chron. závažných onemocněních ledvin je produkce EPO snížena a pac. trpí anemií (něco

ál EPO j t ř málo EPO je tvořeno rovněž v játrech)

Regulace dodávky kyslíku• (3) erytrocyty

• regulace intenzity g ymetabolizmu

• tvorba 2,3-DPG v anaerobní glykolýze →anaerobní glykolýze →posun disociační křivky Hb

• ovšem za cenu ovšem za cenu nevytvoření 2 ATP, pokud trvá hypoxie dlouho, posun zpět

• lokální regulace –např. sval• myoglobin je jistou

zásobárnou O2, uvolňuje jej pohotovějij j j p j

Reakce buněk na hypoxii• “kyslíkový senzor” buněk

• při pO2<40mmHg (5%) • ↑ transkripční faktor HIF-1

(h i i d ibl f t )(hypoxia-inducible factor)• konstitutivní exprese HIF-1β

podjednotky, ale indukovaná exprese HIF-1α podjednotky

• po heterodimerizaci se HIF-1 • po heterodimerizaci se HIF-1 váže na HREs (hypoxia-response elements) cílových genů

• exprese genů pro• enzymy zvyšující intenzitu enzymy zvyšující intenzitu

glykolýzy a produkce ATP anaerobní cestou

• angiogenní faktory (např. VEGF, angiopoetin-2) – zvýšení vaskularizace tkánívaskularizace tkání

• erytropoetin – zvýšení počtu erytrocytů

• pro-apoptotické geny• pokud hypoxie trvá a je kritická pokud hypoxie trvá a je kritická

vede k zániku buněk• nekrózou• apoptózou

Anemie• kritéria

• ↓ množství hemoglobinu – základní kritérium• na množství hemoglobinu závisí transportní

k it k k lík !!!kapacita krve pro kyslík !!!• ↓ hematokrit

• cave megaloblastová anemie• ↓ počet erytrocytů v jednotkovém objemu krve

• cave hypochromní anemie

• parametry KO se liší mezi pohlavími• anemie

• lehká (Hb 110 – 90 g/l)• lehká (Hb 110 90 g/l)• střední (Hb 90 - 60 g/l)• těžká (Hb <60 g/l)

• patogeneze anemie• regulace erytropoezy

• [Hb]/O2 → pO2 v ledvině → erytropoetin →dřeňová erytropoeza

• poločas Ery v cirkulaci ~120 dníp y• denní obrat 0.8% (~2×1011, =20ml erymasy)

• anemie je důsledkem poruchy rovnováhy mezi produkcí/destrukcí Ery

• (1) snížená produkce( ) p• (2) zvýšená destrukce• (3) kombinace obou mechanizmů

Anemický syndrom• bledost kůže a sliznic, únava,

nevýkonnost, dyspnoe, tachykardie• intenzita příznaků závisí na tíži,

hl i j řid ž ýrychlosti rozvoje a přidruženým onem. (zejm. kadiálním a respiračním)

• kompenzační mechanizmy• ↑ erytropoéza (+/-)↑ erytropoéza (+/ )• posun disociační křivky Hb• hyperkinetická cirkulace

• vzhledem k poločasu a rychlosti obnovy leukocytů a destiček je projev obnovy leukocytů a destiček je projev posthemoragické anemie dán zejm. změnami erytrocytární řady

• akutní ztráta 30% volumu (~1500 (ml) → cirkulační kolaps, šok (> 50% → smrt)

• není “emergency” pool RBC, možné jen uvolnění retikulocytůjen uvolnění retikulocytů

• dřeňová RBC produkce může vzrůst až 8-krát za předpokladu, že je dostatečný přísun Fe

Klasifikace anemií• morfologická

• počet Ery• velikost Ery

• patogenetická• snížená produkce

• aplastickéů

y• normo-, mikro- a makrocytární

• abnrmální tvar Ery• např. sferocyty, eliptocyty,

poikilocyty, …

• nedostatek kofaktorů• Fe (sideropenická)• B12 a folát (megaloblastové)

• důsledek karence• átrofická gastritida (perniciózní p y y

• hemoglobinizace• normo- a hypochromní

• átrofická gastritida (perniciózní anemie)

• neefektivní erytropoeza• nedostatek nebo rezistence k

erytropoetinué ý• anémie chronických chorob

• zvýšené ztráty• posthemorhagické (>500ml)

