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Zur Bedeutung dopaminerger Funktionsstörungen für die
Psychopathologie und Pathophysiologie schizophrener
und affektiver Psychosen
Habilitationsschrift
vorgelegt von
Dr. med. Ansgar Klimke
(1997)
Aus der Psychiatrischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität /
Rheinische Kliniken Düsseldorf
(Direktor: Prof. Dr. W. Gaebel)
2
Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG .............................................................................................................................. 5
1.1 EINFÜHRUNG UND ZIELSETZUNG DER ARBEIT ............................................................................. 5
1.2 HISTORISCHER ÜBERBLICK ÜBER HYPOTHESEN ZUR ÄTIOPATHOGENESE SCHIZOPHRENER BZW.
AFFEKTIVER PSYCHOSEN ................................................................................................................... 8
1.3 METHODISCHE VORBEMERKUNGEN ........................................................................................... 12
1.3.1 Untersuchung des dopaminergen Systems mittels PET und SPECT .................................. 15
1.3.2 Psychopathologische und diagnostische Ordnungssysteme ............................................... 22
2 SCHIZOPHRENIE .................................................................................................................... 26
2.1 DOPAMINHYPOTHESE DER SCHIZOPHRENIE ................................................................................ 26
2.2 PRÄKLINISCHE UND KLINISCHE BEFUNDE ZUM DOPAMINERGEN SYSTEM .................................. 29
2.2.1 Tierexperimentelle Befunde ................................................................................................ 29
2.2.2 Biochemische Befunde zum Dopaminmetabolismus beim Menschen ................................. 33
2.2.3 Klinisch-pharmakologische Befunde .................................................................................. 36
2.2.4 Post mortem-Befunde ......................................................................................................... 38
2.2.5 Molekulargenetische Befunde ............................................................................................ 44
2.2.6 Neuroimaging ..................................................................................................................... 48
2.2.6.1 Dopaminrezeptor-Dichte bei unbehandelten Schizophrenen ..........................................................48
2.2.6.2 Dopaminrezeptor-Besetzung unter Neuroleptika .............................................................................55
2.2.6.3 Dopaminerge Modulation und zerebrale Aktivität...........................................................................58
2.2.7 Zusammenfassung der Literaturbefunde ............................................................................ 59
2.3 EIGENE UNTERSUCHUNGEN ZUR ANTIPSYCHOTISCHEN WIRKUNG EINES
DOPAMIN-AUTOREZEPTOR-AGONISTEN .......................................................................................... 62
2.3.1 Zugrundeliegendes Rational............................................................................................... 63
2.3.2 Roxindol als pharmakologischer Prototyp eines selektiven Agonisten am
Dopamin-Autorezeptor ................................................................................................................ 67
2.3.3 Fragestellung und Methodik .............................................................................................. 68
2.3.4 Ergebnisse .......................................................................................................................... 70
2.3.5 Diskussion .......................................................................................................................... 73
3
2.3.6 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen ....................................................................... 76
2.4 EIGENE UNTERSUCHUNGEN ZUR IN VIVO-DARSTELLUNG ZEREBRALER DOPAMINREZEPTOREN
UNTER BESONDERER BERÜCKSICHTIGUNG DES D4-REZEPTORS ....................................................... 77
2.4.1 Einführung.......................................................................................................................... 77
2.4.2 Pharmakologische Charakteristika .................................................................................... 79
2.4.3 Untersuchungen an Primaten ............................................................................................. 81
2.4.3.1 Untersuchungskonzept .......................................................................................................................81
2.4.3.2 Fragestellung und Methodik ..............................................................................................................82
2.4.3.3 Ergebnisse ...........................................................................................................................................83
2.4.3.4 Diskussion ...........................................................................................................................................87
2.4.4 Humanexperimentelle Untersuchungen ............................................................................. 89
2.4.4.1 Zielsetzung ..........................................................................................................................................89
2.4.4.2 Fragestellung und Methodik ..............................................................................................................89
2.4.4.3 Ergebnisse ...........................................................................................................................................91
2.4.4.4 Diskussion ...........................................................................................................................................97
3 AFFEKTIVE PSYCHOSEN ................................................................................................... 100
3.1 PRÄKLINISCHE UND KLINISCHE BEFUNDE ................................................................................ 100
3.1.1 Neurobiochemische Hypothesen zur Depressionsentstehung........................................... 100
3.1.2 Hirnregionale Veränderungen bei depressiven Erkrankungen ........................................ 103
3.2 DOPAMINHYPOTHESE DER DEPRESSION ................................................................................... 105
3.2.1 Tierexperimentelle Befunde .............................................................................................. 106
3.2.2 Biochemische und klinische Befunde................................................................................ 109
3.2.3 Dopaminerges System und Depression: PET- und SPECT-Befunde................................ 112
3.2.4 Genetische und molekulargenetische Befunde ................................................................. 113
3.2.5 Zusammenfassung ............................................................................................................ 114
3.3 EIGENE UNTERSUCHUNGEN ZUR DOPAMIN-D2-REZEPTORDICHTE IM THERAPIEVERLAUF
ENDOGENER DEPRESSIONEN MITTELS 123
I-IODOBENZAMID (IBZM)-SPECT ................................. 116
3.3.1 Pharmakologische Charakteristika .................................................................................. 116
3.3.2 IBZM-SPECT: Methodische und klinische Befunde in der Literatur ............................... 117
3.3.3 Fragestellung und Methodik ............................................................................................ 119
3.3.4 Hypothesen und statistische Evaluation ........................................................................... 125
4
3.3.5 Ergebnisse ........................................................................................................................ 127
3.3.6 Diskussion ........................................................................................................................ 137
4 BEWERTUNG UND SCHLUSSFOLGERUNGEN.............................................................. 143
4.1 BEWERTUNG DER EIGENEN UNTERSUCHUNGSERGEBNISSE ...................................................... 143
4.2 FUNKTIONELLE BEDEUTUNG DOPAMINERGER FUNKTIONSSTÖRUNGEN BEI SCHIZOPHRENEN BZW.
AFFEKTIVEN PSYCHOSEN ............................................................................................................... 146
4.2.1 Neuromodulatorische Rolle des Dopamins ...................................................................... 147
4.2.2 Dysregulation der Dopaminfreisetzung ........................................................................... 149
4.2.3 Störung striato-pallido-thalamo-corticaler Funktionsschleifen ....................................... 150
4.2.4 Dysfunktion von Frontalcortex bzw. mesolimbischem System ......................................... 152
4.2.5 Zusammenfassung ............................................................................................................ 154
4.3 ZUKÜNFTIGE PERSPEKTIVEN DER FORSCHUNG ........................................................................ 157
5 ZUSAMMENFASSUNG ......................................................................................................... 160
6 LITERATUR ............................................................................................................................ 165
5
1 Einleitung
1.1 Einführung und Zielsetzung der Arbeit
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Bedeutung des dopaminergen Systems für die
Psychopathologie und Pathophysiologie schizophrener bzw. affektiver Psychosen. Ausgangspunkt
ist die sog. “Dopaminhypothese der Schizophrenie”, die auf der Grundlage pharmakologischer
und tierexperimenteller Befunde sowie aufgrund klinischer Beobachtungen formuliert wurde, und
im Kapitel 2.1 noch eingehend dargestellt und diskutiert wird. Sie besagt, dass eine Überfunktion
dopaminerger Systeme aufgrund einer verstärkten Freisetzung von Dopamin bzw. einer
Vermehrung bzw. Empfindlichkeitssteigerung postsynaptischer Dopaminrezeptoren im
mesolimbischen System der Pathogenese schizophrener Erkrankungen zugrundeliegt. Die
Dopaminhypothese der Schizophrenie bestimmte über viele Jahre nicht nur die
psychopharmakologische Forschung, sondern diente darüber hinaus bis heute als theoretische
Grundlage für die Entwicklung pathophysiologischer Modelle zur Erklärung der Entstehung
schizophrener Psychosen bzw. psychotischer Symptome.
Im Gegensatz zur Pathophysiologie des Morbus Parkinson, bei dem ein Dopaminmangel zumindest
für die Mehrzahl der klinisch beobachtbaren Symptome die gesicherte pathophysiologische Basis
darstellt, gibt es in Bezug auf die Bedeutung einer dopaminergen Dysfunktion für die Entstehung
schizophrener Psychosen eine Reihe von ungeklärten Fragen und Einwänden. Diese beziehen sich
auf die Frage nach der Ursächlichkeit der dopaminergen Funktionsstörung (conditio sine qua
non für die Entstehung schizophrener Psychosen bzw. funktionelles Korrelat charakteristischer
klinischer Syndrome wie z.B. schizophrener Plus- oder Minussymptomatik), auf die nosologische
Spezifität (Bedeutung auch für die Pathophysiologie schizoaffektiver Psychosen bzw. der
wahnhaften Depression), auf die Allgemeingültigkeit für die Gesamtpopulation aller
schizophrenen Patienten (bzw. nur für eine Subgruppe), auf die anatomische Lokalisation der
Dysfunktion (z.B. Striatum, Frontalcortex, Thalamus, Hippokampus, limbisches System, Gyrus
entorhinalis bzw. anteriores Cingulum), auf die Art der Dysfunktion (z.B. gesteigerte bzw.
reduzierte Dopaminfreisetzung versus Veränderung der Dopaminrezeptoren einschließlich
genetischer Varianten) sowie auf die mögliche funktionelle Interaktion mit anderen
Neurotransmitter-Systemen (z.B. Glutamat, Serotonin).
6
Eine funktionelle Bedeutung des dopaminergen Systems wird nicht nur bei schizophrenen
Psychosen diskutiert. Vielmehr gibt es auch eine Dopaminhypothese der Depressionen, die sich
vor allem auf tierexperimentelle Befunde und biochemische Befunde an depressiven Patienten stützt
(Kapitel 3.2). In diesem Zusammenhang wird in der Literatur aufgrund tierexperimenteller Befunde
auch eine Bedeutung des Dopamins für das Zustandekommen von Belohnungsverhalten (Reward)
postuliert, und schließlich angesichts der engen Verschaltung des dopaminergen Systems mit dem
endogenen Opioidsystem auch eine Beziehung zur Pathophysiologie von Suchterkrankungen
hergestellt.
Trotz der genannten Einschränkungen ist die Hypothese, dass Störungen des mesocorticalen bzw.
mesolimbischen Dopaminsystems eine pathophysiologische Rolle für das Zustandekommen
bestimmter psychiatrischer Syndrome bzw. Erkrankungen spielen, auch heute noch eine
wesentliche Grundlage für aktuelle Untersuchungen zur Pathobiochemie bzw. Pharmakotherapie
schizophrener Patienten. Die Aktualität dieses Themas zeigt sich beispielsweise in neueren, u.a. in
der angesehenen Fachzeitschrift Nature publizierten Befunden an unbehandelten schizophrenen
Patienten, bei denen mittels Positronen-Emissionstomographie und dopaminrezeptorspezifischen
Radioliganden bzw. post mortem eine im Vergleich zu gesunden Kontrollen erhöhte Dichte von
Dopamin-D2-Rezeptoren bzw. Dopamin-D4-Rezeptoren von verschiedenen Forschergruppen
nachgewiesen werden konnte (Wong et al., 1986; Pearlson et al., 1993; Seeman et al., 1993). Die
Kontroversität der Dopaminhypothese zeigt sich allerdings auch hier daran, dass diese Befunde von
anderen Gruppen, z.B. im Karolinska-Institut in Stockholm, in der Folgezeit nicht oder nicht
vollständig repliziert werden konnten.
Die vorliegende Arbeit hat sich angesichts der Komplexität und Kontroversität der Diskussion zum
Ziel gesetzt, die mögliche Bedeutung dopaminerger Funktionsstörungen für die Psychopathologie
bzw. Pathophysiologie schizophrener und affektiver Psychosen ausgehend von der Literatur
synoptisch darzustellen, anhand eigener Untersuchungen kritisch zu diskutieren und zu bewerten
und schließlich mögliche Ansatzpunkte für die zukünftige Forschung aufzuzeigen.
Die hier vorgestellten eigenen Untersuchungen befassen sich mit drei unterschiedlichen
Fragestellungen. Mittels klinischer Prüfung eines neuartigen Dopaminagonisten mit selektiver
Affinität für sog. Autorezeptoren wurde die Frage untersucht, ob durch eine pharmakologische
Hemmung der Dopaminfreisetzung die psychotischen Symptome akut exazerbierter schizophrener
7
Patienten behandelt werden können. Im UmkehrSchluss wäre die Wirksamkeit von
Dopaminautorezeptor-Agonisten ein Hinweis auf die pathophysiologische Bedeutung einer
gesteigerten Dopaminfreisetzung bei akut schizophrenen Patienten.
In einer weiteren Untersuchung wurde mittels Positronenemissionstomographie (PET) die Frage
untersucht, ob der u.a. von Seeman et al. (1993) in Nature berichtete Befund einer erhöhten
Dopamin-D4-Rezeptordichte bei neuroleptisch unbehandelten schizophrenen Patienten in vivo
repliziert werden kann. Da ein geeigneter PET-Ligand mit hoher und präferentieller Spezifität für
D4-Rezeptoren bisher nicht zur Verfügung stand, wurde der von der präklinischen Forschung von
Novartis in Basel entwickelte neue Ligand 11
C-SDZ GLC 756 zunächst im Rahmen einer eigenen
PET-Studie an Primaten hinsichtlich seiner regionalen Bindung an unterschiedliche
Dopaminrezeptorsubtypen evaluiert und im Rahmen einer weiteren PET-Studie bei
Normalprobanden, sowie schizophrenen Patienten ohne neuroleptische Medikation auf einen
möglichen Gruppenunterschied der Bindung hin untersucht.
Schließlich wurde die Frage untersucht, ob dopaminerge Funktionsstörungen für die Entstehung
bzw. Therapie affektiver Psychosen eine Rolle spielen. Hierzu wurde im Rahmen einer Studie mit
Einzelphotonen-Emissionstomographie (SPECT) unter Verwendung des
Dopaminrezeptor-Liganden 123
I-Iodobenzamid (IBZM) bei Patienten mit endogener Depression
im Vergleich zu einer nichtpsychiatrischen Kontrollgruppe vor und unter antidepressiver Therapie
die zerebrale Dopaminrezeptordichte dargestellt.
Die vorliegende Arbeit beinhaltet zwei umfangreichere Kapitel (Abschnitt 2 bzw. 3), die sich mit
den schizophrenen bzw. affektiven Psychosen befassen. Diesen Kapiteln ist beginnend mit den
Anfängen der modernen Psychopharmakologie eine chronologische Übersicht über die Entwicklung
unterschiedlicher Konzepte und Hypothesen zur Pathophysiologie schizophrener bzw. affektiver
Psychosen vorangestellt. Es folgen einige allgemeine Überlegungen, die sich mit möglichen
experimentellen Voraussetzungen, methodischen Zugangswegen und Ansatzpunkten zur
Überprüfung der formulierten pathophysiologischen Hypothesen befassen, wobei ein besonderer
Schwerpunkt auf die Möglichkeiten und Grenzen der Untersuchung der Hirnfunktion mit modernen
bildgebenden Verfahren unter Verwendung radioaktiv markierter Rezeptorliganden gelegt wird.
8
Innerhalb der Kapitel zur Schizophrenie bzw. zu den affektiven Pychosen wird zunächst der Stand
der Forschung bezogen auf das dopaminerge System anhand von pharmakologischen,
tierexperimentellen, neurobiochemischen und klinischen Studien dargestellt und daraus jeweils die
eigene Untersuchungsfragestellung entwickelt.
Ausgehend von der Diskussion der eigenen Ergebnisse und einer zusammenfassenden Bewertung
werden in einem weiteren Kapitel eine Reihe von unterschiedlichen Hypothesen diskutiert, die über
eine isolierte Betrachtung des dopaminergen Systems hinaus Zusammenhänge mit
hirnmorphologischen und -funktionellen Befunden und deren Wechselwirkungen zu formulieren
versuchen. Abschließend werden unter besonderer Berücksichtigung moderner bildgebender
Verfahren zukünftige Fragestellungen zur weiteren Aufklärung der pathophysiologischen
Bedeutung des dopaminergen Systems für schizophrene bzw. affektive Psychosen entwickelt.
1.2 Historischer Überblick über Hypothesen zur Ätiopathogenese
schizophrener bzw. affektiver Psychosen
Die Forschung zur Bedeutung zentraler Neurotransmitterstörungen für die Entstehung psychischer
Erkrankungen wurde durch den Nachweis der klinischen Wirksamkeit der modernen
Psychopharmaka wesentlich stimuliert. Die unerwartet und nur zufällig beobachtete
antipsychotische Wirksamkeit des Chlorpromazin (Delay und Deniker, 1952) führte zur klinischen
Prüfung neu synthetisierter Substanzen, insbesondere von Trizyklika, an psychiatrischen Patienten.
1956 wurde die antidepressive Wirksamkeit von Imipramin klinisch nachgewiesen, das in seiner
chemischen Struktur dem Chlorpromazin relativ ähnlich ist (Kuhn, 1957), nachdem zuvor 1952 von
Selikoff schon antidepressive Effekte des Tuberkulostatika-Derivats und Monoaminooxidase
(MAO) - Hemmers Iproniazid berichtet worden waren (Frey, 1988).
Ein weiterer Schritt zur systematischen Entwicklung von Psychopharmaka war die Etablierung
geeigneter Tiermodelle (z.B. Janssen et al., 1965a). Dem tierexperimentellen und klinischen
Wirknachweis folgte die Generierung neurobiochemischer Hypothesen zum Wirkmechanismus.
Carlsson et al. (1958) hatten bereits die Existenz eines weiteren Neurotransmitters neben Serotonin
und Noradrenalin hypothetisiert und postulierten nach der Entdeckung des Dopamins als
Neurotransmitter, dass Neuroleptika über eine Blockade postsynaptischer monoaminerger
Rezeptoren eine gesteigerte Bildung methoxylierter Metabolite von Noradrenalin und Dopamin
9
bewirken (Carlsson und Lindqvist, 1963). Die Wirkung der Antidepressiva wurde demgegenüber
u.a. mit einer Hemmung der Noradrenalin- bzw. der Serotonin-Wiederaufnahme erklärt (Lapin und
Oxenkrug, 1969).
Im UmkehrSchluss wurde postuliert, dass das pathophysiologische Substrat der jeweiligen
psychischen Erkrankung der pharmakologischen Wirkung der Neuroleptika bzw. Antidepressiva
funktionell entgegengesetzt sei. So wurde für die schizophrenen Psychosen eine dopaminerge
Überaktivität (van Rossum, 1966; Mathysse, 1973), für die Depression ein
Noradrenalin-Mangel (Schildkraut, 1965) bzw. ein Serotonin-Mangel (Coppen, 1967; van Praag,
1970) postuliert.
Später ergaben sich auch klinisch-experimentelle Hinweise auf die Beteiligung weiterer
Neurotransmitter-Systeme. Bei schizophrenen Psychosen wurde u.a. eine Beteiligung des
cholinergen Systems (McGeer und McGeer, 1977; Davis et al., 1978: Tandon und Greden, 1989),
von Glutamat (Kim und Kornhuber, 1980), Noradrenalin (Stein und Wise, 1971; Strauss und
Carpenter, 1972; van Kammen und Antelman, 1984) bzw. GABA (Perry et al., 1979; Benes et al.,
1992) diskutiert. Bei depressiven Psychosen gibt es analoge Hypothesen zur Beteiligung des
Dopamins (Randrup et al., 1975), des Azetylcholins (Nadi et al., 1984) bzw. von GABA (Gold et al.,
1980).
Schließlich gibt es noch weitere Hypothesen zur neurobiochemischen Pathogenese schizophrener
bzw. affektiver Psychosen. die keine gesicherte experimentelle bzw. klinische Basis haben. Sie
diskutieren die mögliche Bedeutung anderer Neurotransmitter und neuromodulatorischer Peptide
(Post et al., 1982) wie z.B. Cholezystokinin (Kleinman et al., 1983; Moroj et al., 1982),
Prostaglandine bzw. Endorphine (Terenius et al., 1976; Lehmann et al., 1979; Emrich et al., 1979).
Neben den neurobiochemischen Hypothesen sind in der vergangenen Dekade Konzepte in Bezug
auf eine gestörte hirnstrukturelle Entwicklung (“Neurodevelopmental Hypothesis of
Schizophrenia”) formuliert worden, der z.B. intrauterine Infekte (Mednick et al., 1988), perinatale
Komplikationen oder genetische Faktoren zugrundeliegen könnten. Nach Weinberger (1996) ist
diese hypothetisierte Störung der Hirnentwicklung als Prädisposition dafür aufzufassen, dass sich in
der frühen Adoleszenz eine charakteristische Malfunktion des Gehirns mit neuroleptikaresponsiven
klinischen Symptomen ausbilden.
10
So wurden bei Patienten mit schizophenen Psychosen neuropathologische Auffälligkeiten im
Bereich des limbischen Systems berichtet, insbesondere im Hippokampus (Scheibel und Kovelman,
1981; Bogerts et al., 1985), Gyrus cinguli (Benes und Bird, 1987) bzw. limbischen Allocortex
(Jakob und Beckmann, 1986; Arnold et al., 1991). Weitere Befunde betreffen den mediodorsalen
Thalamus und Nucleus accumbens (Pakkenberg, 1990), den dorsolateralen Präfrontalcortex
(Weinberger et al., 1986) und den Temporallappen (Akbarian et al., 1993). Eine weitere Hypothese
besagt, dass bei schizophrenen Psychosen aufgrund einer gestörten Hirnreifung vor allem eine
Störung des heteromodalen Assoziationscortex vorliegt (Pearlson et al., 1996), dessen
Faserverbindungen erst während der späten Adoleszenz ausreifen (Feinberg, 1982; Benes, 1989).
