Zum Mechanismus des reflektorischen Atemstillstandes nach intravenöser Injektion von Chlorpromazin

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    08-Aug-2016

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  • Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharmak. 240, 224--233 (1960)

    Aus dem Institut fr Pharmakologie und Toxikologie der Karl Marx-Universitt Leipzig (Dir. : Prof. Dr. F. HAUSCttILD)

    Zum Mechanismus des reektorischen Atemstillstandes nach intravenser Injektion von Chlorpromazin

    Von H.-H. WELLHNER, H. HARTMANN und F. HAUSCHILD*

    Mit 5 Textabbildungen

    (Ei~~gegangen am 5. Seternber 1960)

    Auf einen vorbergehenden Atemstillstand nach intravenser (i.v.) In- jektion von Bcnadryl haben erstmalig WI~[DER U. THOMAS hingewiesen. AvlADO, PONTIUS u. LI konnten zeigen, da auch eine groe Zahl anderer Antihistaminiea den gleichen Effekt auslst, JONES bemhte sich um die Klrung des Wirkungsmechanismus und fand an der Katze, da der Atemstillstand nicht von einer Aktivierung der Lungendehnungs- receptoren begleitet wird und auch dann auslsbar bleibt, wenn beide Vagi unter die fr die Leitung von Lungendehnungsreceptorimpulsen kritische Temperatur von 10 C gekhlt werden. Es ergibt sich die Frage, ob auch Phenothiazinderivate, besonders solche mit relativ geringer Antihistaminwirkung, sich /~hnlich verhalten. AIADO, 1)ONTIUS U. LI fanden in der Reihe der von ihnen untersuchten Substanzen Pyrathiazin ebenfalls wirksam. MASKOVSKIJ et al. sowie FELDMANN U. KIDI~ON beobachteten an der Katze nach i.v. Injektion von Chlorpromazin einen kurzdauernden Atemstillstand, in niedrigen Dosen nur eine Beschleu- nigung der Atmung. KREPPEL konnte am Meerschweinchen bei knst- licher Beatmung eine geringe Dmpfung der atemsynchronen Impuls- aktivit/it aus den Lungendehnungsreceptoren bei gleichzeitiger initialer Aktivierung der Zwischenstrecken nachweisen; die Wirkungsintensitt nahm in der Reihenfolge Thiazinamium-Promethazin -Chlorpromazin, Pacatal-Diethazin, Isothiazin ab. Am Menschen sahen RENZETTI U. PAaET bereits bei langsamer i.v. Injektion von 25 mg Chlorpromazin in 5 min eine Strung des Atemrhythmus. Zur Erklrung nehmen sie eine Wirkung ber einen zentralen Angriffspunkt an. Ihre Befunde und ein uns bekannt gewordener Narkosezwischenf~ll nach i.v. Applikation des lyrischen Gemisches veranlate uns zu prfen, ob Phenothiazine und besonders Chlorpromazin bei intravasaler Injektion die Atmung/~hnlich beeinflussen, wie dies von Benadrv] und anderen Antihistaminica bereits bekannt ist.

    * Herrn Professor JARISCH zunl 70. Geburtstag gewidmet.

  • Beflektorischer Atemstillstand nach Chlorpromazin 225

    Methodik Versuchstiere waren 29 Katzen beiderlei Geschlechts im Gewicht von 1,8 bis