• akutní a chronickáé• hemolytické

• korpuskulární• poruchy membránay Ery• hemoglobinopatie• enzymopatieenzymopatie

• extrakorpuskulární• toxické• autoimunitní (protilátky)• infekční (malárie)

Metabolizmus Fe a jeho poruchy• železo je

• součástí hemu• enzymůy

• např. oxidázy, katalázy, peroxidázy, akonitázy, ribonukleotidreduktázy, cytochromů a syntázy oxidu dusnatého dusnatého

• nutné k přechodu buněk z G1 do S fáze buněčného cyklu

• tvorba ROS v makrofázích (imunita)(imunita)

• volné Fe velmi reaktivní -katalyzuje Fentonovu reakci

• Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + OH• + OH-k ůli i i li i ti í h úči ků j ětši ž l k l é • kvůli minimalizaci negativních účinků je většina železa v komplexované formě

• s anionty organických kyselin• ve ferroproteinech• ve skladové formě jako ferritin (případně hemosiderin)

• protože neexistuje mechanizmus vylučování železa z těla, je absorpce ve střevě za fyziologických okolností přísně regulována

Bilance Fe• u dospělého 35 – 45mg železa/kg tělesné váhy

• 60 – 70% je v erytrocytech jako součást Hb• 10% v myoglobinu, cytochromu a v dalších

enzymech obsahujících železo• 20 – 30% tvoří zásobní železo (feritin a 20 30% tvoří zásobní železo (feritin a

hemosiderin v hepatocytech a makrofázích)• množství železa v těle dospělého člověka

zůstává během života konstantní, je udržováno rovnováhou mezi příjmem a ztrátami železa

• běžnou potravou přijímá člověk denně 10 - 20mg běžnou potravou přijímá člověk denně 10 20mg • do vnitřního prostředí se dostane pouze 5 – 10% • průměrné denní ztráty u mužů jsou 0.5-1mg a 1-

2mg u žen • příjem železa (anorganické a hemové)

probíhá v duodenu a proximálním jejunu • probíhá v duodenu a proximálním jejunu • cirkulace železa a příjem železa buňkami

• transferin - 2 vazebná místa pro Fe3+

• za normálních podmínek (saturace kolem 30%) je poměr diferického a monoferického transferinu 1:2

• receptor pro transferin (TfR1 a 2) na buněčné membráně umožňuje příjem železa do buňky regulovaný jeho momentální potřebou

• nejvíce se vyskytuje na membránách buněk tvořících hemoglobin (erytroblasty) nikoliv však na zralých erytrocytech

• skladování a recyklace• hlavním místem skladování železa jsou játra

(hepatocyty) a retikuloendoteliální systém (RES) • buněčný a sérový feritin (qž 4000 atom; Fe)• hemosiderin (degr. produkt)

• vylučování • vylučování • neexistuje fyziologický mechanizmus exkrece

železa • deskvamací buněk sliznice GIT• u žen menstruační krvácení

Absorpce Fe v enterocytu a jeho uvolňování do cirkulace

Změny v průběhu maturace enterocytu

Post-transkripční regulace genové exprese železem

• Fe → vazba na IRP (iron-responsive proteins) → vazba na IRE (iron-na IRE (ironresponsive elements) na 5’-nebo 3’- oblastech nebo 3 oblastech genů → regulace jejich exprese (u některých stimulace některých stimulace u jiných naopak represe)• 5’ IRE• 5 IRE

• např. gen pro feritin• 3’ IRE

• např gen pro DMT1 • např. gen pro DMT1 a TfR

Regulace metabolismu Fe Poruchy metabolizmu železa• nedostatek železa (sideropenie)

• latentní – laboratorní známky snížení • manifestní – mikrocytární anemiemanifestní mikrocytární anemie

• příčiny • snížená absorpce – nemoci GIT

• achlorhydrie, snížení resporpční plochy (celiakie), záněty (Crohn) y , p p p y ( ), y ( )• zvýšené ztráty

• krvácením, opět nejč. GIT (kolorekt. ca, ulcerózní kolitida, polypy, hemoroidy), dále urogenitální trakt a hemoptýza

• přetížení železem (hemochromatóza)přetížení železem (hemochromatóza)• zvýšený parenterální přívod

• opakované transfúze • nadměrná suplementace železemnadměrná suplementace železem

• zvýšený rozpad erytrocytů• např. hemolytické anemie (např. talasémie aj.)