Seit Anfang der 80er Jahre wurde begonnen, Patienten mit endogenen Psychosen auch mit
modernen bildgebenden Verfahren zu untersuchen, nachdem in den 60er Jahren bei
schizophrenen Patienten bereits Erweiterungen der Ventrikel bzw. corticaler Sulci mittels
Pneumencephalographie berichtet worden waren (Huber, 1961). Bei den schizophrenen Patienten
ließen sich mittels Computertomographie (CT) bzw. Magnetresonanztomographie (MRT)
wesentliche Befunde der post mortem-Forschung bestätigen, die bei einem Teil der Patienten
Erweiterungen der inneren Liquorräume (Übersicht bei Zigun und Weinberger, 1992),
Veränderungen im Bereich des Hippokampus und des Corpus callosum, Auffälligkeiten im Bereich
des linkstemporalen Cortex (Shenton et al., 1992) sowie eine fehlende bzw. inverse
Hemisphärenasymmetrie (Falkai et al., 1992) nachweisen.
In einer Übersichtsarbeit kommt Weinberger (1996) allerdings zu dem Ergebnis, dass trotz des
heuristischen Werts der Hypothese einer Hirnentwicklungsstörung bei schizophrenen Psychosen die
zugrundeliegenden Befunde bisher nur indirekte Hinweise darstellen. Vor allem die für die
Unterstützung der Hypothese bedeutsamen Untersuchungen zur gestörten Zytoarchitektonik
bedürften angesichts ihres präliminären Charakters einer Replikation nach strengen methodischen
Kriterien.
Bei depressiven Erkrankungen gibt es bisher nur relativ wenige und zudem inkonsistente Befunde
zu möglichen hirnmorphologischen Veränderungen (Übersicht bei Nasrallah et al., 1989; Jeste et al.,
1989). Coffey et al. (1993) fanden bei einer relativ großen Stichprobe therapieresistenter depressiver
Patienten, bei denen die Durchführung einer Elektrokrampftherapie-Serie geplant war, im MRT im
Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe eine geringfügige, aber statistisch signifikante
11
Verkleinerung des Frontallappens (im Mittel um 7%), wohingegen ein signifikanter Unterschied in
Bezug auf das Volumen bestimmter andere Hirnstrukturen, deren mögliche Bedeutung für die
Pathogenese depressiver Erkrankungen in der Literatur diskutiert wird, nicht gefunden werden
konnte. Dies galt insbesondere für das Gesamtvolumen der beiden Hemisphären bzw. der
Temporallappen und des Amygdala-Hippokampus-Komplexes, für das Gesamtvolumen des dritten
Ventrikels bzw. der Seitenventrikel, sowie für die Lateralisierung der Hemisphären.
Neuropathologische und neurobiochemische Forschung haben sich über viele Jahre relativ
unabhängig voneinander entwickelt. Auch die aus den Befunden abgeleiteten theoretischen
Konzepte beruhen zum überwiegenden Teil entweder auf der
pharmakologisch-neurobiochemischen Forschung (Friedhoff 1988; Heritch 1990; Davis et al.,
1991; Grace, 1991) oder auf pathomorphologisch-neurohistologischen Befunden (Weinberger et al.,
1986; Übersicht bei Reynolds, 1989).
Einige neuere Hypothesen, die in Kap. 4.2 noch ausführlicher besprochen werden, bieten erste
Ansätze zu einer Integration von Struktur und Funktion insbesondere im Hinblick auf eine
mögliche Verbindung zwischen einerseits dopaminerger bzw. glutamaterger Dysfunktion und
andererseits Veränderungen in Strukturen wie Basalganglien, Thalamus, Frontalcortex und
limbischem System einschließlich Hippokampus und Amygdala (Swerdlow und Koob, 1987;
Robbins, 1990; Csernansky et al., 1991; Lavin und Grace, 1994). Diese vor allem aus
tierexperimentellen Befunden abgeleiteten Hypothesen bedürfen aber vor allem der Bestätigung
durch Untersuchungen an Patienten und darüber hinaus der konzeptionellen Weiterentwicklung.
Weitere Erkenntnisse sind von den modernen, insbesondere hirnfunktionalen bildgebenden
Verfahren zu erwarten. Seit Mitte der 80er Jahre werden Positronenemissionstomographie (PET)
und Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT) zunehmend auch in der psychiatrischen
Forschung eingesetzt. Tatsächlich konnten bei schizophrenen bzw. affektiven Psychosen sowohl
Änderungen des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) als auch Auffälligkeiten in Bezug auf
verschiedene Neurotransmittersysteme beschrieben werden, die im Rahmen der vorliegenden
Arbeit noch ausführlich dargestellt und diskutiert werden. Trotz aller Bemühungen fehlt jedoch
bisher ein grundsätzliches, integratives Konzept, das in der Lage wäre, Pathogenese bzw.
Symptomatologie endogener Psychosen aus gestörten strukturellen bzw. funktionellen
Veränderungen eindeutig herzuleiten.
12
Schizophrene bzw. affektive Psychosen beruhen (auch) auf einer genetischen Prädisposition, wie
sich u.a. aus Zwillings- und Adoptionsstudien ergibt (Pollin, 1972; Mathysse und Kidd, 1976;
Kendler et al., 1982; Kety, 1983). In der Vergangenheit ergaben sich trotz Häufung von
funktionellen Psychosen in bestimmten Familien keine klaren dominanten oder rezessiven
Erbgänge, weshalb die Schizophrenie bzw. die affektiven Psychosen zu den genetisch komplex
vererbten Erkrankungen gerechnet werden. Weitere bedeutsame Erkenntnisse werden zukünftig von
molekulargenetischen Untersuchungen erwartet, wobei die Hoffnung darin besteht, über die
Identifikation eines oder mehrere Gene und die Aufklärung ihrer Funktion einen
pathophysiologischen Kausalzusammenhang zur Entstehung der klinischen Symptomatik herstellen
zu können (Propping et al. 1994).
Zusammenfassend ist festzustellen, dass im Zuge der geschichtlichen Entwicklung in der
biologischen Psychiatrie unterschiedliche theoretische Konzepte zur Pathophysiologie der
Psychosen formuliert wurden. Überwiegend handelt es sich dabei um pathomorphologische bzw.
pathobiochemische Hypothesen, seltener um Kombinationen beider Ansätze. Bisher konnten beide
Forschungsrichtungen jedoch den endgültigen Nachweis nicht führen, dass die erhobenen Befunde
tatsächlich kausale Faktoren widerspiegeln. Andere Forschungsansätze konnten den konkreten
pathogenetischen Mechanismus der formulierten Hypothesen bisher nicht genügend erhärten, wie
z.B. Vermutungen über eine virale Genese schizophrener Psychosen (Waltrip et al., 1995).
1.3 Methodische Vorbemerkungen
In den vergangenen vier Jahrzehnten wurde das methodische Spektrum möglicher
Untersuchungsverfahren zur Aufklärung der Pathophysiologie psychischer Erkrankungen
bedeutend erweitert. Anfänglich standen nach der Beschreibung der wesentlichen zerebralen
Neurotransmitter-Systeme vor allem Konzentrationsbestimmungen von Neurotransmittern und
deren Metaboliten in menschlichem postmortalem Gewebe bzw. im Tierexperiment nach Gabe
unterschiedlicher Psychopharmaka im Vordergrund. Hinzu kamen Metabolitenbestimmungen in
Liquor, Serum und Urin sowie hormonale Änderungen nach pharmakologischer Challenge. Auch
die Untersuchung peripherer Zellen, etwa von Spiperon-Bindungsstellen an Lymphozyten, wurde
wiederholt als mögliches Modell für die Reagibilität zentraler Neurotransmitter-Systeme bzw. als
Vulnerabilitätsmodell für schizophrene Erkrankungen vorgeschlagen (Bondy und Ackenheil, 1987).
13
Das methodische Spektrum humanexperimenteller Untersuchungsverfahren zur Pathophysiologie
endogener Psychosen wurde und wird durch spezielle apparative Untersuchungen ergänzt, z.B.
Pharmako-EEG, Brain Mapping bzw. evozierte Potentiale (z.B. P300), Charakterisierung
okulomotorischer Auffälligkeiten insbesondere bei schizophrenen Patienten sowie veränderte
Testleistungen in speziellen neuropsychologischen Paradigmen (z.B. Winsconsin Cart Sorting Test,
Stroop-Interferenz-Paradigma, Latent Inibition, semantisches Priming).
Tierexperimentell wurden eine Reihe unterschiedlicher Modelle etabliert, die Teilaspekte
psychiatrischer Erkrankungen bzw. deren psychopharmakologische Therapie modellieren sollen.
Hinzu kamen moderne Techniken, z.B. die in vivo - Mikrodialyse, die auch am lebenden bzw.
nicht-narkotisierten Versuchstier biochemische Messungen und direkte Darstellungen der
neuronalen Aktivität ermöglichen.
Die in der Vergangenheit durchgeführten klinischen Prüfungen unterschiedlichster Pharmaka mit
potentiell antidepressiver bzw. antipsychotischer Wirkung waren über viele Jahre mit der Erwartung
verbunden, durch eine systematische Präparate- und Dosisvariation weitere Aufschlüsse über
Pathomechanismen endogener Psychosen zu erhalten. Hier sind es vor allem neue, in Bezug auf
bestimmte Neurotransmitter-Rezeptoren hochselektive Pharmaka, die prinzipiell die Bedeutung
bestimmter Neurotransmitter-Systeme weiter aufklären könnten.
Mit den modernen bildgebenden Verfahren bietet sich weiterhin prinzipiell die Möglichkeit,
zerebrale Stoffwechselvorgänge direkt in vivo auch beim Gesunden bzw. beim Patienten zu
untersuchen. Neben Positronen-Emissionstomographie (PET) und
Einzelphotonen-Emissionstomograpie (SPECT) werden hierfür zukünftig auch die funktionelle
Kernspintomographie einschließlich MR-Spektroskopie und möglicherweise auch die
Magnetenzephalographie (MEG) eine zunehmende Rolle spielen.
Vor allem die Kombination der neuen bildgebenden Verfahren mit klassischen
psychopharmakologischen Interventionen (z.B. “Challenge” zur Erfassung der Veränderung vor
bzw. nach Einmalgabe eines hochselektiven Rezeptorliganden; Bestimmung von Stoffwechsel-
bzw. Rezeptorveränderungen vor und unter mehrwöchiger Therapie) läßt wesentliche neue
Erkenntnisse über psychopharmakologische Wirkungen und Wechselwirkungen erwarten.
Insgesamt steht heute somit ein komplexes methodisches Instrumentarium unterschiedlichster
Verfahren zur Verfügung. Die damit zu gewinnenden Befunde sind zwar in der Regel eng mit
14
zerebralen Prozessen korreliert, sie bedürfen aber zu ihrer Interpretation einer Reihe zusätzlicher
Annahmen. Dies gilt auch und gerade für die modernen bildgebenden Verfahren, die zum Teil zwar
lösbare, aber trotzdem vom Aufwand her erhebliche methodische, mathematische und statistische
Probleme aufwerfen. Umso bedeutsamer ist eine enge Zusammenarbeit zwischen
Grundlagenforschung einschließlich Molekulargenetik, Psychopharmakologie und Klinik, sowohl
im Hinblick auf die exakte Formulierung der Untersuchungshypothesen als auch in Bezug auf die
sorgfältige Auswahl, Diagnostik und psychopathologische Charakterisierung der zu untersuchenden
Patienten und die Auswahl geeigneter Untersuchungsmethoden.
15
1.3.1 Untersuchung des dopaminergen Systems mittels PET und SPECT
Mit der Positronen-Emissionstomographie (PET) und der
Einzelphotonen-Emissionstomographie (SPECT) stehen heute zwei Untersuchungsverfahren zur
Verfügung, mit deren Hilfe in vivo beim Menschen prinzipiell beispielsweise eine Abschätzung des
regionalen zerebralen Blutflusses bzw. des Glukosemetabolismus möglich ist. Eine weitere
wichtige Anwendung besteht nach Verabreichung geeigneter, radioaktiv markierter
Rezeptorliganden in der Bestimmung der regionalen Rezeptordichte in vorgegebenen
Hirnstrukturen. Weiterhin befinden sich Verfahren in Entwicklung, mit denen unter Zuhilfenahme
geeigneter Liganden (z.B. radioaktiv markierte Präkursoren von Serotonin bzw. Dopamin) oder
durch eine Wiederholungsmessung vor und unter pharmakologischer Stimulation bzw.
Manipulation eine Abschätzung der Neurotransmitter-Synthese bzw. -Release möglich sein
wird.
In Bezug auf das dopaminerge System werden PET- und SPECT-Befunde sowie limitierende
Faktoren in den Kapiteln 2.2.6 bzw. 3.2.3 noch genauer dargestellt.
Hier soll einführend lediglich darauf hingewiesen werden, dass bei beiden Verfahren unmittelbar
nach Injektion des Radiotracers zunächst eine blutflussabhängige Verteilung in unterschiedlichen
Hirnregionen stattfindet. In der Folge kommt es dann abhängig von den Eigenschaften des
verwendeten Liganden zu Auswaschvorgängen (z.B. bei 15
O-markiertem Wasser bzw. Butanol)
und unter Umständen zu einer raschen peripheren Metabolisierung. Das Auswaschen des
Liganden kann aber durch die Anlagerung an Zellproteine (z.B. bei Messung des regionalen
Blutflusses mit 99m
Tc-HMPAO-SPECT) bzw. durch intrazelluläre Bildung eines nicht
zellmembrangängigen Metaboliten (z.B. bei Messung des regionalen Glukoseverbrauchs mit
18F-Fluordesoxyglukose) verhindert werden, so dass in diesen Fällen das hirnregionale
Verteilungsmuster des Radioliganden bzw. seiner Metaboliten auch noch längere Zeit nach der
Injektion konstant bleibt und den Blutfluss bzw. die Stoffwechselaktivität eines definierten
Zeitraums post injektionem widerspiegelt.
Auch das Verteilungsmuster der radioaktiv markierten Rezeptorliganden reflektiert wie bei den
oben erwähnten, zur Messung des Blutflusses bzw. des Glukosestoffwechsels eingesetzten
Liganden unmittelbar nach der Injektion den zerebralen Blutfluss. Nach Penetration durch den
16
Interstitialraum kommt es dann aber zu einer Anreicherung im Bereich des jeweiligen Rezeptors
und in der Folge rezeptordichteabhängig zu einem verzögerten Auswaschen, wobei reversibel
bindende Liganden (z.B. 11
C-Racloprid) bzw. irreversibel bindende (z.B. 11
C-N-Methylspiperon,
NMSP) ein unterschiedliches Auswaschverhalten zeigen.
Die Anzahl der aus diesen Regionen stammenden radioaktiven Counts, deren Herkunft mittels
komplexer mathematischer Verfahren vergleichbar der Computertomographie berechnet werden
kann, spiegelt allerdings neben der Rezeptordichte auch den initialen Blutfluss und die sog.
unspezifische Bindung wider, wobei letztere z.B. auf die Bindung an Membranproteine
zurückzuführen sein kann, und auch von der Lipophilie bzw. Polarität des Liganden (und ggf. seiner
hirngängigen Metaboliten) abhängt. Für die Quantifizierung der Rezeptordichte auf der
Grundlage des regional unterschiedlichen Zeitverlaufs der gemessenen Counts und unter
Berücksichtigung physikalischer Parameter sowie der Metabolisierung des Liganden gibt es
verschiedene konkurrierende Strategien, deren Erläuterung im Rahmen dieser Arbeit zu weit führen
würde (Eckernas et al., 1987; Herzog et al., 1991; Burger und Buck, 1994). Zusammenfassend kann
hierzu gesagt werden, dass in vielen Publikationen eine semiquantitative Abschätzung der
Rezeptordichte häufig auf der Grundlage einer Quotientenbildung erfolgt, wobei die Anzahl der
Counts in der Zielregion („region of interest‟, ROI) zu einer Referenzregion (z.B. Cerebellum) in
Beziehung gesetzt wird, die in Bezug auf Blutfluss und unspezifische Bindung mit der Zielregion
vergleichbar ist, den zu untersuchenden Rezeptor jedoch nicht oder in zu vernachlässigender
Konzentration enthält.
Mittels PET ist darüber hinaus auch eine unmittelbare Quantifizierung der Rezeptordichte
(ausgedrückt in pmol pro ml bzw. pro g Hirngewebe) möglich, wobei hierzu in der Regel zur
genaueren Bestimmung bestimmter Parameter (unspezifische Bindung, Rezeptordichte Bmax bzw.
Affinität Kd der Rezeptoren) eine Wiederholungsmessung vor und unter pharmakologischer
Blockade des Zielrezeptors erforderlich ist.
Nachdem mit der PET bzw. der SPECT zwei Verfahren zur Verfügung stehen, mit denen erstmals
nichtinvasiv unter definierten Untersuchungsbedingungen im menschlichen Gehirn in vivo
Rezeptordichten bestimmt bzw. semiquantitativ abgeschätzt werden können, eröffnet sich
hierdurch, anders als bei den früheren biochemischen oder post mortem-Untersuchungen, prinzipiell
die Möglichkeit zur differenzierteren Untersuchung pathophysiologischer Hypothesen.
17
Beispielsweise lässt sich die sog. Dopaminhypothese der Schizophrenie, die in ihrer ursprünglichen
Form eine zentrale dopaminerge “Überfunktion” annimmt, und die im Einzelnen in Kapitel 2.1 noch
diskutiert wird, in eine Reihe unterschiedlicher Hypothesen zerlegen. Hierzu zählt etwa die Frage
nach dem exakten Mechanismus der antipsychotischen Wirkung von Neuroleptika, nach den
zerebralen Korrelaten experimentell-pharmakologisch induzierter “Modellpsychosen” beim
Gesunden sowie nach den funktionellen bzw. dopaminabhängigen Grundlagen bestimmter
Teilaspekte gesunden wie schizophrenen Erlebens und Verhaltens. Weiterhin stellt sich die Frage
nach der möglichen Differenzierung der dopaminergen Aktivität nach unterschiedlichen
Hirnregionen, beispielsweise nach der Rezeptordichte bzw. Dopaminfreisetzung im
mesolimbischen oder mesocorticalen Dopaminsystem bzw. auf verschiedenen Ebenen der sog.
cortico-striato-thalamo-corticalen Funktionskreise (Alexander et al., 1986), sowie nach der
Unterscheidung der sog. tonischen (basalen) Dopaminfreisetzung von phasischen
Aktivitätssteigerungen (Grace, 1991) und deren Bedeutung für Pathophysiologie und
Psychopathologie.
Angesichts der neuen technischen Möglichkeiten der modernen bildgebenden Verfahren erfordert
die Planung wissenschaftlich aussagekräftiger Experimente in besonderem Maße eine präzise
Formulierung der Untersuchungshypothese.
Zunächst einmal liegt es nahe, analog zu früheren biochemischen bzw. post
mortem-Untersuchungen durch einen Vergleich zwischen gesunden Kontrollprobanden und
Patienten mit schizophrener bzw. affektiver Psychose auch mit PET bzw. SPECT nach
signifikanten Unterschieden der Dopamin-Rezeptordichte in definierten Hirnarealen zu suchen.
Prototypisch hierfür sind bei schizophrenen Patienten u.a. die Studien der Johns Hopkins-Gruppe in
Baltimore bzw. der Karolinska-Gruppe in Stockholm (Kap. 2.2.6), die allerdings inkonsistente
Ergebnisse zu der Frage einer erhöhten Dopamin-D2-Rezeptordichte im Striatum unbehandelter
schizophrener Patienten erbracht haben. Bei Patienten mit affektiver Psychose bzw. endogener
Depression wurden gleichfalls mit PET (Pearlson et al., 1995) bzw. SPECT (D‟haenen und Bossuyt,
1994) Vergleichsmessungen der Dopamin-D2-Rezeptordichte vorgenommen (Kap. 3.2.3).
Ein grundsätzliches Problem dieser Untersuchungen liegt aber in der klinischen Vielgestaltigkeit
und vermutlichen ätiologischen Heterogenität schizophrener bzw. affektiver Psychosen,
möglicherweise psychischer Erkrankungen überhaupt. Dieses Problem wurde in früheren
18
Untersuchungsansätzen, z.B. bei Untersuchungen zur Konzentration von
Katecholamin-Metaboliten bzw. Rezeptordichte-Bestimmungen an post mortem-Material
weitgehend vernachlässigt. Vereinfachend wurde hingegen hypothetisiert, dass eine biochemisch
oder pharmakologisch einfach definierbare Störung (z. B. ein Noradrenalin- oder Serotonin-Mangel
bei endogener Depression, eine Steigerung der Dopaminfreisetzung oder eine erhöhte
Dopaminrezeptordichte bei Schizophrenie) vorliegt. Die Tatsache, dass experimentell immer nur
bei einer Subgruppe die hypothetisierte Abweichung gefunden wurde, konnte in der Vergangenheit
teilweise mit Unzulänglichkeiten der Methode (z. B. post mortem: mögliche Artefakte aufgrund von
unterschiedlichen Entnahmezeitpunkten; biochemische Untersuchungen: z. B. mangelnde
Differenzierung zwischen peripherer vs. zentraler Herkunft von Katecholaminmetaboliten im
Plasma) erklärt werden.
Rezeptordichtemessungen mittels PET und SPECT unterliegen hingegen in geringerem Maße
vergleichbaren technischen bzw. biologischen Störeinflüssen, da die Untersuchungsbedingungen
einschließlich der Auswahl der Kontrollgruppe weitgehend standardisiert werden können und eine
direkte Messung der Ligandenbindung in vivo im Gehirn möglich ist. Methodische Schwierigkeiten
ergeben sich aber auch beim Einsatz moderner hirnfunktionaler Verfahren aufgrund vielfältiger,
noch zu besprechender Einflussgrößen und Störfaktoren, die neben dem Krankheitsgeschehen auf
die zu untersuchende Zielgröße, z.B. die striatale Dopaminrezeptordichte bei schizophrenen
Patienten, einwirken können.
Ein weiteres Problem bei der Interpretation der mittels PET bzw. SPECT gemessenen
Rezeptordichten liegt darin, dass es bisher kein integratives Modell gibt, mit dessen Hilfe das
komplexe Zusammenwirken unterschiedlicher Neurotransmittersysteme, der Lokalisation
funktionstragender Neuronenverbände und ihrer funktionellen Bedeutung für höhere kognitive und
emotionale Leistungen sowie deren pathologische Störungen beim Menschen beschrieben werden
könnte. Aus diesem Grund kann auch bei Vorliegen abnormaler Befunde (z.B. bei einer mittels PET
gefundenen erhöhten Dopaminrezeptordichte bei einem Teil schizophrener Patienten) bisher nicht
entschieden werden, ob es sich um die eigentliche Erkrankungsursache, um ein Korrelat einer
gemeinsamen pathologischen Endstrecke (z.B. psychotischer Erkrankungen) oder um ein
Epiphänomen ohne eigentliche pathophysiologische Bedeutung handelt.