    3,0 kg; auerdem prften wir die Speciesabhngigkeit der Befunde an je drei Kaninchen, Meerschweinchen und Ratten. Die Katzen wurden nach Narkose mit !00 mg/kg Chloralose (5/0 in 25o/0iger Urethanlsung, i.p.) intubiert und atmeten spontan Sauerstoff aus einem halboffenen System. Dem jeweiligen Versuehsziel entsprechend stellten wir operativ dar: Die Vr. jugulares et femorales zur i.v. Injektion und Katheterisierung des rechten Herzens, die A. femoralis sin. zur Registrierung des arteriellen Druckes mittels Glasplattenmanometer nach BaOEM- S~R, die A. carotis sin. zur Katheterisierung des Bulbus aortae, beide Nn. vagi cervicales zur abgestuften Khlung und zur Registrierung afferenter Impulse. Zur Khlung lagen die Nn. vagi in U-frmigen Wannen von 1 cm Lnge (dem Vorschlag von DAwns u. COMR0~ entsprechend), die mit Wasser von 0C, 6C und 37 C durch- strmt wurden. Das den rechten Vagus umgebende Bindegewebe wurde unter Schonung des begleitenden Gefes mit einem Starmesser entfernt (WHITTERIDGE), danach aus den Hautlappen eine Tasche gebildet, an deren Boden die Nn. vagi ver- liefen und die Tasche mit Paraffinl von 37C gefllt. Im allgemeinen erfolgte die Ableitung der afferenten Impulse mit Platindrahtelektroden vom peripheren Vagus- stumpf, in Einzelfllen vom intakten Vagus (Reihenfolge der Elektroden von caudal nach kranial: Khlwanne ~ Erdelektrode, differente Elektrode, indifferente Elektrode). Nach Anhebung auf den notwendigen Pegel in einem Differential- verstrker (PGH Elektronik Leipzig) wurden sie entsprechend dem Vorgehen von ZIPF u. I~~~CH]~RTZ gleichzeitig auf Magnettonband gespeichert, in einem schreiben- den Voltmeter (Multavi 5 L, Hartmann & Braun) , integriert" und der Summations- wert ber ein Spiegelgalvanometer photokymographisch aufgezeichnet, endlich nach Passage einer rauschunterdrckenden Minimumbegrenzerstufe direkt auf dem Kathodenstrahloscillographen dargestellt. Durch Anwendung des Integrierverfah- rens von ZIPF u. R]~ICH]g~TZ gelang erstmalig der direkte Nachweis, da bei ab- gestufter Unterkhlung auch tatschlich die berwiegende Mehrzahl der Lungen- dehnungsreceptorimpulse den/q, vagus nicht mehr passiert. - - Zur Registrierung des Kathodenstrahloscillogramms wurde bei stehender Horizontalablenkung der Leuehtfleck mit einer vorgesetzten Optik (Zeiss Tessar 2,8/50) auf den Spalt des Photokymographions abgebildet. Zur elektrischen Abschirmung und zur Registrie- rung der Atmung lagen die Tiere in einem holzverkleideten breitrandigen Alumi- niumkasten, der sich nach Fetten des (planen !) Randes durch Auflegen einer Spiegel- glasplatte schnell und dicht schlieend zu einem Krperplethysmographen von 37,51 Inhalt ergnzen lie. Durch Zentralerdung aller durch die Kastenwand zum Tier fhrenden Leiter (Kanlen), des Kastens und des Vorverst~rkerkopfes konnten wir alle kapazitiven Einstreuungen durch Ansetzen von Spritzen, Anschlu der Durehstrmungsvorrichtung usw. vllig ausschalten. - - In einigen Fllen wurden die Sagittalexkursionen des Thorax mit einem spiegelarmierten Hebel registriert, um bei Khlung des Vagus Artefakte durch Abkhlung der im Plethysmographen befindlichen Luft an den Schluchen und Khlwannen zu umgehen.

    An Kaninchen, Meerschweinchen und Ratten wurde nur die V. jugularis zur i.v. Injektion dargestellt und die Atmung krperplethysmographisch registriert.

    An fnf Katzen untersuchten wir die Druckverndemmgen im kleinen Kreislauf. Zur Injektion und zur Druckregistrierung im linken Vorhof wurde in Reehtsseiten- lage der Thorax links von lateral her im sechsten ICl% in einer Lnge von 6 cm erffnet, nach Anhebung des rechten Oberlappens die V. pulmonalis sinistra nach sorgfltiger Ligatur auch der zahlreichen Nebenste erffnet und der Katheter in Richtung auf das Herz eingefhrt. Zur Katheterisierung der A. pulmonalis thorakto- mierten wir im fnften oder sechsten ICl% links ebenfalls von lateral her. Nach

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    Resektion des rechten Obcrlappens und Spaltung des Perikards lt sich der Ramus sinister der A. pulmonalis relativ leicht prparieren und katheterisieren. Der Kathcter wurde bis in die A. pulmonalis vorgeschoben. Absaugedrain und Katheter wurden nach Stichincision durch die benachbarten Intercostalrume herausgefhrt und der Thorax dicht verschlossen. Den besten Verschlu erhlt man nicht durch die klassische Methode (fortlaufende Pleuranaht, sehichtweiser Wund- verschlu), sondern durch Aufeinandernhen der beiden die Wundffnung begren- zenden Rippen. Whrend der Operation wurden die Tiere entsprechend ihrem eigenen Rhythmus manuell im halboffenen System beatmet. In allen Fllen setzte die Spontanatmung etwa 2 min nach Absaugen des Pneumothorax ein. Die Druck- werte im kleinen Kreislauf wurden mit einem Elektromanometer (induktiver Geber) und nachgesehaltetcm Direktschreiber (Lumiscript, Hartmann & Braun) registriert.