• porucha regulace absorpceporucha regulace absorpce• hereditární hemochromatóza

• autozomálně recesivní choroba (1:200 – 400 u severoevropské populace)

• mutace v HFE genu (6 chromozom - MHC-I) nejč C282Y a H63Dmutace v HFE genu (6.chromozom MHC I), nejč. C282Y a H63D

Patologická proliferace krvetvornétkáně (= nádory)• (1) m elop olife ační s nd om• (1) myeloproliferační syndromy

• myeloidní leukémie• akutní (AML)• chronická (CML)

• myelodysplastický syndrom (MDS)• myelodysplastický syndrom (MDS)• polycythaemia vera• primární trombocytémie• myelofibróza• mastocytóza• mastocytóza

• (2) lymfoproliferační syndromy• lymfatické leukémie

• z B i T řady (ALL, CLL)• lymfomy• lymfomy

• Hodgkinův• non-hodgkinské

• syndromy odvozené od plazmatických bb. (monoklonální

ti )gamapatie)• mnohočetný myelom (plazmocytom)• Waldenströmova makroglobulinemie• primární amyloidóza• onemocnění těžkých řetězcůý

Faktory zajišťující fluiditu krve• změna nebo porucha

v kterémkoliv normální tok krve normální srážlivost v kterémkoliv z těchto faktorů (nebo kombinovaná

- dostatečný oběh kdy nedochází

ke stagnaci v části řečiště

- vyvážená regulace pro a protisrážlivých

mechanizmů

porucha) má za následek

é áž íh á í • fyziologické srážení krve (= hemostáza)

• primární

zachování fluidity

krve primární• sekundární

• patologické srážení nepoškozená cévní krve (= trombóza)

• zvýšení rizika• spontánní

pstěna

- zachovalý endotel a dostatečná produkce

jeho mediátorů • spontánníj

Primární hemostáza• endotel normálně brání

hemostáze sekrecí inhibitorů agregace destiček a koagulace

• produkce oxid dusnatého, prostacyklinu, trombomodulinu, heparan-sulfátu, tPA, …

• při poškození endotelu adherujíp p jtrombocyty k vWf exprimovaném na odkrytém subendotelu prostřednictvím jejich receptorů (GPIb-IX)j j p ( )

• dochází k aktivaci destiček a uvolnění jejich mediátorů z granul

tromboxan PAF ADP serotonin • tromboxan, PAF, ADP, serotonin → aktivace dalších trombocytů (agregace), vazokonstrikce

• exprese integrinů (GPIIb/IIIa) →vazba fibrinu a tvorba def zátkyvazba fibrinu a tvorba def. zátky

• trombocyty se podílí i na aktivaci sekundární hemostázy

Sekundární hemostáza• 2 typy aktivace

• vnitřní cesta• nastává po

kontaktu HMWK, faktorů XII a XI s negativně nabitým

vnější cesta

negativně nabitým povrchem, např.

• obnažený kolagen v sub-endoteliální vnitřní cesta sub e do e ávrstvě cév

• lipoproteiny (chylomikrony, VLDL)

vnitřní cesta

VLDL)• stěna bakterií

• vnější cesta• tkáňová faktor (TF • tkáňová faktor (TF,

fIII) uvolněný z poškozených tkání funguje jako g j jkofaktor f VII a V

Regulační mechanizmy kr. srážení• (1) rychlost toku krve• (2) koncentrace (2) koncentrace

inhibičních faktorů• kontrola na úrovni

trombinu a faktoru Xa• antitrombin III (a

heparan-sulfát)p )• α2-makroglobulin• heparin kofaktor II• 1 antitrypsin • α1-antitrypsin • protein C +

trombomodulin• protein S

• (3) aktivita fibrinolýzy

Fibrinolytický systém• plazmin (serinová

proteáza) cirkuluje jako íneaktivní proenzym

(plazminogen)• volný plazmin rychle volný plazmin rychle

inhibován α2-antiplasminem

• aktivace plazminogenu • aktivace plazminogenu pomocí tPA (endotel. bb.) a ukokinázy (epitel. ) y ( pbb.) na plazmin

• degradace fibrinu na degradační produktydegradační produkty

• aktivita tPA inhibována PAI-1PAI 1

Poruchy krevního srážení• (A) hypokoagulační stavy (krvácivé diatézy)

• defekt primární hemostázyp y• poruchy cévní stěny (senilní purpura)• trombocytopenie a trombocytopatie• von Willebrandova chorobavon Willebrandova choroba

• defekt sekundární hemostázy (koagulopatie)• hemofilie A a B• h i ké j t í ě í• chronické jaterní onemocnění