19
Ätiologische Heterogenität endogener Psychosen, Störungen der hirnstrukturellen und
-funktionellen Entwicklung, zustandsabhängige Veränderungen (state) bzw. persistierende
Erkrankungsmarker (trait), sowie der Einfluss einer vorausgegangenen Erkrankungsperiode
einschließlich deren Therapie können, u.U. bei verschiedenen Patienten in unterschiedlicher Weise,
die Unterschiede zu gesunden Kontrollen beeinflussen und somit zu Fehlschlüssen über die
Pathophysiologie der Erkrankung führen (Abbildung 1-1).
Neben den hypothesengeleiteten Vergleichsuntersuchungen mit dem Ziel, in einer zuvor definierten
anatomischen Region („Region of Interest‟, ROI) einen Unterschied z.B. in der
Dopaminrezeptordichte zwischen Kontrollprobanden und Patienten nachzuweisen, gibt es eine
Reihe weiterer Fragestellungen.
Hierzu zählt der Versuch, mittels PET bzw. SPECT die Hirnregionen zu identifizieren, deren
Aktivierung bestimmten kognitiven bzw. emotionalen Leistungen zugrundeliegt, bzw. die
möglicherweise mit der klinischen Ausbildung psychopathologischer Symptome in
Zusammenhang stehen. Hierzu werden, insbesondere unter kognitiver Aktivierung mit definierten
neuropsychologischen Stimuli bzw. Paradigmen, Unterschiede z.B. in Bezug auf die regionale
Hirndurchblutung zwischen Ruhe- und Aktivierungsbedingung bzw. zwischen Kontrollen und
Erkrankten untersucht. Diejenigen Areale, die bei nachfolgender statistischer Prüfung z.B. mittels
SPM (Statistical Parametric Maps, Friston et al., 1991) signifikante Unterschiede aufweisen, können
Hinweise auf Hirnregionen geben, die für die untersuchte Frage funktionelle Bedeutung haben
könnten.
20
Abbildung 1-1: Mögliche Einflussgrößen und Störfaktoren mit Bedeutung für die Interpretation von Befunden moderner bildgebender Verfahren bei Patienten mit psychischen
Erkrankungen
Moderne bildgebende Verfahren ermöglichen die Bestimmung von Parametern, die relativ eng mit der untersuchten Hirnfunktion in Zusammenhang stehen. Beispiele für solche Untersuchungsgrößen sind die Dichte bestimmter Neurotransmitter-Rezeptorsubtypen bzw. der zerebrale Blutfluss bzw. der regionale zerebrale Glukosemetabolismus. Bei der Untersuchung psychischer Erkankungen müssen aber experimentell nachgewiesene Unterschiede zwischen Patienten- und Kontrollgruppe sehr sorgfältig auf mögliche Störgrößen geprüft werden, bevor weitergehende Schlussfolgerungen über die pathophysiologische Bedeutung der gefundenen Auffälligkeit gezogen werden.
Die Ergebnisse solcher Studien haben bedingt durch ihren Forschungsansatz keinen erklärenden,
sondern nur deskriptiven Charakter, da sich aus der gefundenen regionalen Abweichung nicht ohne
weiteres die einem bestimmten Krankheitsbild zugrundeliegende funktionelle Störung ableiten läßt,
Strukturelle Abnormalität
Funktionelle Vulnerabilität
Klinisches Syndrom
BehandlungDosis- und
Präparatewahl
Wirkung,Nebenwirkungen
Hippokampusdysplasiegestörte Hirnentwicklung/reifung
fehlerhafte neuronaleVerbindungen
Neuroimaging und Pathophysiologieendogener Psychosen
Änderung der Rezeptordichte oder -affinitätVeränderter regionaler Blutfluß bzw. Glukosestoffwechsel
Akute psychotischeoder depressive
Symptomatik
Negativ- bzw.Defektsymptomatik
Präfrontale DysfunktionGlutamatmangel
Dopaminerge ÜberfunktionSerotonerge Dysregulation
Typisches oderatypisches Neuroleptikumoder Antidepressivum,Benzodiazepine, Lithium...
Prodromalsyndrom
Rezeptor-HochregulierungVeränderte Freisetzung von
Dopamin/Serotonin/Noradrenalin
Verlust homoeostatischerMechanismen
perinatale Hypoxie
Maternale Virusinfektion
genetische Prädisposition
Methodische Probleme:Quantifizierung, ReferenzregionRezeptorbindungsprofil des RadioligandenRegion of Interest (ROI)
21
zumal sich gegenwärtig nicht sagen läßt, ob z.B. ein gesteigerter regionaler Blutfluss auf eine
Aktivierung inhibitorischer bzw. exzitatorischer Kerngebiete oder eine Kombination von beiden
zurückzuführen ist.
Schließlich können mit PET bzw. SPECT eine Reihe weiterer neuropharmakologischer
Wirkungen dargestellt bzw. weiter untersucht werden.
Mit Hilfe von Wiederholungsmessungen vor und unter psychopharmakologischer Behandlung bzw.
durch Vergleich mit einer Kontrollgruppe kann z.B. der Prozentsatz der pharmakologisch besetzten
Rezeptoren bestimmt werden, wobei mit verschiedenen Liganden in den bisher publizierten
Untersuchungen vor allem Dopamin-D2- bzw. -D1-Rezeptoren bzw.
Serotonin-5-HT2-Rezeptorbesetzungen gemessen wurden. Einen weiteren
Untersuchungsgegenstand stellen solche Veränderungen dar, die nur eine mittelbare Folge der
pharmakologischen oder therapeutischen Intervention sind, trotzdem aber für die weitere
Aufklärung der Psychopharmaka-Wirkungen bzw. der Rolle bestimmter Neurotransmitter-Systeme
von Bedeutung sind. Beispiele hierfür sind Untersuchungen zum zerebralen Glukosestoffwechsel
vor und unter pharmakologischer Intervention (z.B. bei depressiven Patienten nach Steigerung der
Serotoninfreisetzung mittels Fenfluramin; Mann et al., 1996) oder zur Dopaminrezeptordichte bzw.
Dopaminrelease unter Schlafentzugsbehandlung (Ebert et al., 1994). In Bezug auf die Wirkungen
von Neuroleptika bzw. Dopaminagonisten auf den regionalen zerebralen Blutfluss bzw. auf den
Glukosemetabolismus wird der Stand der Forschung in Kapitel 2.2.6 ausführlicher referiert.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die mit Hilfe pharmakologischer, tierexperimenteller und
biochemischer Methoden entwickelten einfachen Hypothesen zur Pathophysiologie endogener
Psychosen angesichts des Spektrums zur Verfügung stehender moderner bildgebender Verfahren
nunmehr prinzipiell modifiziert und weiterentwickelt werden können. Auf
psychopharmakologischem bzw. neurobiochemischem Gebiet sind neben einer statischen
Vergleichsmessung von Zustandsgrößen (z.B. Rezeptordichten) vor allem solche Größen von
Bedeutung, die einen Beitrag zur Aufklärung der dynamischen Reagibilität zentraler
Neurotransmitter-Systeme (z.B. Stimulierbarkeit der Transmitter-Freisetzung nach
pharmakologischer oder neuropsychologischer Manipulation), der Interaktion unterschiedlicher
Neurotransmitter-Systeme bzw. deren Zusammenhang mit Therapieverlauf und
Psychopathologie leisten können.
22
1.3.2 Psychopathologische und diagnostische Ordnungssysteme
Zur Beschreibung des aktuellen klinischen Syndroms einschließlich psychopathologischer
Teilaspekte bzw. zur Diagnostik stehen unterschiedliche Instrumente zur Verfügung, die zum
überwiegenden Teil standardisiert und operationalisiert sind.
Diagnostische Systeme
Diagnostisch haben gegenwärtig zwei Klassifikationen besondere Bedeutung, nämlich die
International Classification of Diseases (ICD), herausgegeben von der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) sowie das von der amerikanischen psychiatrischen Fachgesellschaft (American Psychiatric
Association, APA) herausgegebene Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM).
Beide diagnostische Systeme wurden wiederholt weiterentwickelt bzw. revidiert und liegen
nunmehr als ICD-10 (10. revidierte Fassung, WHO, 1991) bzw. DSM-IV (4. Revision) vor (APA,
1994). Während die ICD-9 noch eine Sammlung unterschiedlicher diagnostischer Kategorien
darstellte, hat sich der Einfluss der multiaxialen, operationalisierten Systematik des DSM-III-R auch
auf die Definition der diagnostischen Kategorien im psychiatrischen Teil der ICD-10 entscheidend
ausgewirkt, so dass sich zukünftig eine deutliche Annäherung beider Systeme zu entwickeln scheint.
Die für Untersuchungen zur Pathophysiologie der Psychosen entscheidende Frage, inwieweit die in
diesen Systemen per Übereinkunft festgelegten diagnostischen Kategorien die nosologische
Spezifität bestimmter Krankheitsbilder widerspiegeln und damit biologisch valide sind, inwieweit
also durch Anwendung dieser Kriterien eine weitgehende pathophysiologische bzw.
ätiopathogenetische Homogenität der zu untersuchenden Patientengruppe erzielt werden kann, kann
in Ermangelung objektiver Erkrankungsmarker gegenwärtig nicht beantwortet werden. Angesichts
der Tatsache, dass im Krankheitsverlauf beispielsweise bei schizophrenen Psychosen die ohnehin
vielgestaltige Symptomatologie bei erneuten Exazerbationen erhebliche Veränderungen zeigt, die
auch mehrfache Änderungen des diagnostischen Subtyps umfassen (Marneros et al., 1995), muß
bezweifelt werden, dass die diagnostischen Systeme ICD-10 und DSM-IV hier wesentliche
pathophysiologische Aspekte widerspiegeln.
Demgegenüber scheint die diagnostische Differenzierung der affektiven Psychosen im DSM-IV,
insbesondere die Unterteilung in unipolare Depressionen und verschiedene bipolare
(manisch-depressive) Formen in einem Teil der Familien, in denen affektive Erkrankungen gehäuft
beobachtet werden, mit dem hauptsächlich beobachteten Phänotyp und damit mit der
23
anzunehmenden genetischen Prädisposition zu korrelieren (Winokur et al., 1995, McMahon et al.,
1995).
Psychopathologische Beurteilungsskalen
Zur qualitativen Beurteilung des aktuellen psychopathologischen Zustandsbildes gibt es heute eine
Vielzahl von Beurteilungsskalen, die in Selbstbeurteilungsskalen (vom Patienten selbst
einzuschätzen) bzw. Fremdbeurteilungsskalen unterteilt werden können. Gemeinsam ist diesen
Skalen, dass eine bestimmte Anzahl von psychologischen (z.B. subjektive Befindlichkeitsskalen)
bzw. psychopathologischen Items in ihrer Ausprägung beurteilt werden sollen. Beispielsweise
erlaubt das deutschsprachige System der Arbeitsgemeinschaft für Methodik und Dokumentation in
der Psychiatrie (AMDP), das sich aus dem in den 70er Jahren zur Beurteilung
psychopharmakologischer Wirkeffekte geschaffenen AMP-System entwickelt hat, eine Erhebung
des psychischen Befunds mittels Items, die unterschiedliche psychische, somatische und
neurologische Symptome umfassen, und in bestimmte Hauptgruppen (z.B. formale bzw. inhaltliche
Denkstörungen, Affektivität, Antriebsstörungen usw.) zusammengefasst sind (AMDP, 1995).
Andere Skalen sind a priori zunächst auf die Beurteilung psychopathologischer Symptomatik bei
bestimmten Krankheitsbildern ausgerichtet, z.B. für die Einschätzung des Ausprägungsgrads
charakteristischer Symptome bei depressiven Erkrankungen (z.B. HAMD: Hamilton Depression
Rating Scale; MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) bzw. bei schizophrener
Minussymptomatik (z.B. SANS: Scale for the Assessment of Negative Symptoms, Andreasen et al.,
1989).
Die BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) bzw. ihre Weiterentwicklung, die PANSS (Positive and
Negative Symptom Scale; Kay et al., 1987) sind Beispiele für gebräuchliche Skalen, die ein
komplexes Spektrum unterschiedlicher Symptome abfragen und vor allem zur Untersuchung
schizophrener Psychosen eingesetzt werden. Beispielsweise umfasst die PANSS jeweils 7 Items zur
Beurteilung schizophrener Positiv- bzw. Negativsymptomatik sowie 16 Items zur allgemeinen
Psychopathologie. Zu den Positivsymptomen der PANSS gehören z.B. das Vorhandensein von
Wahn, Desorganisation des formalen Denkens, Halluzinationen, Erregung im Sinne einer
motorischen Überaktivität oder einer affektiven Labilität, Größenideen bzw. -wahn,
Verfolgungsideen bzw. -wahn und feindseliges Verhalten. Negativsymptome umfassen
demgegenüber Affektverflachung, emotionalen Rückzug, schlechten Rapport zum Gegenüber,
24
Passivität bzw. Apathie und sozialer Rückzug, Schwierigkeiten im abstrakten Denken, Mangel an
Spontaneität und stereotypes Denken.
Nutzung diagnostischer Kategorien bzw. psychopathologischer Skalen für
Untersuchungen mit hirnfunktionalen bildgebenden Verfahren
Für die Interpretation der Untersuchungsbefunde endogener Psychosen mit biologischen Methoden,
aber auch mit modernen bildgebenden Verfahren wurden die durch die ICD-10 bzw. das DSM
vorgegebenen, differenzierten diagnostischen Kategorien bisher nur wenig genutzt. Häufig
vorgenommen wird diagnostisch z.B. eine Abgrenzung akuter von chronischen schizophrenen
Psychosen bzw. eine Abgrenzung schizoaffektiver Psychosen. Bei der endogenen Depression wird
häufiger eine Trennung unipolarer von bipolaren Verlaufstypen vorgenommen.
Während die biologische Validität diagnostischer Kategorien unsicher ist, ist dies für eine
psychopathologisch differenzierte Beschreibung charakteristischer Subsyndrome möglicherweise
eher der Fall(z.B. depressives Syndrom, paranoid-halluzinatorisches Syndrom).
In früheren Untersuchungen zur Bestimmung biochemischer bzw. hirnmorphologischer Parameter
wurden aber auch psychopathologische Kriterien, wenn überhaupt, nur am Rande und dann zur
Definition von Prädominanztypen (z.B. Negativsymptomatik vs. Positivsymptomatik bei
schizophrenen Psychosen; gehemmte vs. agitierte Depression) eingesetzt. Eine alleinige
Untersuchung klinischer Syndrome widersprach aber auch der Erwartung vieler Forscher, die sich
von ihrer Untersuchung eine Aufklärung überdauernder Merkmale bzw. ursächlicher Faktoren
erhofften, und die Aufklärung der Pathophysiologie klinischer Syndrome angesichts der
anzunehmenden ätiologischen Unspezifität eher für untergeordnet hielten.
An der systematischen Untersuchung der psychopathologischen Syndromebene als einem
fluktuierenden “state” hat sich aber mit der Möglichkeit der Messung des regionalen zerebralen
Blutflusses mittels PET, SPECT und funktionellem MRT in den letzten Jahren ein zunehmendes
Interesse ergeben, während die überwiegende Zahl neuropharmakologischer Studien zu
Rezeptordichten bzw. Neurotransmitter-Umsatz am Konzept der Suche nach diagnosekorrelierten
episodenüberdauernden „traits‟ festzuhalten scheint.
Allerdings sind die gegenwärtig gebräuchlichen Skalen ursprünglich zur Beschreibung
psychopathologischer Änderungen im Therapieverlauf, insbesondere zur
25
psychopharmakologischen Wirksamkeitserfassung entwickelt worden. Sie enthalten stellvertretend
für bestimmte Störungsgruppen bzw. Syndrome nur ausgewählte Items, die sich faktorenanalytisch
bzw. klinisch für diesen Zweck als besonders geeignet erwiesen haben.
Für die modernen bildgebenden Verfahren ist bisher nicht untersucht worden, inwieweit die
vorhandenen Items, Subskalen und Skalen einer Überarbeitung bzw. Neukonstruktion bedürfen.
Charakteristische Störungsmuster bei schizophrenen Subsyndromen sind sowohl faktorenanalytisch
(Bilder et al., 1985; Liddle et al. ,1987; Arndt et al., 1991; Übersicht in Gaebel et al., 1997) als auch
in funktionellen Studien (Liddle et al., 1992) herausgearbeitet worden.
Eine Fortentwickung der phänotypischen Charakterisierung psychischer Störungen auf der
Verhaltensebene und durch objektive Messmethoden (Gaebel, 1996), z.B. bei schizophrener
Negativsymptomatik (Wölwer und Gaebel, 1996), erscheint als ein weiterer aussichtsreicher
Ansatz.
Es ist zu erwarten, dass sich auch für andere Störungen bzw. Erkrankungen, z.B. bei Angst- und
Zwangserkrankungen bzw. bei affektiven Psychosen mit Hilfe von PET und SPECT neue Befunde
erheben lassen, die ihrerseits eine Weiterentwicklung der bisherigen psychopathologischen
Untersuchungsinstrumente ermöglichen könnten.
26
2 Schizophrenie
2.1 Dopaminhypothese der Schizophrenie
Der Nachweis der antipsychotischen Wirksamkeit der Neuroleptika im Jahr 1952 führte zu einer
gezielten Suche nach dem primären pharmakologischen Angriffspunkt als möglichem Schlüssel für
die Aufklärung der biologischen Basis schizophrener Psychosen.
Van Rossum (1966) formulierte die Hypothese, dass schizophrenen Psychosen ursächlich eine
Überaktivität dopaminerger Systeme zugrunde liegen könnte. Eine Überstimulation dopaminerger
Rezeptoren könne sowohl durch eine Überproduktion von Dopamin bzw. Substanzen mit
dopaminerger Wirkung wie die Methoxymetabolite des Dopamins, als auch durch eine abnormale
Empfindlichkeit der Dopaminrezeptoren bedingt sein.
Schon relativ bald nach der klinischen Einführung der Neuroleptika war aufgefallen, dass nahezu
alle antipsychotisch wirksamen Substanzen im Tierversuch Apomorphin-induzierte Stereotypien
antagonisieren (Apomorphin ist ein D1-/D2-Dopaminrezeptoragonist) und dass diese Eigenschaft
mit der klinischen Potenz korrelierte, beim Patienten in höherer Dosierung parkinsonoide
Symptome auszulösen. Nachdem gezeigt werden konnte, dass der Parkinson‟schen Erkrankung ein
Mangel an Dopamin zugrunde liegt (Hornykiewicz, 1973), ergab sich hieraus eine zusätzliche
Unterstützung der Hypothese, dass die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika auf ihrem
Dopaminantagonismus beruht, und damit einer hypothetisierten dopaminergen Überfunktion
entgegenwirkt (Mathysse, 1973; Meltzer und Stahl, 1976; Seeman, 1980). Weitere Unterstützung
für diese Hypothese ergab sich aus einer Reihe relativ konsistenter post mortem-Befunde, die eine
Vermehrung von Dopaminrezeptoren auch bei nicht neuroleptisch vorbehandelten Patienten fanden
und die im Folgenden (vgl. 2.2.4) noch ausführlich diskutiert werden.
Die sog. “Dopaminhypothese der Schizophrenie” beinhaltet zwei unterschiedliche Aspekte.
Einerseits werden verschiedene pharmakologische und klinische Befunde in einen Zusammenhang
gestellt, die im Tierexperiment mit einer gesteigerten oder reduzierten dopaminergen Aktivität bzw.
humanexperimentell mit dem Auftreten bzw. der Remission psychotischer Symptome bzw.
Syndrome zu tun haben. Demgegenüber umfasst die Dopaminhypothese der Schizophrenie im
27
engeren Sinne vor allem solche Befunde, die Änderungen der dopaminergen Aktivität in einen
Zusammenhang mit klinischen Erkrankungsphasen schizophrener Psychosen bringen.
Zu der ersten Gruppe von Argumenten (Zusammenhang zwischen Dopamin und psychotischen
Symptomen) gehört die Beobachtung, dass beim Nichtschizophrenen Amphetamine, die die
Katecholamin-Freisetzung steigern, bzw. Dopaminagonisten, insbesondere nach wiederholter
Verabreichung bzw. in höheren Dosen, schizophreniforme Symptome induzieren können
(psychotomimetischer Effekt), die nach Absetzen der auslösenden Substanz innerhalb weniger Tage
wieder vollständig abklingen (Angrist und Gershon, 1970). Das zweite pharmakologische
Argument für einen Zusammenhang zwischen psychotischen Symptomen und dem dopaminergen
System ist die klinische Wirksamkeit der Neuroleptika, die bei etwa zwei Drittel der Patienten mit
psychotischen Symptomen antipsychotisch wirksam sind, einschließlich nicht-schizophrener
Patienten, die z.B. an einer symptomatischen (organischen) bzw. drogeninduzierten psychotischen
Symptomatik leiden. Von Müller (1987) wurde zur Beschreibung dieses Sachverhalts die
Formulierung “Dopaminhypothese der Neuroleptikawirkung” vorgeschlagen.
Zur Dopaminhypothese der Schizophrenie im engeren Sinne zählt der Befund, dass vollständig
remittierte schizophrene Patienten nach Einnahme von dopaminomimetisch wirksamen
Amphetaminen (Hemmung des Dopaminrücktransporters, Giros et al., 1996) bzw. unter
Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin zur Hemmung der Laktation im Wochenbett) Rezidive
erleiden können, die auch nach Absetzen des auslösenden Agens klinisch weiterbestehen und von
gewöhnlichen Rezidiven ohne Drogeneinfluss nicht zu unterscheiden sind. Neuroleptika können bei
schizophrenen Psychosen über die Besserung akuter psychotischer Symptome hinaus aber auch eine
längerfristige, in etwa ein Drittel bis der Hälfte der Fälle vollständige Remission bewirken und
haben über die Akutwirkung hinaus bei längerfristiger Gabe eine erwiesene rezidivprophylaktische
Wirkung.