    Ergebnisse Intravense Injektion. Injektion von Chlorpromazin in die Venen des

    groen Kreislaufes lst in Dosen von 0,5 mg/kg und mehr einen vorber- gehenden Atemstillstand in Exspirationsstellung, wenigstens jedoch eine

    Abb. 1. Katze, mmfl., 2,5 kg; unterschiedliche Wirkung von Chlorpromazin bei Injektion in den Bulbus aortae und den rechten VorhoL Zeitschr. 5 sec. Inspiration nach oben

    starke vorbergehende Senkung der Inspirationshhe aus. Dieser Effekt war an allen 29 untersuchten Katzen zu beobachten. Vereinzelt registrierten wir sogar eine Verringerung des Lungenvolumens unter den normalen Exspirationswert. Die Latenzzeit zwischen Injektion und Atemstillstand war sehr kurz (2--2,5 sec). Die Dauer des Atemstillstandes betrug bei Injektion von 1 mg/kg Chlorpromazin in die V. femoralis oder die V. jugularis im Mittel 20 sec, unterlag jedoch erheblichen Schwankungen und kann 60 see erreichen. Whrend des Atemstillstandes hatte der diastolische arterie]le Druck stets Werte ber 60 mm Hg. In der Mehrzahl der Flle setzte die Atmung zunchst frequent und oberflchlich mit langsamer Vergrerung der inspiratorischen Hubhhe ein (,rapid shallow breathing"). Eine scbwaehe Wirkung z.B. nach kleinen Dosen ist durch das Einsetzen nur dieser schnellen, oberflchlichen Atmung gekennzeichnet. -- Die Ausgangswerte fr die Atmung waren durch- schnittlich nach 3 min praktisch wieder erreicht.

  • Reflektorischer Atemstillstand nach Chlorpromaziu 227

    Abhngigkeit der Atemwirkung von der Injektionsgesehwindigkeit der Konzentration der injizierten Lsung und vom Injektionsort. Der beobachtete Effekt ist von der Konzentration der Chlorpromazinlsung in der Weise abhngig, da seine Strke mit zunehmender Verdnnung abnimmt. Wir haben daher in den weiteren Versuchen durchgehend die 2,5/0ige unverdnnte Ampullenlsung 1 benutzt. Der hierin enthaltene Stabilisator hatte bei Injektion in zchnfach hherer Dosis keinen Einflu auf die Atmung. -- Die Wirkung steigt ferner mit zunehmender Injek- tionsgeschwindigkeit; wir injizierten die geringen Flssigkeitsmengen einheitlich innerhalb 0,5 sec. -- Der Injektionsort ist fr die Gre des Effektes sehr wesentlich und lt erste Schlsse ber den Angriffspunkt zu. Keine Vernderungen der Atmung sahen wir nach Injektion in die V. pulmonalis sin. bzw. den linken Vorhof sowie in den Bulbus aortae. Auch die Applikation in den Pleuraspalt blieb ohne Wirkung. Der Atemstillstand nach Injektion in die V. jugularis oder femoralis wurde oben beschrieben. Es war noch ausgeprgter, wenn die Applikation in den rechten Vorhof oder in den rechten Ventrikel erfolgte und am ein- drucksvollsten bei Injektion in die A. pulmonalis: Obwohl wegen Ligatur des Ramus sinister nur noch die rechte Lunge durch Chlorpromazin (1 mg/kg) erreicht wurde, kam es praktisch ohne Latenzzeit zu einem Atemstillstand von etwa 30 see (Abb.4). -- Bei Injektion von 0,5 bis 2 mg/kg im Abstand von 4 min entwickelte sich bereits eine merkliche Tachyphylaxie. Daher erfolgte auch in Abb. 1 die Applikation in den Bulbus aortae vor der in den rechten Vorhof.

    Die Funktion des N. vagus. Nach doppelseitiger Vagotomie oder Khlung beider Nn. vagi auf 0 C blieb die Injektion von Chlorpromazin ohne jeden Einflu auf die Atmung. Reehtsseitige, weniger linksseitige Vagotomie bedingte eine deutliche Abschwehung des Atemstillstands- effektes. Khlung beider Nn. vagi auf 6C lie ihn jedoch im allgemeinen unverndert; in einigen Fllen haben wir eine geringe Abschwchung, in anderen sogar eine Verstrkung beobachten knnen. 100/~g/kg Atropin sind gleichfalls ohne jeden Einflu.

    Die Befunde bei Ableitung vom rechten peripheren Vagusstumpf zeigen gegenber den am intakten Vagus erhobenen keine bemerkens- werten Unterschiede. Die Durehtrennung des rechten Vagus ist wegen der starken Reduktion der Atemwirkung nicht immer vorteilhaft. -- Bei einer Vagustemperatur von 37C beobachteten wir oft, aber nicht regelmig eine initiale kurze Zunahme der Gesamtimpulsaktivitt, danach nur das Auftreten relativ niederfrequenter Impulse hherer Amplitude, durch die aber das Summationsinstrumcnt praktisch noch nicht ausgelenkt wurde. Genau parallel zum Wiecreinsetzen der Atmung

    1 ,Propaphenin", VEB Deutsche Hydrierwerke Rodleben.