• (B) hyperkoagulační stavy (trombofilie)• hereditárníhereditární

• activated protein C resistance (APCR)• získané

• (C) kombinované• syndrom diseminované intravaskulární koagulace

(DIC)(DIC)

Defekty primární hemostázy• projevy: petechie, purpura, epistaxe,

krvácení z dásní či do GIT, hematurie, menoragiemenoragie

• (1) poruchy cévní stěny (vaskulopatie)• vrozené

t l i t i h di t i ( R d O l )• telengiectasia herediatria (m. Rendu-Osler)• AD, oslabení úseků stěny cév → telengiektazie

(kůže, sliznice, plíce, urogenitální trakt)• Ehlers-Danlos a Marfanův syndromy

• defekt struktury pojiva (kolagen)

• získané• senilní purpura• bakteriální toxiny (spála, spalničky)• karence vit. C (scorbut)• imunokomplexy (Henoch-Schönleinova purpura)

• (2) trombocytopenie• (3) trombocytopatie• (4) von Willebrandova choroba(4) von Willebrandova choroba

Trombocytopenie a trombocytopatie• počet trombocytů 150 400 000/μl (1 5 4 1011/l)• počet trombocytů 150 – 400 000/μl (1.5–4×1011/l)• v cirkulaci přežívají cca 8-10 dní• (A) trombocytopenie = snížení počtu

• <50 000/μl - zvýšené riziko krvácení/ l ý é k• <20 000/μl – významné riziko

• <5 000/μl – extrémně vysoké riziko• primární nebo sekundární• etiologie

• snížená produkce• snížená produkce• aplastická anemie• myelodysplastický syndrom• myelofibróza

• destrukce• autoimunitní - idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)p y p p p ( )• poléková• hypersplenismus

• zvýšená spotřeba• DIC• trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

( ) b h f k• (B) trombocytopatie = porucha funkce• porucha adheze a agregace

• Bernard-Soulierův syndrom (porucha receptoru GPIb-IX)

• Glanzmannova trombastenie (porucha receptoru Glanzmannova trombastenie (porucha receptoru GPIIb-IIIa)

• porucha degranulace • Heřmanského-Pudlákův syndrom• Chédiak-Higashiho syndrom

von Willebrandova nemoc• nejčastější vrozená porucha

koagulace• skupina stavů vedoucích k

snížení hladiny vWf v plazmě snížení hladiny vWf v plazmě • porucha adheze trombocytů,

tedy primární hemostázy • vWf je rovněž plazm. nosič

fVIII (bez něho je nestabilní a fVIII (bez něho je nestabilní a rychle degradován) → tedy i porucha sekundární hemostázy

• několik typů vW nemoci 1 ( 75%) íž í • typ 1 (~75%) – snížení

koncentrace vWf• typ 2 (~20%) – normální

koncentrace nefunkčního vWf• porucha vazby na destičky porucha vazby na destičky

(typ 2A)• porucha vazby na kolagen

subendoteliální vrstvy (typ 2B)

• porucha transportu fVIII (typ 2N)2N)

• typ 3 – absolutní deficit vWf (homozygoti)

Defekty sekundární hemostázy• typické krvácení do tkání (hematomy), např.

klouby, svaly, mozek, retroperitoneum, nejsou petechie a purpury

• (A) vrozené poruchy• (A) vrozené poruchy• hemofilie A (Xq-chromozom vázaná) – defekt fVIII

• fVIII je kofaktor při aktivaci fX na fXa v reakci katalyzované fIXa

• snížení koncentrace až na 25% normálů nepůsobí pkoagulační poruchu, snížení na 25-1% mírná forma, <1% těžká forma

• >150 bodových mutací v fVIII genu – velká fenotypová variabilita!!!

• prevalence v mužské populaci 1:5,000 až 1:10,000h f l ( h á á) d f k f• hemofilie B (Xq-chromozom vázaná) – defekt fIX

• prevalence 10x menší než hemofilie A• >300 bodových mutací v fIX genu (85% bodové, 3%

krátké delece a 12% rozsáhlé delece)• defekty ostatních faktorůdefekty ostatních faktorů

• vzácné, většinou autozomálně recesivní, klinicky manifestní poruchy jen při těžkém deficitu