Bisher ist nicht geklärt, ob die therapeutische Wirkung der Neuroleptika auf akute psychotische
Symptome unterschiedlicher Genese auf dem gleichen Mechanismus beruht wie die Fähigkeit
dieser Substanzen, schizophrene Erkrankungsepisoden zur Remission zu bringen bzw. das
Rückfallrisiko nachhaltig zu senken. Zwar liegt allen therapeutischen Wirkungen angesichts des
gemeinsamen Rezeptorbindungsprofils mit hoher Wahrscheinlichkeit der
D2-Dopaminrezeptor-Antagonismus zugrunde, zumindest bei den Therapierespondern. Es ist aber
28
denkbar, dass mit zunehmender Behandlungsdauer unterschiedliche neuropharmakologische
Mechanismen, sowohl auf der Ebene der Second Messenger-Systeme bzw. der Signaltransduktion,
als auch in Bezug auf andere Neurotransmitter-Systeme (z.B. Dopamin-Serotonin bzw.
Dopamin-Glutamat-Interaktion) bzw. hinsichtlich der synaptischen Plastizität (Kerns et al., 1992)
moduliert werden, die keinen unmittelbaren Bezug zum dopaminergen System besitzen.
Hinzu kommt, dass auch nicht-dopaminerge Substanzen, z.B.
Glutamat-NMDA-Rezeptorantagonisten wie das Phencyclidin, serotonerge Substanzen wie LSD,
sowie Cannabinoide Rezidive vorbestehender schizophrener Erkrankungen induzieren und z.T.
auch beim Gesunden, insbesondere bei solchen mit genetischer Prädisposition für schizophrene
Psychosen (McGuire et al., 1995), psychotische Symptome induzieren können. Schließlich sprechen
nur etwa 60-70% der schizophrenen Patienten auf klassische Neuroleptika zufriedenstellend an.
Eine therapieresistente Symptomatik kann bei weiteren 10% der schizophrenen Patienten unter
Behandlung mit dem hinsichtlich seines Einflusses auf das dopaminerge System atypischen
Neuroleptikum Clozapin wesentlich gebessert oder beseitigt wird, das aber deutlich geringere
dopaminantagonistische Wirkungen als die Standardneuroleptika besitzt (Farde et al., 1992).
Aufgrund der zuletzt genannten Befunde favorisieren neuere neurobiochemische Hypothesen zur
Genese schizophrener Psychosen nicht-dopaminerge Systeme, z.B. das glutamaterge System (Kim
et al., 1980; Weinberger et al., 1986; Kornhuber et al., 1984; Krystal et al., 1994) bzw. das
serotonerge System (Wooley und Shaw, 1954; Breier, 1995; Braff und Geyer, 1980). Die
experimentelle und klinische Evidenz für die generelle Richtigkeit nicht-dopaminerger Theorien zur
Schizophreniegenese ist jedoch bisher gering im Vergleich zu den vorliegenden Befunden zum
dopaminergen System.
Zusammenfassend stellt die Dopaminhypothese der Schizophrenie immer noch einen wesentlichen
Ausgangspunkt für neurobiochemische und funktionelle Untersuchungen dar. Aus heutiger Sicht
muß allerdings aufgrund der vorliegenden Befunde, die im Einzelnen noch zu diskutieren sind,
bezweifelt werden, ob eine einfache Ursache-Wirkungsbeziehung zwischen dopaminerger
(Über-)Aktivität und der Entstehung schizophrener Psychosen besteht.
29
2.2 Präklinische und klinische Befunde zum dopaminergen System
2.2.1 Tierexperimentelle Befunde
Der Nachweis der antipsychotischen Wirksamkeit der Neuroleptika stimulierte die Suche nach
geeigneten tierexperimentellen Paradigmen zur Identifikation neuer Antipsychotika. Zunächst
wurden, ausgehend vom Chlorpromazin bzw. Reserpin sowie von den seit 1959 zur Zulassung
gebrachten Butyrophenonen, eine Reihe von verhaltensexperimentellen Befunden beschrieben, um
die klinische Wirksamkeit neu entwickelter Substanzen vorherzusagen. Über 64 unterschiedliche
Neuroleptika einschließlich mehrerer Butyrophenone wurden z.B. von Paul Janssen und
Mitarbeitern in verschiedensten Tiermodellen geprüft.
Hierzu zählten bei der Ratte u.a. die Induktion von Katalepsie bzw. einer Ptosis, die Prüfung der
Antagonisierung von Apomorphin-induziertem Zwangsnagen, der Verlust des konditionierten
Vermeidungsverhaltens (“jumping box”), die Gewichtszunahme bei Ratten nach zeitweiligem
Nahrungsentzug, das Explorationsverhalten im “open field”-Test, die Antagonisierung der
Noradrenalin-Toxizität bzw. (serotonerg vermittelter) Myoklonien nach Tryptamingabe sowie die Erhöhung
der Stresstoleranz (Janssen et al., 1965a). Beim Hund kam noch die Untersuchung des Antagonismus
gegenüber Apomorphin-induzierter Emesis hinzu (Janssen et al., 1965b). Die Untersuchungen zum
konditionierten Vermeidungsverhalten wurden auf eine Reihe weiterer Neuroleptika ausgeweitet (Janssen et
al., 1966). Der Antagonismus gegenüber Apomorphin bzw. Amphetamin wurde hinsichtlich der
Verhaltensbeobachtung weiter in motorische Komponenten (z.B. Stereotypien versus. Antriebssteigerung)
differenziert (Janssen et al., 1967). Die in neuerer Zeit aufgestellte Hypothese, dass das Wirkungsprofil sog.
“atypischer” Neuroleptika auf einem besonders hohen Quotienten zwischen antiserotonerger (5-HT2-Rezeptor)
und antidopaminerger Aktivität (D2-Rezeptor) beruhe, führte zu einer erneuten Untersuchung vieler
Neuroleptika. Das pharmakologisch bestimmte Affinitätsprofil (ausgedrückt als 5-HT2/D2-Rezeptor-Quotient)
zeigt eine gute Korrelation zum verhaltensexperimentellen Paradigma (ausgedrückt als Quotient der
antagonistisch wirksamen Konzentrationen nach Verabreichung von Tryptamin- bzw. Apomorphin; Janssen et
al., 1994).
Von den dopaminspezifischen Paradigmen haben sich bis heute die in höherer Dosierung
auftretende kataleptische Wirkung (vermutetes tierexperimentelles Analogon zum
neuroleptika-induzierten Parkinsonoid beim Menschen) sowie der Antagonismus gegenüber
Apomorphin- bzw. Amphetamin-induzierten Verhaltensänderungen (Antriebssteigerung,
30
Stereotypien) erhalten. Sie werden bis heute vor allem bei der Suche nach neuen Antipsychotika im
Rahmen des pharmakologischen Screenings eingesetzt.
Die Einführung des atypischen Neuroleptikum Clozapin, das praktisch keine
extrapyramidal-motorischen Begleitwirkungen induziert, trotzdem aber gute antipsychotische
Wirkung zeigt, und sogar bei einem Drittel therapieresistenter Patienten wesentliche klinische
Besserung bewirken kann (Übersicht bei Klimke und Klieser, 1990; 1995), stellt die bis dahin
gültigen tierexperimentellen Paradigmen teilweise in Frage, weil es in den gängigen Paradigmen
keine oder nur geringe dopaminantagonistische Wirkungen aufweist.
Weitere Untersuchungen zum atypischen Wirkprofil von Clozapin haben dann zu einer
differenzierteren Sichtweise der unterschiedlichen Anteile der dopaminergen Systeme im Mittelhirn
geführt. Mittels elektrophysiologischer Methoden konnte nämlich gezeigt werden, dass alle
Neuroleptika beim anästhesierten Versuchstier nach einer Akutphase der gesteigerten Aktivierung
dopaminerger Neurone einen sog. “Depolarisationsblock” hervorrufen (Bunney und Grace, 1978).
Er ist durch eine elektrische Inaktivität dopaminerger Neurone gekennzeichnet, die tonisch
depolarisiert sind, wobei die elektrische Erregbarkeit paradoxerweise durch normalerweise
inhibitorisch wirksame Neurotransmitter (z.B. GABA bzw. Dopamin selbst) wiederhergestellt
werden kann. Clozapin induziert im Gegensatz zu den klassischen Neuroleptika (Referenz:
Haloperidol) selektiv nur bei Neuronen der Area A10, die den Ausgangspunkt des sog.
mesolimbischen Systems darstellen, einen Depolarisationsblock, während sich unter klassischen
Neuroleptika vom Typ Haloperidol auch in der Area A9 (nigrostriatale Projektionen) ein
Depolarisationsblock ausbildet (Bunney et al., 1987).
Aus der antipsychotischen Wirkung der Neuroleptika wurden im Umkehrschluss aber auch
Hypothesen über die potentielle Genese schizophrener Psychosen abgeleitet. Von einer Reihe
weiterer Tiermodelle wurde postuliert, dass damit beim Menschen auftretende schizophrene
Symptome modelliert werden können.
Im Amphetaminmodell, das überwiegend bei der Ratte eingesetzt wird, kommt es nach akuter
Amphetamin-Gabe im Wesentlichen zu einer Veränderung des Antriebs (gesteigerte Lokomotion) sowie zu
motorischen Auffälligkeiten (Stereotypien), die durch Neuroleptika antagonisiert werden können. Es ist aber
sehr fraglich, ob diese Veränderungen mit den komplexen Störungen von Erleben und Kognition beim akut
Schizophrenen in Zusammenhang gebracht werden können. Auch beim Gesunden kommt es nach einmaliger
31
Amphetaminapplikation zu charakteristischen Veränderungen von Antrieb, Affekt und Denken, jedoch nur
sehr selten zu schizophreniformen Symptomen (meist paranoide Wahngedanken bzw. -einfälle), die aber eben
nicht die typischen Verlaufscharakteristika einer schizophrenen Psychose (Prodromalstadium, akute
Exazerbation bzw. längerfristige Entwicklung einer Minussymptomatik) aufweisen. Vielmehr sind die
psychischen Veränderungen nach Einmalgabe in der Regel auf die Dauer der pharmakologischen Wirkung
begrenzt.
Ellison (1994) weist darauf hin, dass im Ratten- bzw. Affenmodell vor allem die kontinuierliche
Verabreichung von Amphetaminen über das Initialstadium (motorische Stereotypien) hinaus nach
3-5 Tagen zu charakteristische Verhaltensstörungen führt, die möglicherweise ein geeigneteres
Psychose-Modell darstellen.
Dabei handelt es sich bei Ratten unter anderem um Zittern der Extremitäten, Schüttelbewegungen des Kopfes
(“wet-dog shakes”), spontane Schreckreaktionen und abnormes Sozialverhalten. Noch ausgeprägtere “late
stage”-Verhaltensauffälligkeiten finden sich beim Affen nach mehrtägiger Amphetamin- bzw. Cocaingabe,
wobei die Tiere z.B. Verhaltensweisen zeigen, die üblicherweise zum Entfernen von Hautparasiten eingesetzt
werden, so dass eine Parallele zu den Coenästhesien bzw. zum Dermatozoenwahn bei chronischem
Amphetamin- bzw. Cocainmissbrauch des Menschen naheliegt (Ellison et al. 1981). Analoge Beobachtungen
wurden auch unter experimentellen Bedingungen am Menschen gemacht (Angrist und Gershon 1970; Griffith
et al. 1972), wobei unter kontinuierlicher täglicher Amphetaminapplikation nicht nur akute psychotische
Symptome, sondern - wie auch im Experiment am Affen - zuvor Symptome wie Affektverflachung, Anhedonie
und Perioden ausgeprägter Inaktivität beobachtet wurden, die dem schizophrenen Prodromalsyndrom ähnlich
sind.
Interessant ist auch, dass neurohistologisch unter fortgesetzter Amphetamingabe eine Degeneration
dopaminerger Endigungen z.B. im N. caudatus einsetzt (Ellison 1994). Die sich hieraus ergebende
Annahme einer dopaminergen Unterfunktion im Verlauf der Pathogenese psychotischer Symptome,
steht in Übereinstimmung mit einer Hypothese von Grace (1991). Grace postuliert aufgrund
pharmakologischer Befunde, dass es während der Entstehung schizophrener Psychosen zunächst zu
einer glutamaterg-dopaminergen Dysfunktion kommt (im Sinne einer reduzierten „tonischen‟
Aktivität), der eine Sensitivierung postsynaptischer Rezeptormechanismen folgt. Somit käme es zu
einer abnormen Reagibilität gegenüber kurzfristig auftretenden Aktivitätssteigerungen im
mesolimbischen bzw. mesocorticalen dopaminergen System („phasische‟ Hyperreagibilität z.B.
32
gegenüber Stressinduzierter Dopaminfreisetzung) als hypostasiertem Substrat produktiver
psychotischer Symptome.
Die pharmakologische oder elektrische Sensitivierung stellt ein weiteres tierexperimentelles
Modell dar, das zunächst zur Erklärung des Entstehungsmechanismus Neuroleptika-induzierter
später Hyperkinesen entwickelt wurde (Glenthøj et al. 1993), das aber auch als mögliches
Tiermodell für die Entstehung schizophrener Symptome bzw. für die antipsychotische
Neuroleptika-Wirkung diskutiert wird (Glenthøj et al. 1997).
Hier kommt es als Folge einer wiederholten unterschwelligen elektrischen Stimulation (“kindling”) z.B. der
Amygdala zu einem generalisierten Krampfanfall. Als Erklärung diskutiert wird u.a. eine Sensitivierung
dopaminerger Neurone im Mittelhirn, deren Ausbildung durch kontinuierliche Neuroleptikabehandlung
verhindert werden kann. Weiterhin konnten Glenthøj et al. (1993) zeigen, dass die unterschwellige tägliche
Stimulation der dopaminergen ventralen tegmentalen Area im Mittelhirn (VTA) zu einer
Empfindlichkeitssteigerung für die Stimulation bezüglich bestimmter motorischer Reaktionen führt, wobei
gleichzeitig eine Beeinträchtigung des Sozialverhaltens bei den stimulierten Ratten beobachtet werden kann.
Stevens und Livermore (1978) konnten durch eine elektrische Stimulation der Area A10 (2 sec. täglich über 2
Monate) bei Katzen “psychoseartige” Verhaltensstörungen auslösen. Auch pharmakologisch kann durch
wiederholtes An- und Absetzen von Neuroleptika eine Empfindlichkeitssteigerung bestimmter motorischer
bzw. Verhaltensparameter gegenüber Dopaminagonisten ausgelöst werden. Ob bei entsprechendem
Behandlungsverhalten solche Phänomene auch bei schizophrenen Patienten auftreten, und ggf. das
Reexazerbationsrisiko fördern können, ist bisher nicht geklärt.
Sowohl das chronische Amphetaminmodell als auch elektrische oder pharmakologische
Sensitivierungsmodelle haben sich bisher im pharmakologischen Screening bzw. zur
Charakterisierung des Wirkprofils neuer Neuroleptika nicht durchgesetzt, möglicherweise deshalb,
weil die Relevanz der in diesen Tiermodellen beobachteten komplexen (Verhaltens-) Effekte für die
klinische Neuroleptikawirkung beim Menschen nicht geklärt ist.
Auch in einem weiteren experimentellen Paradigma, dem sog. “sensomotorischen Gating”,
konnten differentielle Effekte verschiedener Neuroleptika nachgewiesen werden (Swerdlow et al.
1994).
Hierbei wird durch einen akustischen Stimulus eine Orientierungsreaktion ausgelöst. Die Ausprägung dieser
Orientierungsreaktion kann durch einen kurz zuvor gesetzten akustischen Reiz reduziert oder verhindert
werden (sog. “prepulse inhibition”). Im pharmakologischen Modell kann nun gezeigt werden, dass die
33
“prepulse inhibition” durch Dopaminagonisten verhindert und durch Neuroleptika wiederhergestellt werden
kann, wobei eine hohe Korrelation zur antipsychotischen Potenz bzw. zur D2-Dopamin-Rezeptoraffinität
besteht und auch atypische Neuroleptika (Clozapin) ähnlich wirken. Das Modell der “prepulse inhibition” ist
von klinischem Interesse, weil bei schizophrenen Patienten gleichfalls ein Verlust dieses Phänomens gefunden
wurde, was ein möglicher Hinweis auf eine dopaminerge Überfunktion sein könnte.
2.2.2 Biochemische Befunde zum Dopaminmetabolismus beim Menschen
Katecholamin-Metabolismus
Bereits die ersten tierexperimentellen Untersuchungen zur neurobiochemischen Wirkung der
Neuroleptika fanden eine Umsatzsteigerung des Dopamins mit vermehrtem Auftreten von
Dopaminmetaboliten (Carlsson und Lindqvist. 1963). Später wurden Untersuchungen vor allem an
schizophrenen Patienten, in geringerem Maße bei endogen Depressiven, und vereinzelt auch bei
Gesunden durchgeführt. Zielgrößen waren einerseits Katecholamin- bzw. Dopaminmetaboliten,
überwiegend in Liquor bzw. Plasma, und teilweise auch im Urin bestimmt, sowie
dopaminabhängige Hormonsysteme, insbesondere Prolaktin und Wachstumshormon. Diesem
Vorgehen lag die Annahme zugrunde, dass trotz der anatomisch und funktionell distinkten
dopaminergen Systeme im ZNS eine generelle dopaminerge Dysfunktion bei Schizophrenie
vorliegen könnte, so dass die Untersuchung eines Systems ausreicht, um über den Gesamtzustand
des dopaminergen Systems AufSchluss zu erhalten.
Homovanillinsäure (HVA) ist der Hauptmetabolit des aus dem ZNS stammenden Dopamins. Sie
wird in in das Kapillarsystem ausgewaschen, so dass letztlich weniger als 3,5 % der HVA aus dem
Gehirn in den Liquor freigesetzt wird, wobei vermutet wird, dass der überwiegende Teil aus in der
Nähe der Seitenventrikel gelegenen Anteilen des Striatums stammt (Amin et al., 1992). Die HVA im
Liquor reflektiert demnach nicht den Dopaminmetabolismus des gesamten Gehirns, insbesondere
der Beitrag des corticalen Umsatzes ist unklar. Weiterhin kommt es auf dem Weg durch den
Spinalkanal zur Ausbildung eines Konzentrationsgradienten durch weiteres Auswaschen in das
Gefäßsystem, so dass beim Primaten die HVA-Konzentration nur noch ein Fünfzigstel derjenigen
im Seitenventrikel beträgt (Gordon et al., 1975). Aus diesem Grunde wäre eigentlich die
Bestimmung der HVA-Konzentration im Plasma, das nahezu die gesamte im ZNS gebildete
HVA-Menge enthält, naheliegender. Der hauptsächliche Nachteil ergibt sich daraus, dass die
HVA-Konzentration im Plasma wesentlich durch die Aktivität noradrenerger peripherer Neurone
34
und ernährungsabhängig beeinflusst wird. Letztlich stammen beim Primaten, auch nach Fasten bzw.
monoaminarmer Diät, etwa 25 % der HVA im Plasma aus dem ZNS, 75% hingegen aus dem
peripheren Sympathikus. Trotz dieser methodischen Beschränkungen werden bis heute
Bestimmungen der HVA beim Schizophrenen und vereinzelt auch am Gesunden durchgeführt, um
den Zusammenhang zwischen dopaminerger Aktivität und schizophrenen Erkrankungen bzw. im
Verlauf einer neuroleptischen Behandlung weiter aufzuklären. In diesem Zusammenhang ist noch
interessant, dass es tierexperimentelle Hinweise beim Rhesusaffen gibt, wonach ein signifikanter
Teil der Varianz des Turnovers von Dopamin und Serotonin, und teilweise auch des Noradrenalins
bei verschiedenen Individuen durch genetische Mechanismen festgelegt wird.
Klinische Studien fanden während akuter psychotischer Krankheitsepisoden bei schizophrenen
Patienten im Vergleich zu Kontrollen signifikant erhöhte HVA-Konzentrationen im Plasma
(Bowers et al., 1984; Davis et al., 1985; Pickar et al., 1986; Mazure et al., 1987; Maas et al., 1988;
Chang et al., 1989). Hohe HVA-Plasmakonzentrationen (pHVA) vor neuroleptischer Behandlung
korrelieren hoch mit dem Ansprechen auf Neuroleptika (Pickar et al., 1984; Davila et al., 1988;
Bowers et al., 1989; Sharma et al., 1989). In einer neueren Studie fand sich eine bimodale Verteilung
der pHVA bei akut schizophrenen Patienten, wobei Patienten mit hohem pHVA wesentlich
schneller und vollständiger auf eine Neuroleptika-Behandlung ansprachen als die verbleibenden
Patienten (Garver et al., 1997). Von den Autoren wurde dies als Hinweis darauf gewertet, dass die
Neuroleptikawirkung bei einer Subgruppe schizophrener Patienten auf einer raschen
Antagonisierung einer exzessiven Dopaminfreisetzung beruht.
Analog zu tierexperimentellen Befunden, bei denen Neuroleptika die Aktivität dopaminerger
Neurone und zeitgleich die HVA-Bildung als Ausdruck der Dopaminfreisetzung initial steigern und
nachfolgend reduzieren (Bunney und Grace, 1978; Bunney et al., 1987; Kendler und Davis, 1984),
wurde auch bei schizophrenen Patienten relativ konsistent nach Gabe von Haloperidol ein initialer
HVA-Anstieg in Liquor und Plasma gefunden (Harris et al., 1985; Davila et al., 1988; Davidson et
al., 1987; Chang et al., 1989), während der HVA-Spiegel im Plasma nach mehrwöchiger
neuroleptischer Behandlung (Pickar et al., 1984) bzw. insbesondere bei erhöhten Ausgangswerten
bei den Therapierespondern absinkt (Übersicht bei Davis et al., 1991, Davidson et al., 1991b, Maas
et al., 1993). Nach Absetzen der Neuroleptika stellt ein Anstieg der HVA-Plasmakonzentration
35
innerhalb der folgenden 6 Wochen einen möglichen Prädiktor für das Wiederauftreten eines
schizophrenen Rezidivs dar (Davidson et al., 1991a).