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    und zur Vergrerung der At emamplitude wurden die Lungendehnungs- receptoren wieder aktiv. -- Bei einer Vagustemperatur von 6C ist nach

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    Abb.2. Katze, weibl., 2,3kg. Vagustemperatur 37C, Ablei- tung vonl rechten erhaltenen Vagus. ]~ei ~ Chlorpronmzin 1 mg/kg i.v. (V. jugularis). Von oben nacll unten: Atmung (Inspir. nach oben), Summationswert (Aktivierung nach

    oben), Kathodenstrahloscillogra mm

    DAWES, MOTT U. WIDDI -

    COM]3E an der Katze die Leit fhigkeit frImpulse aus den Lungendeh- nungsreceptoren bereits unterbrochen (Grenz- temperatur + 10C). Auch in unseren Ver- suchen zeigte das Summationsinstrument praktisch keine atem- synehrone Bewegung mehr. Der Atemeffekt einer Chlorpromazinin- jektion blieb, wie bereits bemerkt, erhalten, je- doch war jetzt auch die bei 37C beobachtete initiale Impulsaktivie-

    rung verschwunden. Die niedcrfrequcnten Zwischenstreckenimpulse waren ebenfalls weniger deutlich.

    Druckvernderungen im kleinen Kreislauf. Diese Untersuchungen sollten klren, ob am Zustandckommen des Atcmeffektes Prcsso-

    i

    Abb.3. Katze, mnnl., 2,9 kg, bei $ Beginn der Vaguskhlung, bei ~' 1 mg/kg Chlorpromazin in die V. jugularis; Ableitung vonl rechten, peripheren Vagusstumpf. Von oben nach unten: Atnmng

    (Hebelbertragung, Inspiration nach oben), Summationswert, Kathodenstrahloscillogramm

    receptorenreitexe aus dem kleinen Kreislauf mitwirken knnen. Die Abb.4 und 5 zeigen, da sich weder der Druck in der A. pulmonalis

  • Reflektorischer Atemstillstand nach Chlorpromazin 229

    noch im linken Vorhof wesentlich ndert, obwohl die i.v. Chlorpromazin- injektion in beiden Fllen zum Atemstillstand (ersichtlich aus dem Sistieren der respiratorischen Druckschwankungen) gefhrt hatte.

    Speciesdifferenzen. Ratten reagierten bei Injektion von 3 mg/kg wie Katzen mit einem vorbergehenden exsph'atorisehen Stillstand und

    i i)~/~iii::!!ii ~~~ ~ . . . . . . . . . . ~ ~~ . . . . : .......... . . . . . .

    Abb.4. Katze, weibl., 2,8 kg, Druck in der Art. pulmonalis; bei ~ Injektion von 1 mg/kg Chlor- promazin in die V. jugularis

    Abb.5. Katze, weibl. 2,6 kg, Druck im linken Vorhof; bei ~ Injektion von 1 mg/kg Chlorpromazin in die A. puhnonalis

    anschlieender schneller, oberflchlicher Atmung. Auch bei Kaninchen ist der Effekt von 1--2 mg/kg Chlorpromazin noch ausgeprgt, allerdings nur noch im Sinne einer Beschleunigung und Abfiachung der Atmung auf Kosten der Inspiration. Am wenigsten empfindlich waren Meerschwein- chen, die nach 5 mg/kg nur mit einer Beschleunigung der Atmung reagierten. Andere Phenothiazinderivate. Der Effekt war an Katzen auch nach Promethazin und Diethazin (1 mg/kg, 2,5/0ige Lsung) gren- ordnungsmig in gleicher Strke nachweisbar.

    Diskussion Die Frage, ob der beobachtete AtemstiHstand wesentlich ber einen

    zentralen Angriffspunkt der Phenothiazine zustandekommt, lt sich fr Chlorpromazin sicher verneinen: Die Wirkung mte in diesem Fall bei Injektion in den Bulbus aortae am strksten sein und eine Vagotomie auf

  • 230 H.-H. WELLttNER, H. HARTMANN und F. HAUSCKILD :

    sie ohne greren Einflu bleiben. Die experimentellen Ergebnisse zeigen ein genau gegenteiliges Verhalten. -- Eine Atemlhmung durch niedrigen Blutdruck kommt aus den gleichen Grnden und auch deshalb nicht in Frage, weil der arterielle Druck im groen Kreislauf trotz Abfall noch weit ber dem von BVCrrER beschriebenen kritischen Bereich ble...

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