• afibrinogenemie (defekt fI)• hemofilie C (defekt fXI) – Aškenazy Židé• ostatní

• (B) získané poruchy• jaterní insuficience/selhání• nedostatek vitaminu K (porucha resorpce tuků ve

střevě)DIC• DIC

DIC (konzumpční koagulopatie)• zpočátku nadměrná koagulace (trombotický stav), posléze vyčerpání koagul.

faktorů (krvácivý stav)• koagulace při DIC je místně neohraničená a není primárně reakcí na poškození

rečištěrečiště• patogeneze

• v cirkulaci není normálně přítomen TF!!!• endotel ani kr. bb. jej na svém povrchu neprodukujíři ěkt ý h t l i ký h t h k t j kti j f kt VII ( á l d ě • při některých patologických stavech se vyskytuje a aktivuje faktor VII (a následně

vnější cestu kr. srážení)• patologické zdroje TF

• buňky jiných tkání – např. bb. plodu při porodu, rozsáhlá poranění, rozsev nádorových bb. při operaci atd.• patologické kr. elementy exprimující TF – např. při myelo- a lymfoproliferačních nemocech• patologicky aktivované endotelie a monocyty které začnou exprimovat TF v membráně např • patologicky aktivované endotelie a monocyty, které začnou exprimovat TF v membráně – např.

endotoxinem při sepsi• TF z cytoplazmy erytrocytů uvolněný při hemolýze

• důsledky• 1. fáze - tvorba mikrotrombů

ik i k l i v mikrocirkulaci • ischemie až gangrény

• 2. fáze - hypo- až afibrinogenemie, trombocytopenie

• krvácení do orgánů á do o gá ů• patologicky vystupňovaná fibrinolýza

Hyperkoagulační stavy• vedou ke zvýšení rizika nebo až spontánním a často opakovaným venózním

trombózám a trombemboliím (do plic nejčastěji), popř. ke komplikacím těhotenství a infertilitě

• (A) vrozené trombofilie(A) vrozené trombofilie• (1) poruchy tvorby inhibitorů srážení

• defekt AT III (AR)• defekt proteinů C a S (AD)• syndrom rezistence fV k aktivovanému proteinu C (APCR)

č ě ší á á• nejčastější vrozená porucha (“Leidenská” mutace fV)• mutace protrormbinového genu (promotor → kvantitativní efekt)• hyperhomocysteinemie (mutace s genu pro MTHFR)• antifosfolipidový syndrom

• protilátky anti-kardiolipinové, lupus antikoagulans aj. f l á• patofyziologie nejasná

• (2) porucha fibrinolýzy• ↑LP(a) • ↑ PAI-1 (promotor → kvantitativní efekt)

• (B) získané trombofilie(B) získané trombofilie• (1) klin. situace a komplikace léčby

• imobilizace• hyperestrogenní stavy (těhotenství,

orální kontraceptiva, HRT)( ) l ké• (2) patologické stavy

• ateroskleróza• obezita (↑ PAI-1)• hyperviskózní syndromy

• polycytémia vera, trombocytemie, sek. polyglobulie, gamapatie)p y y , y , p yg , g p )• nádorová onem. • srdeční selhání• hyperlipidémie, nefrot. syndrom• žilní insuficience

Hyperhomocysteinemie• homocystein je meziprodukt přeměny

methioninu v methioninovém cyklu • je buď dále metabolizován na cystein• nebo remetylován zpět na methionin (ve y p (

folátovém cyklu)• nutná přítomnost několika enzymů a jejich

kofaktorů (vitaminů skupiny B, kyseliny listové)

• důvodem poruchy metabolizmu důvodem poruchy metabolizmu homocysteinu a následné HHcy mohou být genetické a nutriční faktory

• mutace v genech kódujících enzymy• snížený příjem vitaminu B6, B12 a kyseliny

listové listové • HHcy =patologické zvýšení plazm.

koncentrace homocysteinu• HHcy je nezávislým rizikovým faktorem

aterosklerózy a trombembolizmu, poruch f tilit ěkt ý h ý j ý h fertility a některých vývojových a neurologických abnormalit (rozštěpové vady páteře)

• homocystein způsobuje endotelovou dysfunkci a iniciuje apoptózu y j p p

• (A) monogenní homocystinurie• deficit cystathionin-β-syntázy vede

v homozygotním stavu ke značné elevaci plazmatických hladin Hc

• poměrně vzácné onemocnění poměrně vzácné onemocnění • (B) tzv. mírná hyperhomocysteinemie

• polymorfizmus v genu pro metylentetrahydrofolátreduktázu (MTHFR)

Hluboká žilní trombóza a následná plicní embolie