Es gibt Hinweise darauf, dass der Verlauf der Plasma-HVA-Konzentration bzw. die Reagibilität des
dopaminergen Systems nach einer einmaligen Neuroleptika-Gabe beim gesunden Probanden anders
ist als beim Schizophrenen. Magliozzi et al. (1993) berichten beim Gesunden über eine
dosisabhängige Reduktion des Dopamin-Hauptmetaboliten, der Homovanillinsäure (HVA), im
Plasma, die bereits nach Einmaldosis von 4 mg Haloperidol zu einer deutlichen Reduktion, nach 10
mg Haloperidol zu einer Halbierung der HVA-Konzentration führte. Der bei schizophrenen
Patienten beobachtete biphasische Verlauf mit initialem Anstieg konnte somit nicht nachgewiesen
werden. Auch Lambert et al. (1995) fanden bei gesunden Probanden nach intravenöser
Haloperidol-Applikation eine Reduktion der corticalen Dopaminfreisetzung sowie einen Anstieg
der corticalen und subcorticalen Noradrenalin-Freisetzung, die mittels Blutanalyse in der Vena
jugularis interna kombiniert mit cerebraler Blutflussmessung bestimmt wurde.
Neuere Untersuchungen favorisieren anstelle einer isolierten Untersuchung des dopaminergen
Systems mögliche Interaktionen zwischen Dopamin und Noradrenalin (van Kammen und Kelley,
1991) bzw. zwischen Dopamin und Serotonin (Hsiao et al., 1993; Kahn et al., 1993).
Wirkung der Neuroleptika auf hormonale Systeme
Einmalige Verabreichung von 3-10 mg Haloperidol führt zu einem signifikanten, dosisabhängigen
Anstieg der Prolaktin-Freisetzung bei gesunden Probanden (de Koning und de Vries, 1995). Auch
nach Einmalgabe von 6 mg Benperidol zeigt sich ein ausgeprägter Prolaktin-Anstieg, der erst nach
48 Stunden wieder auf die Ausgangswerte zurückkehrt (Seiler et al., 1994). Der Effekt von
Melperon auf die Prolaktinfreisetzung entspricht in therapeutischer Dosierung demjenigen nach
Haloperidol (etwa 10fache Erhöhung), ist aber bereits vier Stunden nach der Applikation nicht mehr
nachweisbar, was von Meltzer et al. (1989) als möglicher Hinweis auf ein atypisches Wirkprofil (in
Analogie zum Clozapin) diskutiert wurde.
Es wurde hypothetisiert, dass die Steigerung der Prolaktin-Freisetzung nach Haloperidol als Index
der zentralen Dopaminrezeptor-Besetzung genutzt werden könnte (Markianos et al., 1991).
Lieberman (1993) berichtete einen möglichen prädiktiven Wert des Prolaktin-Anstiegs nach einer
neuroleptischen Einzeldosis für die Voraussage eines schizophrenen Rezidivs. Weiterhin fanden
36
sich bei schizophrenen Patienten unter Langzeittherapie mit Haloperidol Hinweise auf einen
möglichen inversen Zusammenhang zwischen Plasmaprolaktinspiegel und Ausprägungsgrad von
Dyskinesien sowie Denkstörungen und schizophrenen Minussymptomen (Newcomer et al., 1992).
2.2.3 Klinisch-pharmakologische Befunde
In den 60er und 70er Jahren wurde eine Vielzahl von klinischen Studien zur Frage der differentiellen
Wirksamkeit strukturell und pharmakologisch unterschiedlicher Neuroleptika durchgeführt. Nach
Einführung der hochpotenten (Prototyp: Fluphenazin, Haloperidol) bzw. mittelpotenten
Neuroleptika (Prototyp: Chlorpromazin), deren antipsychotische Wirksamkeit umgekehrt
proportional zu den sedativ-dämpfenden Eigenschaften ist, wurden von Seiten der
pharmazeutischen Industrie unterschiedliche klinische Wirkprofile verschiedener Stoffgruppen
herausgearbeitet. So wurde z.B. die calciumantagonistische Wirkung der substituierten
Diphenylpiperidine (Pimozid bzw Fluspirilen; Janssen et al., 1970) hervorgehoben (Übersicht bei
Klieser und Klimke, 1993). So soll Pimozid auch bei der sog. schizophrenen Minussymptomatik
wirksam sein, und Fluspirilen wurde niedrigdosiert zur Neuroleptanxiolyse bei nichtpsychotischen
Erkrankungen eingesetzt. Weitere Klassifikationsversuche beziehen sich auf den Begriff des sog.
„atypischen‟ Neuroleptikums.
Prototyp atypischer Neuroleptika ist Clozapin, das in mehrfacher Hinsicht Besonderheiten aufweist: (1)
Clozapin zeigt in den tierexperimentellen Paradigmen, die für die Identifikation eines potentiellen
Antipsychotikums als charakteristisch angesehen wurden, keine oder nur schwache dopaminantagonistische
Aktivität, und besetzt in vivo beim Menschen die striatalen Dopamin-D2-Rezeptoren nur zu etwa 30-50%, ist
aber trotzdem klinisch gut antipsychotisch wirksam. (2) In Übereinstimmung mit dem Befund, dass Clozapin
im Tierexperiment keine Katalepsie induziert, induziert es auch in hoher Dosis beim Menschen praktisch keine
extrapyramidal-motorischen Symptome (Frühdyskinesien, Parkinsonoid, späte Hyperkinesen). (3) Die
amerikanische Multizenterstudie von Kane et al. (1988) hat darüber hinaus gezeigt, dass Clozapin auch bei
Resistenz gegenüber den Standardneuroleptika Chlorpromazin bzw. Haloperidol bei mindestens einem Drittel
der Patienten deutliche Besserungen bewirken kann.
Nachdem trotz des bekannten Agranulozytose-Risikos im Jahr 1991 unter relativ strengen Auflagen
die Zulassung von Clozapin in den USA und einigen weiteren angloamerikanischen Ländern
erfolgte, und Clozapin gegenüber allen bisher zugelassenen Neuroleptika deutliche Vorteile zeigte,
wurden in den letzten Jahren erneut Forschungsanstrengungen unternommen, um den Mechanismus
37
des atypischen Wirkprofils von Clozapin aufzuklären. Aus diesen überwiegend pharmakologischen
Untersuchungen wurden eine Reihe Hypothesen abgeleitet, die der weiteren experimentellen
Überprüfung bedürfen (Tabelle 2-1).
Trotz aller Bemühungen ist das atypische Wirkprofil von Clozapin kausal gegenwärtig nicht
aufgeklärt. Die Hoffnung, durch einen einfachen Vergleich pharmakologischer Eigenschaften das
antipsychotische Wirkprinzip der Pharmakotherapie weiter eingrenzen zu können, hat sich bisher
nicht erfüllt. Der Begriff des „atypischen‟ Neuroleptikum unterliegt in den letzten Jahren zudem
einer gewissen inflationären Entwicklung, nachdem z.B. Meltzer et al. (1989) vor allem die
geringere Inzidenz extrapyramidal-motorischer Störungen (EPS) bzw. einen geringen Einfluss auf
die Prolaktinfreisetzung gegenüber den „klassischen‟ Neuroleptika als Differenzierungskriterium
hervorheben. Nimmt man allerdings Haloperidol als Referenz, das sich durch gute antipsychotische
Wirkung bei hoher Inzidenz von EPS (40-50 % der Patienten benötigen ein Anticholinergikum)
auszeichnet, so erfüllt eine Vielzahl zugelassener und neuer Substanzen dieses Kriterium, ohne dass
angesichts des ähnlichen klinischen Wirkungs-/Nebenwirkungsprofils eine Klassifikation dieser
Substanzen als „atypisch‟ gerechtfertigt erscheint.
Die Auswahl potentieller neuer Antipsychotika für klinische Prüfungen orientieren sich nach wie
vor wesentlich am Rezeptorbindungsprofil und/oder tierexperimentellen Paradigmen, sowie am
pharmakologischen Profil von Clozapin. Je nach Forschungsrichtung wurden und werden z.B.
Dopaminantagonisten mit zusätzlicher, ausgeprägter 5-HT2-rezeptorblockierender Wirkung
(Zotepin, Risperidon, Ziprasidon, Sertindol), kombinierte D1/D2-Antagonisten (Olanzapin) sowie
Substanzen mit schwacher dopaminantagonistischer Wirkung (Seroquel) oder sog.
Dopamin-Autorezeptor-Agonisten (Roxindol, Talipexol, Pramipexol) in klinischen Prüfungen an
schizophrenen Patienten untersucht und z.T. zur Zulassung gebracht.
38
Tabelle 2-1: Pharmakologische Hypothesen zur atypischen Wirksamkeit von Clozapin (Auswahl)
Pharmakologisches Prinzip hypothetisierter
Mechanismus Möglicher Einwand
Schwacher
D2-Rezeptor-Antagonismus
geringe Affinität von Clozapin für D2-Rezeptoren; Steigerung
der Dopaminfreisetzung
niedrigdosierte Behandlung mit klassischen Neuroleptika nicht
ausreichend klinisch wirksam
Kombinierter D1/D2-Antagonismus
verminderte GABAerge Hemmung im Mittelhirn (via D1-Blockade), dadurch vermehrte Dopaminfreisetzung
im Frontalcortex
D1-Antagonist SCH 39166 wirkt nicht antipsychotisch (Karlsson
et al., 1995)
D4-Antagonismus ? Wirkung auf c-fos-Induktion im Frontalcortex; Enthemmung GABAerger Neurone im N. reticularis thalami (Mrzljak et al.,
1996)
Haloperidol ist gleichfalls ein
potenter D4-Antagonist
kombinierter
ACH/Dopamin-Antagonismus
Erhalt der Acetylcholin-/Dopamin-Balance im Striatum
Haloperidol + Anticholinergikum ergibt nicht das klinische Wirkprofil von Clozapin
kombinierter 5-HT2/Dopamin-Antagonismus
? Erhalt der Serotonin/ Dopamin-Balance im Frontalcortex; Steigerung der Dopaminfreisetzung durch serotonerge Modulation im Mittelhirn
5-HT2-/D2-Antagonisten zeigen klinisch unterschiedliche Wirkprofile (z.B. Zotepin, Risperidon, Olanzapin,
Sertindol)
2.2.4 Post mortem-Befunde
Zur Prüfung der Dopaminhypothese der Schizophrenie wurde sowohl der Dopamingehalt, als auch
die Dopaminrezeptor-Dichte vor allem in subkortikalen Regionen in einer Reihe von post
mortem-Studien untersucht.
Dopamingehalt
Hinsichtlich des Dopamingehalts gibt es bei schizophrenen Patienten nur relativ wenige und meist
ältere Untersuchungen. Die Ergebnisse sind heterogen; im Striatum entsprach der Dopamingehalt
derjenigen von Kontrollen, während er im Nucleus accumbens normal oder erhöht gefunden wurde
(Farley et al., 1977; Bird et al., 1977; Seeman, 1992). Toru et al. (1988) fanden bei ante mortem
neuroleptisch medizierten bzw. für mindestens 6 Wochen neuroleptikafreien Schizophrenen keine
Unterschiede im Dopamingehalt in Basalganglien bzw. Mittelhirn, jedoch einen Anstieg des
Dopaminmetaboliten Homovanillinsäure (HVA) im Putamen bzw. der
Tyrosinhydroxylase-Aktivität in Caudatum und Putamen. Erhöhte HVA-Konzentrationen wurden
von Bacopoulos et al. (1979) bei neuroleptisch medizierten Schizophrenen auch im
Temporallappen, Gyrus cinguli und Frontalcortex gefunden. Reynolds (1983) fand im Gehirn
39
Schizophrener einen asymmetrischen Anstieg der Dopaminkonzentration in den Amygdala auf der
linken Seite.
Dopaminrezeptoren
Nachdem gezeigt werden konnte, dass sich mittels radioaktiv markierter Neuroleptika (z.B. mit
3H-Haloperidol, Seeman et al., 1975) für Dopamin spezifische Bindungsstellen markieren lassen,
wurden in einer Reihe von post mortem-Studien an Gehirnen schizophrener Patienten auch die
Möglichkeit einer Vermehrung von Dopaminrezeptoren als Ursache schizophrener Erkrankungen
geprüft. In der Folgezeit konnten die Dopaminrezeptoren pharmakologisch weiter in einen D1- bzw.
D2-Subtyp differenziert werden, wobei aufgrund neuer genetischer Befunde die pharmakologische
D1-Rezeptorfamilie den D1- und den D5-Rezeptor, die D2-Rezeptorfamilie den D2-, D3- und
D4-Rezeptor umfasst.
Seeman et al. (1980) berichteten über eine um 50-75% erhöhte Bindung von 3H-markierten
Butyrophenonen sowohl im Striatum als auch im Nucleus accumbens schizophrener Patienten. Die
ganz überwiegende Zahl von Untersuchungen fand gleichfalls erhöhte postmortale Rezeptordichten
(Owen et al., 1978; Crow et al., 1978; Cross et al., 1981; Lee und Seeman, 1980; Mita et al., 1986;
Joyce et al., 1988; Toru et al., 1988). Mackay et al. (1978) fanden zunächst keine Erhöhung der
3H-Spiperon-Bindung, wohl aber in einer Folgestudie (Mackay et al., 1982), während Kornhuber et
al. (1989) gleichfalls keine erhöhte D2-Rezeptordichte nachweisen konnte.
Insgesamt ergibt sich aus den seinerzeit durchgeführten post mortem-Untersuchungen relativ
konsistent bei der Mehrzahl der schizophrenen Patienten eine Erhöhung von Bindungsstellen für
3H-markierte Neuroleptika sowohl im Putamen als auch im N. accumbens (Übersicht bei Seeman,
1987).
Eine wichtige Frage für die Interpretation dieser Befunde ist der mögliche Einfluss der früheren
neuroleptischen Behandlung, die zu einer kompensatorischen Vermehrung von D2-Rezeptoren
geführt haben könnte. Dass die neuroleptische Vorbehandlung auch bei den schizophrenen
Patienten eine Rolle spielen kann, ergibt sich daraus, dass die Dopaminrezeptor-Dichte bei
neuroleptisch vorbehandelten Patienten im Mittel die höchsten Werte zeigte. Sie war aber
gegenüber nicht-schizophrenen Kontrollen auch bei den zu Lebzeiten niemals mit Neuroleptika
behandelten Patienten erhöht (Lee und Seeman, 1980).
40
Seeman et al. (1984) versuchten darüber hinaus, das Gegenargument des Vorbehandlungseffektes
durch einen post mortem-Vergleich zwischen neuroleptisch behandelten Schizophrenen bzw.
Patienten mit M. Alzheimer ohne und mit neuroleptischer Vorbehandlung zu entkräften (Seeman,
1987). Zwar zeigte sich sowohl bei den neuroleptisch behandelten Alzheimer-Patienten als auch bei
den vorbehandelten Schizophrenen eine Erhöhung der D2-Rezeptorbindung. Diese betrug bei den
Alzheimer-Patienten etwa 25 %; bei den schizophrenen Patienten zeigte sich hingegen eine
bimodale Verteilung mit einem Gipfel nahe der Normalpopulation und einem zweiten kleineren
Gipfel mit mehr als doppelt so hoher D2-Rezeptor-Bindungskapazität (Bmax). Seeman (1987)
verwies in der Interpretation des Befundes zunächst darauf, dass nahezu alle der untersuchten
Schizophrenen neuroleptisch vorbehandelt worden waren, so dass die neuroleptische Medikation
allein die in der Patientenpopulation vorhandene heterogene, bimodale Verteilung der
D2-Bindungskapazitäts nicht erkläre. Weiterhin sei in der Gruppe der Schizophrenen für
3H-spiperon dieselbe mittlere Dissoziationskonstante sowohl in der Gruppe mit hoher als auch mit
niedriger Dopamin-D2-Rezeptordichte bestimmt worden, so dass auch aus diesem Grunde die
Annahme vernünftig sei, dass die mittlere neuroleptische Dosis bzw. die im Gehirngewebe
verbliebene Neuroleptika-Menge in beiden Gruppen nicht unterschiedlich gewesen sei.
Kritisch sei hier allerdings angemerkt, dass auch das Argument der bimodalen Verteilung der
D2-Rezeptordichte bei vorbehandelten Schizophrenen nicht ausschließt, dass innerhalb der Gruppe
der schizophrenen Patienten Unterschiede in der neuroleptischen Behandlung hinsichtlich Dosis
und Behandlungsdauer, Präparatewahl bzw. Rezeptorbindungsprofil des eingesetzten
Neuroleptikums bestanden haben bzw. eine möglicherweise individuell unterschiedliche
Reagibilität der Rezeptoren bzw. Neurone auf die Neuroleptika eine alternative
Erklärungsmöglichkeit darstellt.
Eine weitere, interessante Hypothese ergibt sich aus einer Studie von Crow et al. (1981a). Er fand
bei 15 niemals mit Neuroleptika behandelten Schizophrenen eine direkte Korrelation zwischen dem
Schweregrad psychotischer Symptome vor dem Tod und der post mortem-D2-Rezeptor-Dichte im
Striatum. Dieser Befund legt nahe, dass eine erhöhte Dopamin-D2-Rezeptordichte möglicherweise
nicht mit der Entstehung schizophrener Psychosen, sondern vielmehr mit dem klinischen Auftreten
sog. produktiver psychotischer Symptome, z.B. von Halluzinationen und Wahnideen, assoziiert ist.
Diese Auffassung stünde auch in Übereinstimmung mit dem klinischen Befund, dass die
41
dopaminantagonistisch wirksamen Neuroleptika nicht nur bei schizophrenen Psychosen, sondern
auch bei psychotischen Syndromen ganz unterschiedlicher Genese symptomatisch wirksam sind.
Zwei weitere, neuere Befunde zur potentiellen pathophysiologischen Bedeutung von
Dopaminrezeptoren für die Pathophysiologie schizophrener Psychosen kommen gleichfalls aus der
Gruppe um P. Seeman et al. (1993).
Verminderte Down-Regulation des D2-Rezeptors
Pharmakologische Befunde führten zu der Annahme, dass die bis dahin beschriebenen D1- bzw.
D2-Dopaminrezeptoren in zwei unterschiedlichen Konformationszuständen vorliegen können, die
u.a. temperatur- bzw. ionenabhängig, und insbesondere unter Vermittlung von Guaninnukleotiden
wechselseitig konvertiert werden können. Während sich die relativ hohe Affinität gegenüber
klassischen Neuroleptika (z.B. Spiperon) dabei nicht ändert, ist die Affinität für den endogenen
Liganden Dopamin im sog. “high-affinity state”, der z.B. im Hypophysenvorderlappen die
Hemmung der Prolaktinfreisetzung bewirkt (McDonald et al., 1984), etwa um den Faktor 1000
höher gegenüber dem “low-affinity state”. Es wäre daher vorstellbar, dass ein erhöhter Anteil von
D2-Rezeptoren im “high-affinity state” oder eine unzureichende Herunterregulation
(Desensitivierung) von D2-Rezeptoren pathophysiologische Relevanz besitzt.
Zur Überprüfung dieser Hypothese machten sich Seeman et al. (1994) die Tatsache zunutze, dass
der D2/D3-Rezeptorligand Racloprid in Gegenwart von endogenem Dopamin vor allem an den
“low-affinity state”-Zustand des Rezeptors bindet, während es am Rezeptor im “high-affinity state”
vom Dopamin verdrängt wird. Der high-affinity state des D2-Rezeptors unterliegt einer Kontrolle
durch den D1-Rezeptor via gekoppelter G-Proteine; Blockade des D1-Rezeptors führt in Gegenwart
von Dopamin zu einem Anstieg der Racloprid-Bindung, weil der D2-Rezeptor in den low-affinity
state konvertiert (Seeman et al., 1994a). Ähnlich wird durch Zugabe des Guaninnukleotids
Guanidylimidophosphat wird der Affinitätszustand des Rezeptors von “high” nach “low”
konvertiert, und die mit Racloprid gemessene Rezeptordichte erhöht sich entsprechend.
In einer post mortem-Untersuchung fand sich nach Zugabe von Guanilylimidodiphosphat bei
Kontrollen (n=5), sowie bei Patienten mit M. Alzheimer (n=5) bzw. Chorea Huntington (n=11) eine
Erhöhung der Racloprid-Bindung in der Größenordnung von im Mittel 21,6 %, in Übereinstimmung
42
mit anderen Untersuchern (Hall et al., 1992). Bei den untersuchten 17 schizophrenen Patienten
zeigte sich hingegen praktisch keine Bindungsänderung (Seeman et al., 1993).
Durch Zugabe von exogenem Dopamin ließ sich bei den schizophrenen Patienten die
Racloprid-Bindung reduzieren, und nunmehr konnte auch hier durch Zugabe von Guaninnukleotid
die Racloprid-Bindung wieder erhöht werden. Seeman et al. interpretieren diesen Befund im Sinne
einer abnormalen, G-Protein-vermittelten Regulation der D2-Rezeptorsensitivität bei schizophrenen
Patienten. Eine andere denkbare Interpretation wäre, dass bei schizophrenen Patienten ein
Dopaminmangel vorliegt, der sich im Sinne einer fehlenden Regulation der D2-Rezeptor-Affinität
durch Guaninnukleotide auswirkt. Diese Möglichkeit wird von den Autoren unter Bezugnahme auf
frühere post mortem-Untersuchungen ausgeschlossen, die bei Schizophrenen einen normalen
Dopamingehalt gefunden haben (Seeman, 1992).
Erhöhung der striatalen D4-Rezeptordichte
Der zweite Befund von Seeman et al. (1993) weist auf die mögliche Bedeutung des neu
beschriebenen D4-Rezeptor-Subtyps hin, und ist Ausgangspunkt der in Kap. 2.4 dargestellten
eigenen Untersuchung.
Danach fand sich post mortem bei Schizophrenen eine bis zu 6fache Erhöhung des D4-Rezeptors auf
im Mittel 11,9 pmol/g. Bei psychiatrisch gesunden Kontrollen, bei Patienten mit M. Parkinson bzw.
M. Alzheimer betrug die Konzentration im Mittel nur 1,2-2,7 pmol/g (Abbildung 2-1). Dieser
Befund wird kontrovers diskutiert. Während post mortem bei Schizophrenen eine erhöhte
D4-Rezeptordichte von mehreren Gruppen im Striatum (Reynolds et al.; 1995; Helmeste et al., 1996;
Lahti et al., 1996) bzw. im Cortex (Mulcrone und Kerwin, 1996) nicht nachgewiesen werden konnte
wurde der Befund von Seeman et al. (1993) von anderen Untersuchern in der Tendenz bestätigt
(Murray et al., 1995; Sumiyoshi et al., 1995).
43
Postmortale D4-Rezeptordichte im Striatum
Kontrollen M. Alzheimer Schizophrenie n=12 n=17 n=32
D4-D
ichte
(pm
ol/g)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Abbildung 2-1: Seeman et al. (1993) nahmen eine Abschätzung der Dopamin-D4-Rezeptordichte im Striatum vor, indem sie mittels Nemonaprid zunächst die Gesamtdichte der D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) bestimmten. Hiervon wurde die Dichte der mit Racloprid nach Zugabe von Guanilylimidophosphat (zur Konversion der Rezeptoren in den durch Racloprid Messbaren low-affinity state) bestimmten D2/D3-Rezeptoren subtrahiert.
Ein wesentlicher Kritikpunkt besteht darin, dass in Ermangelung eines selektiven
D4-Rezeptorliganden keine direkte Messung vorgenommen wurde, sondern die Berechnung
aufgrund der Differenz zwischen der Nemonaprid-Bindung (D2,D3 und D4) und der
Racloprid-Bindung (D2 und D3) erfolgte. Ein zusätzliches Problem besteht darin, dass sich bei den
schizophrenen Patienten eine weitere Auffälligkeit ergab, nämlich eine nahezu fehlende Erhöhung
der Racloprid-Bindung nach Zugabe von Guanilylimidodiphosphat., das normalerweise
Dopaminrezeptoren im sog. high-affinity state in den mit Racloprid markierbaren low-affinity state
konvertiert. Es könnte daher eingewendet werden, dass die hohe Differenz zwischen der
Nemonaprid- bzw. Racloprid-Bindung nicht auf einen hohen D4-Rezeptoranteil, sondern auf D2-
oder D3-Rezeptoren zurückzuführen ist, die bei den Schizophrenen aufgrund mangelnder
Konvertierbarkeit im high-affinity state verblieben sind, und nur von Nemonaprid markiert worden
44
sein könnten. Gegen diese Hypothese spricht andererseits, dass die mit
Racloprid+Guanilylimidodiphosphat nachgewiesene Dopaminrezeptordichte sich bei Kontrollen
und Schizophrenen in der Untersuchung von Seeman et al. (1993) nicht signifikant unterschied.
Schließlich wurde in einer kürzlich publizierten Studie (Gurevich et al., 1997) eine 2fache
Erhöhung der Dopamin-D3-Rezeptordichte in kaudalen und rostral-basalen Anteilen der
Basalganglien schizophrener Patienten (n=7 berichtet, die innerhalb des letzten Monats vor dem
Tod keine Antipsychotika eingenommen hatten. Bei Patienten, die ante mortem noch neuroleptisch
behandelt worden waren (n=8), fand sich keine erhöhte Dichte von D3-Rezeptoren im Striatum.
Die Autoren hypothetisieren, dass die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika möglicherweise
auf einer Normalisierung der Dichte der D3-Rezeptoren im limbischen Striatum beruht. Lahti et al.
(1996) konnten in der oben zitierten Studie hingegen mit Racloprid post mortem keinen Unterschied
hinsichtlich der D2/D3-Rezeptordichte zwischen Schizophrenen und Kontrollen nachweisen.
2.2.5 Molekulargenetische Befunde
Mittels moderner molekulargenetischer Untersuchungstechniken konnte gezeigt werden, dass es im
humanen Genom mindestens 5 funktionell bedeutsame Dopaminrezeptoren gibt, von denen der D1-
und der D5-Rezeptor pharmakologisch der D1-Familie (“D1-like”) und der D2-, D3- und D4- Rezeptor
der D2-Familie (“D2 like”) zugeordnet werden können (Tabelle 2-2).
Dieser Befund stimulierte erneut die Diskussion über die pathophysiologische bzw.
pharmakotherapeutische Bedeutung von Dopaminrezeptoren für psychiatrische Erkrankungen.
Besonderes Interesse fand zunächst der D3-Rezeptor, der innerhalb des Striatums eine
charakteristisches, vom D2-Rezeptor abgrenzbares Verteilungsmuster aufweist und darüber hinaus
seine höchste Konzentration im limbischen System hat (Sokoloff et al., 1995).
45
Tabelle 2-2: Dopaminrezeptor-Subtypisierung (modifiziert nach Schwartz et al., 1993)
D1 D2 D3 D4 D5
Aminosäurezahl 446 D2L: 443 400 387 477
D2S: 414
Chromosomale
Lokalisation
5q31-q34 11q22-q23 3q13.3 11p 4p16.3
Höchste Konzentration
im Gehirn Neostriatum Neostriatum ventrales
Striatum,
N. accumbens
Medulla,
Frontalcortex
Hypothalamus,
Hippokampus
Hypophyse Nein Ja Nein ? Nein
Auf dopaminergen
Neuronen (A9, A10) Nein Ja Ja ? ?
Affinität für Dopamin Mikromolar Mikromolar Nanomolar Submikromolar Submikromolar
Adenylatcyclase Stimulation Hemmung ? Hemmung Stimulation
Charakt. Agonist SKF-38393 Bromocriptin 7-OH-DPAT ? SKF38393
Charakt. Antagonist SCH-23390 Haloperidol UH 232 Clozapin SCH 23390
Sowohl die Untersuchung genetischer Polymorphismen innerhalb der Dopaminrezeptor-sequenzen
als auch die Auswertung den Dopaminrezeptor-Loci eng benachbarter Areale mittels sog.
linkage-Analyse wurden bei einer Reihe von Familien mit erhöhtem Auftreten schizophrener
Psychosen durchgeführt.
Im Ergebnis konnte für keinen der genetisch charakterisierten Dopaminrezeptoren bisher eine
sichere Assoziation nachgewiesen werden (Tab. 2-3, 2-4).
Tabelle 2-3: Molekulargenetische Befunde zur Dopamin-D1-Rezeptor-Gruppe
Autoren Methodik Resultat
Jensen et al. (1993) Taq I RFLP-Analyse von 5q35,1 kein Hinweis auf Bedeutung des Genortes
Cichon et al. (1994) single strand conformation analysis keine signifikante Mutation bei
Schizophrenie
Liu et al. (1995) dideoxy fingerprinting keine Sequenzänderung mit funktioneller
Bedeutung bei Schizophrenen
Ravindranathan et al.
(1994)
Mikrosatelliten-Polymorphismus des
D5-Rezeptors
kein Zusammenhang zur Schizophrenie
Kalsi et al. (1995) Mikrosatelliten-Kopplungsanalyse
für D5-Rezeptorgen
keine Assoziation mit Schizophrenie bei
englischen und isländischen
Schizophrenie-Familien
Sobell et al. (1995) Mutationen des D5-Rezeptorgens 5 Sequenzänderungen mit Bedeutung für
Proteinalteration, 1 Nonsense-Mutation,
keine Assoziation mit Schizophrenie
46
Tabelle 2-4: Molekulargenetische Befunde zur Dopamin-D2-Rezeptor-Gruppe
Autoren Methodik Resultat
D2-Rezeptor
Moises et al. (1991) Dopamin-D2-Rezeptorlocus keine Kopplung bei schwedischen bzw.
kalifornischen Schizophreniefamilien
Arinami et al. (1994) Ser311Cys-Polymorphismus im
D2-Rezeptorgen
signifikant häufigeres Vorkommen bei
Schizophrenen in Japan
Hattoni et al. (1994) Ser311Cys Polymorphismus kein Zusammenhang
Gejman et al. (1994),
bzw. Sarkar et al. (1991) direkte Sequenzierung D2-Rezeptor drei strukturelle Veränderungen, keine
mit Schizophrenie oder Alkoholismus
assoziiert
Itokawa et al. (1993) direkte Sequenzierung D2-Rezeptor struktureller Polymorphismus in der 3.
zytoplasmatischen Schleife,
insignifikant erhöht bei Schizophrenen
Catalano et al. (1992) Mutationen in drei Exons im
D2-Rezeptorgen
kein Zusammenhang mit Schizophrenie
oder Wahnerkrankungen
Su et al. (1993) verschiedene Allele des D2-Rezeptors kein Zusammenhang zu Schizophrenie
in irischen Familien
Roberts et al. (1994) differentielle Expression der langen
bzw. kurzen Isoform des D2-Rezeptors
kein Unterschied zu Kontrollen bei
schizophrenen Pat. post mortem
Campion et al. (1994), Hallmayer et al. (1994),
Campion et al. (1994)
Kopplungsanalyse, D2-Reptorgen kein Zusammenhang zu Schizophrenie
Mulcrone et al. (1995) Kopplungsanalyse, 11q13-24 kein Hinweis auf kausal bedeutsame
Mutation im Bereich des
D2-Rezeptor-Gens bei israelischen
Schizophrenie-Familien
D3-Rezeptor
Croqc et al. (1992), Morel
et al. (1993), Mant et al.
(1994)
D3-Rezeptorallel-Homozygotie keine erhöhte
Erkrankungswahrscheinlichkeit für
Schizophrenie
DiBella et al. (1994) D3-Rezeptorallel-Homozygotie kein Unterschied bei Schizophrenen, möglicher Zusammenhang zu
Wahnerkrankungen
Nimgaonkar et al. (1993) D3-Rezeptorallel-Homozygotie möglicher Zusammenhang mit familiär
gehäufter Schizophrenie
Nanko et al. (1993, 1994),
Jonsson et al. (1993),
Nöthen et al. (1993), Yang et al. (1993), Wiese et al.
(1993), Sabate et al.
(1994), Macciardi et al.
(1994)
D3-Rezeptor-Polymorphismus kein Nachweis eines Zusammenhangs
zur Schizophrenie
DiBella et al. (1994) D3-Rezeptor-Polymorphismus (Msc I) kein signifikanter Unterschied bei
Schizophrenen und Kontrollen
Saha et al. (1994) D3-Rezeptorpolymorphismus (Bal I) kein erhöhtes Auftreten bei männlichen
schizophrenen Patienten in China
Griffon et al. (1996) D3-Rezeptor-Polymorphismus (Bal I,
Msp I)
homozygoter Bal I-Polymorphismus assoziiert mit Schizophrenie,
insbesondere bei Männern, assoziiert
mit frühem Erstmanifestationsalter
Shaikh et al. (1996) Ser-9-Gly-Polymorphismus des
D3-Rezeptors
1-1-Genotyp häufiger bei Patienten
gegenüber Kontrollen und häufiger bei
Clozapin-Nonrepondern
47
D4-Rezeptor
Catalano et al. (1994) A2-Allel im Exon 1 des D4-Rezeptors keine Erhöhung bei Schizophrenie, wohl
aber bei Wahnerkrankungen
Nöthen et al. (1994) Nullmutation im ersten Exon des
D4-Rezeptors
Frequenz von 2% in
Normalbevölkerung, kasuistisch
beschriebener homozygoter Patient
nicht psychiatrisch erkrankt
Seeman et al. (1994) D4-Rezeptorvariante D4-Glycine194 kein Hinweis auf Bedeutung bei
Schizophrenie
Sommer et al. (1993),
Daniels et al. (1994),
Shaikh et al. (1994),
Macciardi et al. (1994), Barr et al. (1994), Petronis
et al. (1995)
Polymorphismen bzw.
Längenvariationen der
endoplasmatischen Schleife im
D4-Rezeptor
kein Zusammenhang mit Schizophrenie
Maier et al. (1994) Kopplungsstudie, D4-Rezeptorgen keine Assoziation zu Schizophrenie
Rao et al. (1994) therapeutisches Ansprechen auf
Clozapin bzw. Fluphenazin in
Abhängigkeit vom D4-Rezeptor-Allel
kein Zusammenhang
Schließlich wurden eine Reihe weiterer Gene lokalisiert, die für den Dopaminstoffwechsel von
Bedeutung sein könnten. So befinden sich z.B. das Gen für den D2-Rezeptor, für die Tyrosinase
sowie die Porphobilinogen-Deaminase auf dem langen Arm des Chromosom 11.
Tabelle 2-5: Molekulargenetische Befunde zum Dopaminstoffwechsel
Autoren Methodik Resultat
Porphobilinogen-Deaminas
e
Sanders et al. (1993) Polymorphismen Chromosom 11
im Bereich der
Porphobilinogen-Deaminase
Hinweis auf Bedeutung des Apa
LI-Polymorphismus bei 11 von 55 schizoaffektiv bzw. schizophren
Erkrankten
Langer Arm
Chromosom 11
Gill et al. (1993), Wang et al.
(1993), Barr et al., 1994)
Untersuchung des langen Arms von
Chromosom 11
kein Zusammenhang zu schizophrenen
Erkrankungen
Tyrosin-Hydroxylase
Gill et al. (1993), Maier et al.
(1994), Macciardi et al.
(1994)
linkage-Studien kein Zusammenhang zu schizophrenen
Erkrankungen
Dopamin-Transportergen
Ravindranathan et al. (1994) Polymorphismen des
Dopamin-Transportes
kein Zusammenhang zur Schizophrenie
Dies könnte möglicherweise für die Schizophrenie-Forschung von Interesse sein, weil in drei
unabhängigen Berichten eine balancierte Translokation des Chromosom 11 mit Schizophrenie bzw.
48
ernsthaften psychiatrischen Erkrankungen in der Familie assoziiert war. Auch für diese, bisher
bekannten Gene konnte eine generelle Bedeutung für die Pathogenese schizophrener Erkrankungen
weitgehend ausgeschlossen werden (Tab. 2-5).
Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse machen es bisher wenig wahrscheinlich, dass familiär
vererbte schizophrene Erkrankungen auf einer in der Mehrzahl der Familien vorhandenen Variation
eines bestimmten Dopaminrezeptor-Subtyps beruhen. Geht man allerdings davon aus, dass die
Prädisposition zu schizophrenen Erkrankungen durch mehrere unterschiedliche Gene bedingt ist,
von denen der Rezeptor nur eine Einflussgröße darstellt, so könnten Dopaminrezeptor-Varianten für
die Pathogenese schizophrener Psychosen doch eine Bedeutung haben.
Weiterhin kann durch die bisherigen molekulargenetischen Befunde keine Aussage darüber
gemacht werden, ob möglicherweise bei schizophrenen Patienten in vivo eine funktionelle Störung
des Rezeptors vorliegt, z.B. aufgrund einer gestörten Regulation des Rezeptor-Affinitätszustandes,
bzw. ob auf der Ebene der Signaltransduktion (z.B. G-Protein-Kopplung,
Second-Messenger-Systeme) bzw. rezeptorassoziierter Ionenkanäle genetische Veränderungen
vorliegen.
2.2.6 Neuroimaging
2.2.6.1 Dopaminrezeptor-Dichte bei unbehandelten Schizophrenen
Durch die Entwicklung der Positronenemissionstomographie (PET) und die nachfolgende
Markierung dopaminerger Agonisten bzw. Antagonisten ist es seit Mitte der 80er Jahre prinzipiell
möglich, die Dichte von Dopaminrezeptoren in vivo zu quantifizieren.
In einer präliminären Auswertung berichteten Crawley et al. (1986) bei mindestens 6 Monate
neuroleptikafreien (n=6) bzw. niemals mit Neuroleptika behandelten Schizophrenen unter
Verwendung des Liganden 77
Br-Bromospiperon über einen 11%igen, statistisch signifikanten
Anstieg des Quotienten der gemessenen Counts aus Striatum und Cerebellum (als Ausdruck der
Dopamin-D2-Rezeptordichte) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (n=12).
Wong et al. (1985) fanden im Johns Hopkins-Hospital in Baltimore in einer vorläufigen Auswertung
bei 13 Schizophrenen zunächst keine Auffälligkeiten dieses Striatum/Cerebellum-Quotienten,
49
jedoch wohl erhöhte Rezeptordichten nach methodisch anspruchsvollerer Quantifizierung. Diese
Studie greift die Frage auf, inwieweit die in post mortem-Studien berichtete Erhöhung der
Dopamin-D2-Rezeptordichte durch die neuroleptische Vorbehandlung bedingt bzw. mit dem
schizophrenen Krankheitsprozess selbst assoziiert ist (Wong et al., 1986). Hierzu wurde die
Bindung des Radioliganden (3-N-[11C]methyl)spiperone (11C-NMSP) im Nucleus caudatus in drei
Gruppen verglichen, nämlich bei psychiatrisch gesunden Kontrollen, bei nicht zuvor neuroleptisch
behandelten Schizophrenen und bei neuroleptisch vorbehandelten Schizophrenen, die im Mittel 2,6
Monate neuroleptikafrei waren. Im Ergebnis fand sich, allerdings bei einer relativ kleinen Fallzahl,
sowohl bei den vorbehandelten (n=10), als auch bei den neuroleptikafreien schizophrenen Patienten
(n=5) eine signifikante Erhöhung der Dopamin-D2-Rezeptordichte gegenüber den normalen
Kontrollen (n=11), wobei die mittlere Dichte (Bmax) bei beiden Patientengruppen bei 43 pmol/g, in
der Kontrollgruppe bei 17 pmol/g lagen.
Demgegenüber konnten mehrere andere Arbeitsgruppen diesen Befund einer erhöhten
Dopaminrezeptordichte bei schizophrenen Patienten nicht bestätigen. Farde et al. (1987, 1990)
untersuchten in einer PET-Studie im Karolinska-Institut in Stockholm 20 gesunde Kontrollen und
18 neu aufgenommene, junge und neuroleptikafreie Schizophrene mit dem Radioliganden
11C-Racloprid. Sie fanden im Putamen keine signifikante Änderung der D2-Rezeptordichte (Bmax)
bzw. Rezeptoraffinität (Kd).
Auch Martinot et al. (1990) fanden keinen signifikanten Gruppenunterschied in Bezug auf die
Bindung von 76
Br-Bromospiperon im Striatum mittels PET bei jeweils 12 mindestens 1 Jahr lang
medikationsfreien Schizophrenen bzw. gesunden Kontrollen. Allerdings zeigte sich bei den
schizophrenen Patienten keine Reduktion der Dopaminrezeptordichte mit zunehmendem
Lebensalter. Außerdem hatten Patienten mit akuter Exazerbation der Psychose höhere mittlere
Bindungswerte als solche mit chronischem Krankheitsverlauf ohne Exazerbation bzw. gesunde
Kontrollen.
Die Hypothese einer vom psychopathologischen Zustand abhängigen Fluktuation der
Dopaminrezeptordichte überprüften Martinot et al. (1991) mittels des Dopaminpartialagonisten
76Br-Bromolisurid an 19 unbehandelten Schizophrenen. Insgesamt ergab sich im Gruppenvergleich
kein Hinweis auf eine quantitative Abnormalität der striatalen Dopamin-D2-Rezeptordichte bei
schizophrenen Patienten. Es fand sich eine statistisch insignifikante leichte Erhöhung der
50
Rezeptordichte bei Patienten mit erst kürzlich aufgetretenen oder reexazerbierten psychotischen
Symptomen und erneut eine fehlende Altersabhängigkeit der Rezeptordichte bei den schizophrenen
Patienten, im Gegensatz zu einer pro Lebensdekade etwa 4%igen Reduktion der D2-Rezeptordichte
bei Kontrollen.
In einer Erweiterung ihrer initialen Studie und unter Bezugnahme auf mögliche Ursachen der
Diskrepanz zu den Daten des Karolinska-Instituts wurden in Baltimore drei weitere Untersuchungen
durchgeführt.
Pearlson et al. (1993) untersuchten 13 schizophrene Patienten mit spätem Erkrankungsbeginn ab
dem 55. Lebensjahr oder später (“late onset schizophrenia”) und fanden eine signifikante Erhöhung
der D2-Rezeptordichte gegenüber Kontrollen. Tune et al. (1993) ergänzten die Gruppe der initial
untersuchten Patienten (Wong et al., 1986) auf insgesamt 25 chronisch Schizophrene, von denen 18
niemals Neuroleptika, und 7 mindestens 4 Monate lang keine Neuroleptika erhalten hatten. In
Replikation der ursprünglichen Befunde (Abbildung 2.2) fand sich ein signifikanter
Gruppenunterschied bezüglich der D2-Rezeptordichte im N. caudatus gegenüber Kontrollen.
Darüber hinaus zeigten die niemals neuroleptisch behandelten (“drug naive”) Patienten eine höhere
Bindung als die vorbehandelten, aber zum Messzeitpunkt medikationsfreien Patienten (“drug free”).
Innerhalb der niemals behandelten Gruppe bestand eine signifikante Korrelation zwischen
Erkrankungsdauer und Dopaminrezeptordichte. Signifikant erhöht war auch die NMSP-Bindung bei
männlichen gegenüber weiblichen Schizophrenen.
Zur weiteren Aufklärung der divergenten Befunde wurde an der Universität Turku in Finnland von
Hietala et al. (1994) eine weitere Studie mit 11
C-Racloprid an 13 schizophrenen Patienten
durchgeführt, von denen 12 niemals Neuroleptika erhalten hatten. Es fand sich in Bezug auf
Rezeptordichte und -affinität kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten- und
Kontrollgruppe, allerdings eine relativ hohe D2-Rezeptordichte bei einer Subgruppe von 4 Patienten.
51
Gegenüberstellung der Ergebnisse unterschiedlicher Arbeitsgruppen zur D2-Rezeptordichte bei schizophrenen Psychosen
Hietala et al., 1994
Bm
ax (
pm
ol / m
l)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Farde et al., 1992
Bm
ax (
pm
ol / m
l)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Nordström et al., 1995
Kontrollen Patienten (n=7) (n=7)
Bm
ax (pm
ol / m
l)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Kontrollen Patienten
(n=20) (n=18)
Tune et al., 1993B
max (pm
ol / g)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Kontrollen Patienten (n=17) (n=25)
11C-NMSP 11
C-raclopride11C-NMSP
(n=10) (n=13)
11C-raclopride
Kontrollen Patienten
Abbildung 2-2: Synoptische Zusammenstellung der Ergebnisse unterschiedlicher
Forschungsgruppen. Die von der Gruppe um D. Wong in Baltimore berichtete signifikante Erhöhung der D2-Dopaminrezeptordichte bei unmedizierten bzw. niemals behandelten Schizophrenen (gemessen mit
11C-N-Methylspiperon; Wong et al., 1986; Pearlson et al., 1993; Tune et al., 1993)
konnte bisher von anderen Untersuchern, insbesondere von der Karolinska-Gruppe (Farde et al., 1987; 1990) mit
11C-Racloprid nicht repliziert werden, auch nicht unter Verwendung des
Radioliganden 11
C-N-Methylspiperon (Nordström et al., 1995).
Schließlich untersuchten Nordström et al. (1995) im Karolinska-Institut erneut eine kleinere Gruppe
niemals neuroleptisch behandelter Schizophrener (n=7) mit N-Methylspiperon und einem der Johns
Hopkins-Gruppe vergleichbaren methodischen Ansatz (Nonequilibrium-Methode) zur
Rezeptorquantifizierung. Wiederum fand sich im Putamen kein signifikanter Unterschied zur
Kontrollgruppe (Abbildung 2-2), wobei allerdings ein absoluter Mittelwertunterschied bestand.
Eine deutlich höhere Streuung innerhalb der Patientengruppe bei geringer Fallzahl schließt das
Vorhandensein einer D2-Rezeptordichteerhöhung bei einer Subgruppe jedoch auch nicht aus.
Kürzlich wurde von einer japanischen Arbeitsgruppe wiederum kein Unterschied zwischen
Schizophrenen und Kontrollen in Bezug auf die striatale D2-Rezeptordichte gefunden, hingegen
eine reduzierte Dichte von D1-Rezeptoren im Frontalcortex, die mit der Schwere der schizophrenen
Minussymptomatik und kognitiven Defiziten korreliert war (Okubo et al., 1997).
Über die Gründe für die Unterschiede in den Ergebnissen der Karolinska- bzw. Johns
Hopkins-Gruppe wurde ausführlich diskutiert, wobei wesentliche methodische Gesichtspunkte
schon früher (bei Publikation der ersten Befunde beider Forschungsgruppen) herausgearbeitet
wurden (Andreasen et al., 1988;
52
Tabelle 2-6).
Neben Zufallseinflüssen, komplexen methodischen (Scannertyp und -prozedur) und
mathematischen Überlegungen (z.B. das sog. „Modeling‟) könnten klinische Gesichtspunkte
(Psychopathologie und Verlaufstyp, Krankheitsdauer) sowie spezifische pharmakologische
Eigenschaften der verwendeten Radioliganden eine Rolle spielen.
Tune et al. (1993) verweisen darauf, dass direkte Vergleiche der Bindungskapazität (Bmax) von
NMSP bzw. Racloprid sowohl bei Normalprobanden als auch Patienten gute Korrelationen zeigen
(Wong et al., 1992), so dass die von der Johns Hopkins-Gruppe verwendete Prozedur zur Berechung
von Bmax keine wahrscheinliche Ursache der divergenten Resultate sei.
Das substituierte Benzamid Racloprid hat eine mäßig hohe Affinität zu Dopamin D2- und
D3-Rezeptoren mit hoher relativer Spezifität für das dopaminerge System. In vitro-Studien
demonstrieren, dass Racloprid reversibel an D2-Rezeptoren bindet und mit endogenem Dopamin um
den Rezeptor kompetitiert (Seeman et al., 1990). Vor allem bei einer Konversion des D2- Rezeptors
vom “high-affinity state” in den “low-affinity state” mit 1000fach höherer Affinität für Agonisten
kommt es in vitro zu einem Anstieg der Racloprid-Bindung in der Größenordnung von 30-40%
(Hall et al., 1992).
Volkow et al. (1994) demonstrierten in vivo bei gesunden Probanden signifikante Änderungen der
striatalen [11
C]Racloprid-Bindung nach Gabe des Amphetaminderivats Methylphenidat, die zudem
mit psychopathologischen Änderungen, z.B. Angst bzw. depressiver Stimmung, korrelierten.
Demgegenüber hat N-Methylspiperon eine hohe Affinität für D2-Rezeptoren, bindet aber auch an
D3- und D4-Dopamin- sowie 5-HT2-Serotonin, sowie in geringem Maße an noradrenerge
1-Rezeptoren (Hyttel et al., 1985), wobei die beiden letztgenannten Rezeptortypen insbesondere in
corticalen Arealen vorhanden sind. NMSP wird wahrscheinlich nicht wesentlich durch endogenes
Dopamin vom Rezeptor verdrängt; im Gegenteil deuten in vitro-Befunde mit [3H]Spiperon darauf
hin, dass eine gesteigerte Dopaminfreisetzung zu einer Agonisten-mediierten verstärkten
Spiperon-Bindung führen könnte (Chugani et al., 1988).
Aus diesen Gründen ist vorstellbar, dass die mit Racloprid bei produktiv psychotischen
Schizophrenen gemessenen Rezeptordichten unterschätzt werden, wenn bei akuten Exazerbationen
eine gesteigerte Dopaminfreisetzung vorliegen würde (Tune et al., 1993).
53
Tabelle 2-6: Erklärungsansätze für die Divergenz der Ergebnisse zwischen der Karolinska- bzw. der
Johns Hopkins- Gruppe (modifiziert nach Andreasen et al., 1988; Tune et al., 1993)
Fragestellung Erläuterung
Patientenpopulation
und Kontrollgruppe
relativ junge Patienten in Karolinska, Hopkins-Stichprobe älter und chronischer, Altersunterschied beider
Kontrollgruppen
PET-Scanner und
Methodik
Regionen maximaler Aktivität („peak picking strategy‟,
Hopkins) vs. anatomisch definierte Regionen (Karolinska)
Region of interest Nucl. caudatus (Hopkins), Putamen (Karolinska)
Pharmakologie der
Radioliganden
N-Methylspiperon (Hopkins): gleiche Affinität zum low-
bzw. high-affinity state des D2-Rezeptors, Bindung auch an
D3- und D4-Rezeptor; möglicherweise Bindungsanstieg in
Gegenwart von endogenem Dopamin
Racloprid (Karolinska): D2-/D3-Rezeptor-Ligand; niedrigere Rezeptoraffinität, Kompetition mit endogenem Dopamin
(Bindungsreduktion)
Quantifizierung /
„Modeling‟
Racloprid: Equilibrium-Analyse; 2 Messungen mit hoher
bzw. niedriger spezifischer Aktivität
N-Methylspiperon: Nonequilibrium/kinetische Analyse - 3-
bzw. 4-Kompartment-Modell; 2. Messung nach Gabe von
Haloperidol
Weiter ist hervorzuheben, dass auch die Johns Hopkins-Gruppe nicht bei allen schizophrenen
Patienten eine Erhöhung der Dopamin-D2-(D3-,D4-)-Rezeptordichte fand. Vielmehr war der
signifikante NMSP-Bindungsunterschied zur Kontrollgruppe nur auf eine Subgruppe schizophrener
Patienten zurückzuführen. Eine deutlich erhöhte Bindungskapazität fand sich vor allem bei
männlichen Patienten und bei noch nie neuroleptisch behandelten (“drug naive”) Patienten, wobei
sich bei letzteren eine signifikante Korrelation der Bindungskapazität zur Dauer der Erkrankung
(einschließlich Prodromalphase) zeigte. Demgegenüber untersuchten Farde et al. (1987, 1990) vor
allem Ersterkrankte mit kurzer Krankheitsdauer unter sechs Monaten.
Auch Hietala et al. (1994) fanden trotz fehlenden gruppenstatistischen Effekts bei 4 ihrer 13
untersuchten Patienten (“neuroleptic naive”) deutlich erhöhte Rezeptordichten (Bmax) bzw.
-affinitäten (Kd).
Auch die gewählten „Regions of interest‟ bedürfen einer kritischen Diskussion. Die Konzentration
der Auswertung auf das Putamen ist aus nuklearmedizinischer Sicht methodisch wesentlich
einfacher als eine Untersuchung des N. caudatus. Dies liegt daran, dass das Putamen bereits ohne
Überlagerung mit struktureller Bildgebung (CT, MRT) in der Regel relativ gut und standardisierbar
auf den PET-Bildern abgegrenzt werden kann. Der Nucleus caudatus unterliegt hingegen aufgrund
seiner Nähe zum Ventrikelsystem erheblichen Partialvolumeneffekten, so dass er relativ sicher nur
54
nach Koregistrierung von Funktions- und Strukturdaten definiert werden kann. Aus funktioneller
Sicht muss aber bezweifelt werden, ob das im Wesentlichen den motorischen Funktionsschleifen
zuzuordnende Putamen (Alexander et al., 1986) tatsächlich die geeignete Zielstruktur darstellt,
zumal bei schizophrenen Patienten motorische Auffälligkeiten nur bei einer kleineren Subgruppe
(Katatonie, Manirismen, Stereotypien bzw. späte Hyperkinesen bei langjährigem Krankheitsverlauf
beschrieben sind.
Es ist vorstellbar, dass pathologische Veränderungen im dopaminergen System bei schizophrenen
Psychosen ausschließlich im mesolimbischen bzw. mesocorticalen Projektionssystem stattfinden.
Dementsprechend wäre allenfalls ein Teil des N. caudatus bzw. der N. accumbens, bzw. das sog.
ventrale Striatum von pathophysiologischem Interesse. Mögliche Abweichungen in diesen
mittelliniennäheren Strukturen sind wegen der Ventrikelnähe schwerer zu erfassen. Da sie auch nur
einen kleinen Teil des gesamten Striatums ausmachen und auch nicht in allen Schnittebenen
gleichermaßen erfasst werden, könnten vorhandene Gruppenunterschiede hierdurch nivelliert
werden.
Dopaminrezeptordichte und Hemisphärenlateralisierung
Eine weitere in diesem Zusammenhang wichtige Frage bezieht sich auf die Lateralisierung beider
Hemisphären, da eine hypothetische dopaminerge Funktionsstörung nicht notwendigerweise
bilateral auftreten muß.
Tatsächlich ergaben zwei Studien Hinweise auf eine asymmetrische Bindungskapazität im rechten
bzw. linken Striatum. Farde et al. (1990) fanden in ihrer Racloprid-PET-Studie bei 14 der
untersuchten Patienten eine höhere Bindung (Bmax) im linken Putamen bzw. bei einer Subgruppe
von 4 Patienten im rechten Putamen, während sich im Nucleus caudatus gegenüber der
Kontrollgruppe kein signifikanter Unterschied ergab. Pilowsky et al. (1994) fanden mittels des
dopaminantagonistischen SPECT-Tracers 123
I-Iodobenzamid (IBZM), der auch den “high-affinity
state” des D2-Rezeptors markiert, bei männlichen Patienten eine erhöhte Asymmetrie zugunsten der
Bindung im linken Striatum im Vergleich zu einer Kontrollgruppe und diskutieren in diesem
Zusammenhang die Frage geschlechtsabhängig unterschiedlicher Verläufe bzw.
Entstehungsbedingungen schizophrener Psychosen .
55
Dopaminrezeptor-Dichte und schizophrene Minussymptomatik
Martinot et al. (1994) fanden mit dem Dopaminagonisten 76
Br-Bromolisuride bei 10 ausgewählten
schizophrenen Patienten mit ausgeprägter Minussymptomatik eine negative Korrelation zwischen
D2-Bindung im Striatum und Beeinträchtigung der psychomotorischen Dimension einschließlich
Affektverflachung und Alogie. Hieraus wurde gefolgert, dass das mesostriatale dopaminerge
System möglicherweise Symptome wie Affektverflachung bzw. Alogie moduliert. In der schon
erwähnten Studie von Okubo et al. (1997) wurde hingegen eine reduzierte Dichte von
D1-Rezeptoren im Frontalcortex gefunden, die mit der Schwere der schizophrenen
Minussymptomatik und kognitiven Defiziten korreliert war. Die Stimulation von D1-Rezeptoren im
Frontalcortex ist tierexperimentell eine Voraussetzung für bestimmte kognitive Leistungen, so dass
eine Reduktion der D1-Rezeptordichte bestimmte Aspekte der schizophrenen Minussymptomatik,
z.B. Anergie, Abulie bzw. Apathie, erklären könnte.
2.2.6.2 Dopaminrezeptor-Besetzung unter Neuroleptika
Positronenemissionstomographie (PET)
Martinot et al. (1989) demonstrierten mittels 76
Br-Bromospiperone und PET, dass zwischen der
Dosierung eines Neuroleptikums (Haloperidol, Alimemazin, Thioproperazin) nach oraler Gabe und
der zentralen Dopaminrezeptor-Besetzung ein sehr enger Zusammenhang besteht, der sich in einer
sigmoidalen Dosis/Rezeptorbesetzungs-Kurve ausdrückt. Eine normale Rezeptordichte wurde
innerhalb von 5-15 Tagen nach Absetzen der oralen Medikation erreicht. Nach Gabe von
Depot-Neuroleptika (Haloperidol-Decanoat, Pipotiazin-Palmitat, Fluphenazin-Decanoat) fand sich
gleichfalls eine deutliche striatale Dopaminrezeptor-Besetzung, die über 4 Wochen anhielt.
Karbe et al. (1991) fanden mittels 18
F-Methylspiperon und PET bei zwei Patienten unter Haloperidol
gegenüber Kontrollen eine signifikante Reduktion des Quotienten der Counts aus Striatum und
Cerebellum, während dies bei zwei weiteren Patienten unter Clozapin nicht der Fall war. Auch eine
Dosissteigerung des Clozapins von 100 mg auf 450 mg erbrachte keine Steigerung dieses
Quotienten.
56
Farde et al. (1992a) untersuchten die D2- bzw. D1-Rezeptorbesetzung bei Patienten unter klassischen
Neuroleptika bzw. unter Clozapin. Bei 22 Patienten unter oraler Behandlung mit einem klassischen
Neuroleptikum über mindestens 4 Wochen (u.a. Haloperidol, Melperon, Chlorpromazin,
Thioridazin, Flupentixol) in klinisch gebräuchlicher Dosierung betrug die striatale
D2-Rezeptorbesetzung bestimmt mittels 11
C-Racloprid und PET zwischen 70 und 89%. Patienten
mit akuten extrapyramidal-motorischen Begleitwirkungen hatten eine höhere
D2-Rezeptorbesetzung. Bei Patienten unter Clozapin lag die D2-Rezeptorbesetzung mit 38-63%
deutlich niedriger (n=5). Klassische Neuroleptika zeigten praktisch keine Blockade von
D1-Rezeptoren (gemessen mittels 11
C-SCH 23390 und PET) mit Ausnahme von Flupentixol
(36-44%ige Blockade, n=3), während Clozapin D1-Rezeptoren zu 36-52% blockierte (n=4).
Nordström et al. (1995b) fanden bei 17 mit Clozapin behandelten Patienten (125-600 mg/Tag)
gleichfalls eine relativ niedrige D2-Rezeptorbesetzung (20%-67%), eine gegenüber klassischen
Neuroleptika relativ hohe D1-Rezeptorbesetzung (36%-59%), die sich in Bezug auf die D1- wie
D2-Rezeptorbesetzung auch bei Dosissteigerung über einen Plasmaspiegel von 200 ng/ml nicht
erhöhte.
In einer weiteren Studie mit 11
C-Racloprid und PET fanden Nordström et al. (1993) unter 4wöchiger
Behandlung von insgesamt 17 Patienten mit drei unterschiedlichen Dosierungen von Racloprid (2, 6
bzw. 12 mg) eine signifikante Korrelation zwischen therapeutischem Ansprechen und zentraler
D2-Rezeptorbesetzung, sowie eine signifikant höhere Rezeptorbesetzung bei Patienten mit
extrapyramidal-motorischen Nebenwirkungen. Nyberg et al. (1995) untersuchten den Verlauf der
striatalen D2-Rezeptorbesetzung bei Patienten, die über mindestens 5 Monate auf 30-50 mg
Haloperidol-Decanoat alle 4 Wochen eingestellt waren. Die mittlere Rezeptorbesetzung lag eine
Woche nach intramuskulärer Injektion bei 73% (Range: 60%-82%) und war nach 4 Wochen auf
52% (Range: 20%-74%) abgefallen. Die zentrale D2-Rezeptorbesetzung war somit eine Woche nach
Injektion des Depot-Neuroleptikums als hoch und der oralen Akutbehandlung vergleichbar
anzusehen. Die absinkende D2-Besetzung im weiteren Verlauf wirft nach Auffassung der Autoren
die Frage auf, ob für das Zustandekommen der rezidivprophylaktischen Wirkung möglicherweise
diese hohe Rezeptorbesetzung nicht erforderlich ist.
Kapur et al. (1996) behandelten prospektiv 7 Patienten mit einer niedrigen oralen Haloperidol-Dosis
(2 mg/Tag) und fanden trotzdem mittels 11
C-Racloprid eine relativ hohe striatale
57
D2-Rezeptorbesetzung zwischen 53% und 74%, wobei 5 Patienten eine wesentliche Besserung
zeigten und bei keinem extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen auftraten. Die Autoren
Schlussfolgern, dass aufgrund dieses Befunds insbesondere bei ersterkrankten Schizophrenen
klinisch die Behandlung zunächst mit einer niedrigen Haloperidol-Dosis von 2-4 mg/Tag begonnen
werden kann.
Coppens et al. (1991) fanden demgegenüber bei 6 chronisch schizophrenen, therapieresistenten
Patienten mit Neuroleptika-Plasmaspiegeln im oberen therapeutischen Bereich eine mehr als
95%ige Besetzung striataler D2-Rezeptoren mit 11
C-Methylspiperon und PET. Die Autoren
Schlussfolgerten, dass eine mangelnde D2-Rezeptorbesetzung nicht der wesentliche Grund für das
mangelnde therapeutische Ansprechen darstellt, und stellten eine Bedeutung dieser Rezeptoren bei
neuroleptikaresistenten schizophrenen Psychosen in Frage.
Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)
Die mittels PET erhobenen Befunde zur D2-Rezeptorbesetzung konnten auch in der
semiquantitativen Untersuchung mittels 123
I-Iodobenzamid und SPECT bestätigt werden. Geaney et
al. (1992) fanden bei 8 Patienten unter Standardantipsychotika einen deutlich niedrigeren
Basalganglien/Cerebellum-Quotienten als bei Kontrollen, wobei sich die 5 Therapieresponder nicht
von den 3 Nonrespondern in Bezug auf die striatale IBZM-Bindung unterschieden. Kasuistisch
demonstrierten auch Kerwin et al. (1993) unter dem neuen Antipsychotikum Risperidon eine den
klassischen Neuroleptika vergleichbare Erniedrigung der striatalen IBZM-Bindung. Weitere
Hinweise für eine höhere D2-Rezeptorbesetzung unter klassischen Neuroleptika und eine niedrigere
unter Clozapin bei einem in beiden Fällen zu beobachtenden exponentiellen Zusammenhang
zwischen Tagesdosis und striataler D2-Rezeptorblockade (Reduktion des
Striatum/Frontalcortex-Quotienten mittels IBZM-SPECT) an größeren Patientenzahlen wurden in
mehreren weiteren Studien erbracht (Brücke et al., 1992; Scherer et al., 1994a). Klemm et al. (1996)
fanden an insgesamt 56 Patienten im IBZM-SPECT signifikant niedrigere
Basalganglien/Frontalcortex-Quotienten unter typischen Neuroleptika, während sich unter Clozapin
bzw. Remoxiprid kein Unterschied zu neuroleptikafreien Patienten zeigte, und für die
letztgenannten Substanzen auch keine Dosisabhängigkeit gefunden wurde.
58
Weiterhin fanden sich auch mittels IBZM-SPECT Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen
extrapyramidal-motorischen Begleitwirkungen (EPS) und der D2-Rezeptorbesetzung mit einem
Schwellenwert des Striatum/Frontalcortex-Quotienten von 1.2, oberhalb dessen mit dem Auftreten
von EPS zu rechnen sei (Scherer et al., 1994b).
Volk et al. (1994) fanden bei 22 chronisch schizophrenen Patienten unter neuroleptischer
Erhaltungstherapie keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die verabreichte Tagesdosis in
Chlorpromazin-Äquivalenten. Allerdings ergaben sich bei Patienten mit unterschiedlichen
Syndromen signifikante Abweichungen in Bezug auf den Uptake von 123
I-IBZM in den
Basalganglien, wobei neuroleptisch medizierte Patienten mit positiven Symptomen (n=4) die
niedrigsten, und Patienten mit negativen Symptomen (n=10) eine höhere IBZM-Bindung im
Striatum aufwiesen.
2.2.6.3 Dopaminerge Modulation und zerebrale Aktivität
Neuere PET-Untersuchungen befassen sich mit der Frage des Einflusses von Dopaminagonisten
bzw. -antagonisten (Neuroleptika) auf die metabolische Aktivität (insbesondere durch Messung der
Aufnahme des Glukosederivats 18
F-Fluorodeoxyglukose, FDG). Hierbei wird angenommen, dass
die Glukoseaufnahme in die Zellen eng mit der Metabolisierung von Glukose in der Zelle und damit
mit der neuronalen Aktivität korreliert ist. Es wird diskutiert, dass hierdurch vor allem globale
Aktivitätssteigerungen, insbesondere im Bereich der synaptischen Endigungen, erfasst werden
können (Schwartz et al., 1979).
Die Befunde zur Neuroleptika-Wirkung auf den zerebralen Glukosemetabolismus bzw. auf den
regionalen zerebralen Blutfluss schizophrener Patienten sind uneinheitlich.
Mehrere Studien fanden unter Behandlung mit Haloperidol eine signifikante Steigerung des
Metabolismus im Striatum (DeLisi et al., 1985; Wolkin et al., 1985; Szechtman et al., 1988; Wik et
al., 1989; Wiesel, 1992, Buchsbaum, 1992a), wobei Buchsbaum et al. (1987) eine
Neuroleptika-induzierte Steigerung vor allem im rechten Striatum beschrieben. Nach Gabe von
Thiothixen beschrieben Buchsbaum et al. (1992b) bei Schizophrenen eine Reduktion, nach Gabe
von Clozapin eine Steigerung des striatalen Metabolismus. Bartlett et al. (1991) fanden hingegen
nach Thiotixen eine globale Steigerung des cerebralen Metabolismus, aber keine signifikante
Änderung in den Basalganglien.
59
Wolkin et al. (1987; 1994) berichten über einen reduzierten corticalen (Frontal-, Temporalcortex)
und subcorticalen Metabolismus bei schizophrenen Patienten nach Gabe indirekt
dopaminagonistisch wirksamen Amphetamins. Cleghorn et al. (1991) fanden nach Gabe des
Dopamin (D1/D2-Rezeptor)-Agonisten Apomorphin eine signifikante Reduktion des striatalen
Metabolismus nur bei schizophrenen Patienten, nicht jedoch bei einer gesunden Kontrollgruppe.
Daniel et al. (1989) fanden nach Verabreichung von Apomorphin bei chronisch Schizophrenen
während einer neuropsychologischen Aktivierungsaufgabe eine Steigerung des relativen Blutflusses
(rCBF) im Präfrontal-Cortex. Dolan et al. (1995) fanden bei Schizophrenen gegenüber
Normalpersonen während eines neuropsychologischen Tests („verbal fluency task‟) einen
verminderten Blutfluss im anterioren Gyrus cinguli, der jedoch nach Gabe von Apomorphin bei den
Schizophrenen signifikant höher war. Dies kann als möglicher Hinweis auf ein abnorm sensitives
Dopamin-System in extrastriatalen Zielstrukturen interpretiert werden (Buchsbaum, 1995).
Diese Befunde entsprechen im Wesentlichen tierexperimentellen Untersuchungsergebnissen,
wonach Dopamin im Striatum vor allem eine hemmende, im Präfrontalcortex hingegen eher eine
aktivierende Wirkung hat, die durch Neuroleptika antagonisiert wird. Eine abschließende
Bewertung der Frage, ob bei neuroleptikaresponsiven schizophrenen Patienten eine dopaminerge
Überfunktion vorliegt, die sich in einem reduzierten Metabolismus in subkortikalen Strukturen
äußert und den therapeutischen Ansatzpunkt der Neuroleptika darstellt, ist aufgrund der bisher
erhobenen PET-Befunde noch nicht möglich.
2.2.7 Zusammenfassung der Literaturbefunde
Zunächst einmal ist festzustellen, dass es trotz jahrzehntelanger Forschung und unterschiedlichsten
methodischen Ansätzen nicht gelungen ist, die Dopaminhypothese der Schizophrenie im engeren
Sinne (dopaminerge Dysfunktion als die pathophysiologische Ursache schizophrener Psychosen)
zu bestätigen bzw. eindeutig zu widerlegen (Tab. 2-7).
60
Tabelle 2-7: Befunde zur Dopaminhypothese der Schizophrenie
Untersuchungs-
größe pro contra
Pharmakologie
bzw. Klinik
Blockade von D2-Rezeptoren als gemeinsames Prinzip aller antipsychotisch
wirksamen Substanzen
Antipsychotische Wirkung nur bei 70% der schizophrenen Patienten, aber auch bei psychotischen Symptomen anderer
Genese
geringe Blockade von D2-Rezeptoren durch das bei Therapieresistenz wirksame atypische Neuroleptikum
Clozapin
Tierexperimentelle
Paradigmen
funktioneller Dopaminantagonismus in unterschiedlichen Paradigmen, Depolarisationsblock des meso-corticalen
und mesolimbischen Dopaminsystems
Zusammenhang zwischen tierexperimentellen Befunden und Entstehung schizophrener Psychosen
nicht geklärt
Dopaminmeta-
bolismus
Korrelation zwischen Psychopathologie und HVA-Konzentration, Rückfall-Prädiktion nach Absetzen der
Neuroleptika
Beitrag des peripheren Katecholamin-Stoffwechsels (bes.
Noradrenalin)
Dopaminrezeptor-
Dichte Erhöhte D2-Rezeptordichten post mortem Möglicher Einfluss der neuroleptischen
Vorbehandlung; Kompetition mit endogenem Liganden, methodische Probleme im Zusammenhang mit der
Untersuchung von post mortem-Gewebe
Erhöhte D4-Rezeptordichte post mortem
(Seeman et al., 1994; Murray et al., 1995)
Nicht repliziert von mehreren anderen
Arbeitsgruppen
Erhöhte D3-Dopaminrezeptordichte in kaudalen und rostral-basalen Anteilen des Striatums bei ante mortem nicht neuroleptisch behandelten Schizophrenen
(Gurevich et al., 1997)
keine erhöhte D3-Dichte bei Lahti et al.
(1996)
Erhöhte D2-Rezeptordichten im PET (Wong
et al., 1986; Tune et al., 1993)
Möglicher Einfluss der Neurolepsie sowie einer langjährigen Krankheits-dauer; Befunde bisher nicht
repliziert von anderen Arbeitsgruppen
Mittels PET erniedrigte striatale D2-Rezeptordichte (Martinot et al., 1994) bzw. erniedrigte präfrontale D1-Dichte (Okubo et al., 1997) bei schizophrenen Patienten mit Minussymptomatik
kausale Bedeutung unklar
Molekulargenetik Vereinzelte Hinweise auf eine Bedeutung von Polymorphismen im D2- Rezeptorgen, Homozygotie von Rezeptorallelen bzw.
Polymorphismen des D3-Rezeptors
Befunde in vielen anderen Studien nicht repliziert, kein Hinweis auf eine Bedeutung von D1-, D5- bzw.
D4-Rezeptorgen
Polymorphismen im Bereich der Por-phobilinogen-Deaminase auf Chromo-som 11
generelle Bedeutung des Chromosom
11 weitgehend ausgeschlossen
Aus pharmakologischer Sicht ist die Blockade dopaminerger D2-Rezeptoren ein bei zwei Dritteln
der schizophrenen Patienten wirksames Therapieprinzip, wobei aber auch psychotische Syndrome
nicht-schizophrener Genese (z.B. organische Psychosen, wahnhafte Depressionen) ansprechen. Die
therapeutische Wirkung von Dopamin-D2-rezeptorantagonistischen Neuroleptika könnte durch eine
Blockade der postsynaptischen Wirkungen einer exzessiv gesteigerten oder zum falschen Zeitpunkt
stattfindenden Dopaminfreisetzung erklärt werden. Diese Auffassung wird auch durch
61
biochemische Befunde unterstützt, wonach bei einer Subgruppe akut schizophrener Patienten die
Konzentration des Dopaminmetaboliten HVA im Plasma bzw. Liquor erhöht ist, und eine hohe
Plasma-HVA-Konzentration prädiktiv für ein gutes Ansprechen auf Neuroleptika ist.
Es ist aber auch denkbar, dass die Blockade postsynaptischer D2-Rezeptoren nachgeschaltete
Prozesse auf Synapsen- bzw. Second Messenger-Ebene induziert, die dem pathophysiologischen
Prozeß entgegengesetzt sind, der zur Aufrechterhaltung psychotischer Symptome führt.
Klinische Beobachtungen deuten weiter darauf hin, dass das therapeutische Ansprechen auf
Neuroleptika zumindest bei einem Teil der schizophrenen Patienten mit zunehmender
Krankheitsdauer und Rezidivanzahl deutlich abnimmt. Hierbei könnte es sich um den Ausdruck
eines progredienten Krankheitsprozesses handeln, für dessen Verlauf nichtdopaminerge
Mechanismen eine zunehmende Rolle spielen. Theoretisch ist aber auch denkbar, dass die
neuroleptische Vorbehandlung selbst gegenregulatorische Prozesse auf der Ebene der Rezeptoren
bzw. der Signaltransduktion induziert, und damit einen wesentlichen Teilfaktor für eine sich im
Behandlungsverlauf herausbildende Therapieresistenz auf typische Neuroleptika darstellt.
Schließlich ist bei etwa einem Drittel der psychotischen Patienten eine neuroleptische Behandlung
auch in höherer Dosierung nicht zufriedenstellend wirksam, obwohl in PET-Studien eine hohe,
60-80%ige Besetzung zentraler D2-Rezeptoren auch bei den Nonrespondern nachgewiesen wurde.
Paradoxerweise ist das atypische Neuroleptikum Clozapin, das die striatalen D2-Rezeptoren nur zu
etwa 30-60% blockiert, bei einem Teil dieser Patienten noch wirksam. Dies deutet auf einen
anderen, atypischen und möglicherweise nicht-dopaminergen Wirkmechanismus hin, der bisher
nicht aufgeklärt werden konnte.
Die Aufklärung des antipsychotischen Wirkmechanismus der Neuroleptika wird vor allem durch
das Fehlen eines validen Tiermodells erheblich erschwert. Es ist unwahrscheinlich, dass für alle
schizophrenen Syndrome ein einziges Tiermodell brauchbar ist (Willner, 1991). Schon die Frage,
welches eigentlich die bei schizophrenen Psychosen spezifisch gestörten „Grundfunktionen‟ sind,
die durch eine neuroleptische Behandlung erreicht werden sollen, ist nicht einfach zu beantworten,
wobei sich die bisherigen tierpharmakologische Modelle vor allem an den klinisch beschriebenen
produktiven psychotischen Symptomen orientieren.
Postmortale Befunde unterstützen die Hypothese, dass eine Vermehrung dopaminerger
Rezeptoren im Verlauf schizophrener Psychosen auftreten kann und möglicherweise mit akuten
62
psychotischen Symptomen assoziiert ist. Zumindest eine Subgruppe schizophrener Patienten weist
im Striatum in der Mehrzahl der Studien eine erhöhte Dichte dopaminerger D2-Rezeptoren auf. Eine
postmortale Dichteerhöhung von D3-Rezeptoren fand sich in einer neueren Studie vor allem in
kaudalen und rostral-basalen Anteilen der Basalganglien. Eine auf das 2-6fache erhöhte striatale
D4-Rezeptordichte fand sich in 3 Studien, während dieser Befund von drei anderen Gruppen nicht
bestätigt werden konnte. Schließlich wurde bei schizophrenen Patienten post mortem eine fehlende
Down-Regulierbarkeit des D2-Rezeptors beschrieben, der normalerweise durch die Zugabe von
Guaninnukleotiden vom “high-affinity state” in den “low-affinity state” konvertiert wird. In
positronenemissionstomographischen Studien wies u.a. die Johns Hopkins-Gruppe erhöhte
Dopamin-D2 (D3,D4)-Rezeptordichten bei einem Teil der untersuchten schizophrenen Patienten,
aber auch bei psychotischer Patienten mit affektiver Psychose (vgl. Kap. 3.2.3) nach, wohingegen
u.a. die Karolinska-Gruppe keine erhöhte Dopaminrezeptordichte fand (vgl. Kap. 2.2.6.1).
Es muß allerdings offen bleiben, ob es sich bei der port mortem bzw.
positronenemissionstomographisch nachgewiesenen Erhöhung der
Dopamin-D2-(D3-,D4-)-Rezeptordichte um die eigentliche Ursache der Schizophrenie, ein Korrelat
des aktuellen klinischen Syndroms, oder um ein sekundäres Phänomen handelt, dessen Bedeutung
für Therapie und Verlauf weiterer Klärung bedarf.
Genetische Untersuchungen unterschiedlicher Dopaminrezeptorsubtypen bzw. ausgewählter
Kandidatengene haben bisher keine weiterführenden Ergebnisse erbracht. Es ist vorstellbar, dass die
bei schizophrenen Psychosen beschriebenen biochemischen und pharmakologischen
Abweichungen dopaminerger Funktionsparameter nur mittelbare Folge genetischer Faktoren sind,
z.B. infolge einer gestörten Hirnentwicklung oder einer abweichenden Vernetzung neuronaler
Systeme.
2.3 Eigene Untersuchungen zur antipsychotischen Wirkung eines
Dopamin-Autorezeptor-Agonisten
Die hier vorgestellten Ergebnisse einer klinischen Studie zur antipsychotischen Wirksamkeit eines
neuen Dopamin-Autorezeptor-Agonisten stehen stellvertretend für pharmakologische
Untersuchungen mit hochselektiven Rezeptorliganden, deren Ergebnisse Schlussfolgerungen auf
die Funktion bzw. Reagibilität bestimmter Neurotransmitter-Rezeptoren, auf den
63
pharmakologischen Mechanismus der antipsychotischen Wirkung und unter Umständen auch auf
die Pathophysiologie des Erkrankungsprozesses zulassen.
2.3.1 Zugrundeliegendes Rational
Im Zusammenhang mit der “Dopaminhypothese der Schizophrenie” wurde dargestellt, dass
biochemische Untersuchungen der Dopamin- bzw. Katecholaminmetaboliten bei einem Teil der
akut schizophrenen Patienten gegenüber Kontrollen signifikant erhöht sind, und hohe Spiegel von
HVA auf ein gutes Ansprechen auf eine nachfolgende Neuroleptika-Behandlung hindeuten. Dieser
Befund wurde von einigen Autoren dahingehend interpretiert, dass es im Zusammenhang mit der
Entwicklung einer akuten Exazerbation einer schizophrenen Psychose zu einer z.B.
stressinduzierten Steigerung der Dopaminfreisetzung kommt, die der Entstehung akuter
psychotischer Symptome vorausgeht. Nach diese Hypothese wäre die Neuroleptikawirkung
dahingehend zu erklären, dass durch die Blockade postsynaptischer Dopamin-D2-Rezeptoren die
funktionellen Auswirkungen einer gesteigerten Dopaminfreisetzung verhindert werden, allerdings
bei vielen Patienten verbunden mit dem Auftreten extrapyramidal-motorischer Begleitwirkungen,
die als Folge einer Blockade von Dopaminrezeptoren im motorischen nigrostriatalen
Dopaminsystem erklärt werden.
Autorezeptoren, die sich präsynaptisch bzw. somatodendritisch auf dopaminergen Neuronen selbst
befinden, sind ein möglicher Ansatzpunkt für eine Modulation der dopaminergen Aktivität.
Dopamin-Autorezeptoren sind vom D2- bzw. D3-Subtyp. Ihre Stimulation führt zu einer Hemmung
der synaptischen Dopaminfreisetzung bzw. der Synthese von Dopamin. Somatodendritisch wird die
elektrische Erregbarkeit vermindert und die Feuerrate des dopaminergen Neurons reduziert.
Biochemische Befunde führten zu der Vermutung, dass die bei akut schizophrenen Patienten
erhöhten Konzentrationen des Dopaminmetaboliten HVA die Folge einer abnorm gesteigerten
zerebralen Dopaminfreisetzung sind. Eine Aktivierung dopaminerger Autorezeptoren könnte bei
akut schizophrenen Patienten eine Normalisierung der dysregulierten Dopaminfreisetzung
bewirken, und damit antipsychotisch wirken. Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika wäre von
derartigen dopaminagonistisch wirksamen Substanzen keine Blockade postsynaptischer
Dopaminrezeptoren, und damit wahrscheinlich auch keine extrapyramidal-motorischen
Begleitwirkungen zu erwarten.
64
Regulation der Dopaminsynthese, -freisetzung und -wiederaufnahme
Abbildung 2-3: Die Regulation der Dopaminsynthese, -freisetzung und -wiederaufnahme unterliegt einer komplexen Modulation durch unterschiedliche Neurotransmitter. Im Mittelhirn hemmen GABAerge Synapsen (Ursprung: Striatum bzw. Pallidum/Substantia nigra pars reticulata) dopaminerge Neurone. Lokale dendritische Freisetzung von Dopamin (Zhang et al., 1994) stimuliert über präterminale D1-Rezeptoren die GABA-Freisetzung. An der dopaminergen Präsynapse bewirkt u.a. die Stimulation von glutamatergen NMDA-Rezeptoren (Grace, 1991) bzw. von 5-HT3-Rezeptoren (Zazpe et al., 1994) eine gesteigerte Dopaminfreisetzung, während CCK-Rezeptoren funktionell mit den D2-Rezeptoren gekoppelt sind (Fuxe et al., 1995).
Dopaminerge Autorezeptoren vom D2- und D3-Typ befinden sich sowohl somatodendritisch als
auch präsynaptisch. Sie vermitteln eine hemmende Wirkung auf die dopaminergen Neurone.
Tatsächlich wurden seit Mitte der 70er Jahre eine Reihe klinischer Studien mit klinisch eingeführten
Dopaminagonisten durchgeführt, die dieses Konzept zu unterstützen schienen. Grundlage hierfür
waren zunächst tierexperimentelle Befunde, wonach der D1/D2-Dopaminrezeptor-Agonist
Apomorphin ein dosisabhängiges, biphasisches Wirkungsprofil zeigt.
Es wurde postuliert, dass Apomorphin in niedriger Dosierung die hochaffinen Autorezeptoren
stimuliert, wobei es durch die Reduktion der Feuerrate und Hemmung der Dopaminfreisetzung zu
einer motorischen Hemmung bzw. Sedation käme, während in höherer Dosierung auch
postsynaptische Dopaminrezeptoren stimuliert würden (Folge: Antriebssteigerung und
Verhaltensstereotypien.
Vor allem die beiden plazebokontrollierten Studien von Smith et al. (1977) bzw. Tamminga et al.
(1978) sowie unter offenen Bedingungen erhobene Befunde von Corsini et al. (1977a und b) führten
zu einer Reihe von weiteren Untersuchungen, die jedoch überwiegend die berichteten Wirkungen
im Gruppenvergleich nicht replizieren konnten (Meltzer, 1980; Jeste et al., 1983; Levy et al., 1984;
Syvälahti et al., 1986).
65
Tabelle 2-8: Studien zur klinischen Wirkung niedrigdosierten Apomorphins bei schizophrenen
Patienten
Autor(en) Jahr Subtyp Medikation n n/g
kurzfristige antipsychotische
Wirkung nach Einmalgabe
Smith et al.a 1977 chronisch, therapieresistent Ja 4 3
Tamminga et al. 1978 chronisch, therapieresistent Ja 18 9
Tamminga et al.a 1986 chronisch Nein 9 5
Corsini et al. b,c 1977a chronisch, therapieresistent Nein 24 7
Corsini et al. b,c 1977b akute psychotische Symptome Nein 58 21
Cutler et al. c 1982 chronisch, therapieresistent Ja 5 2
kein Effekt nach Einmalgabe
Meltzer et al. 1980 Schizophrenie Nein 22
Jeste et al. 1983 therapieresistent 8/12 12
Ferrier et al. 1984 Positivsymptomatik
Positiv- und Negativsymptome
Nein
Nein
15
15
Levy et al. 1984 Positivsymptomatik Nein 15
nur Defektsymptome Nein 10
Syvälahti et al. 1986 chronisch Ja 12
kein Effekt nach
subchronischer Verabreichung
Hollister et al. 1980 Schizophrenie (RDC-Kriterien) Ja 11
Tamminga et al. 1986 gemischte Symptomatik Nein 9
n: Anzahl Patienten in der Studie; n/g: Anzahl gebesserte Patienten; Medikation: Neuroleptika
während der Untersuchungsperiode a
Aus heutiger Sicht erhebliche methodische Einwände; b offene, unkontrollierte Studie;
c notwendige Angaben nicht vorhanden (Methodik, Patientencharakteristika)
Zudem waren die untersuchten Populationen psychopathologisch heterogen, wobei produktive
Symptome aber bei fast allen Patienten vorhanden waren. Außerdem wurden sowohl
neuroleptika-medizierte als auch neuroleptika-freie Patienten eingeschlossen, wobei angesichts des
pharmakologischen Antagonismus zwischen Apomorphin und den dopaminantagonistisch
wirksamen Neuroleptika Rückschlüsse auf die Ursache der beobachteten Besserungen schwierig
sind. Schließlich ist hervorzuheben, dass auch Tamminga et al. (1978, 1986) nur kurzzeitige
Verringerungen akuter produktiver Symptome berichteten, während kein Untersucher bei
wiederholter oder subchronischer Verabreichung antipsychotische Effekte fand (Hollister et al.,
1980; Tamminga et al., 1986).
Trotz klinischer Zweifel hat das vor allem von dem schwedischen Pharmakologen Arvid Carlsson
nachdrücklich vertretene Autorezeptor-Konzept zur Schizophrenie-Behandlung über ein Jahrzehnt
die Entwicklung neuer Neuroleptika in der pharmazeutischen Industrie stimuliert.
66
Tatsächlich konnten mehrere Substanzen mit charakteristischem tierexperimentellen Wirkprofil
entwickelt werden, zu dem u.a. eine elektrophysiologisch nachweisbare Hemmung der Aktivität
dopaminerger Neurone zählte. Neben dem Roxindol (Seyfried et al., 1989) sind hier auch das
Talipexol (Andén et al., 1982) bzw das Pramipexol (Mireau et al., 1995; Mireau und Schingnitz,
1992), sowie 3-PPP (Carlsson, 1985) zu nennen. Alle diese Substanzen zeichnen sich durch eine
hohe Affinität zu dopaminergen Autorezeptoren aus, sie haben aber z.T. auch Affinitäten für andere
Neurotransmittersysteme (Tabelle 2-9).
Tabelle 2-9: Pharmakologische Charakteristika zweier putativer Autorezeptor-selektiver
Dopaminagonisten (Roxindol bzw. Talipexol)
Beide Substanzen
ausgeprägte Stimulation dopaminerger Autorezeptoren, Hemmung der Dopaminsynthese,
Hemmung der elektrischen Aktivität dopaminerger Neurone
postsynaptische D2-/D3-Rezeptorstimulation nach chronischer Denervierung (z.B. Ungerstedt-Rattenmodell nach selektiver unilateraler Zerstörung dopaminerger Neurone)
Signifikante Erniedrigung des Plasma-Prolaktin-Spiegels (Stimulation tuberoinfundibulärer
Dopaminrezeptoren)
Zusätzliche Eigenschaften
Talipexol:
Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung (Stimulation von D2-Rezeptoren auf der cholinergen Präsynapse)
clonidinartige Stimulation von 2-Adrenorezeptoren
Roxindol:
Stimulation von 5-HT1A-Serotoninrezeptoren und Hemmung
hoher First-Pass-Metabolismus
Im Folgenden wird das Ergebnis einer klinischen Wirksamkeitsprüfung eines selektiven
Dopamin-Autorezeptor-Agonisten vorgestellt. Über die Klärung der pharmakologischen
Wirksamkeit hinaus ist diese Untersuchung durchgeführt worden, um anknüpfend an die
dargestellten Befunde mit niedrigdosierten Dopaminagonisten experimentell zu untersuchen, ob die
pharmakologische Hemmung der Aktivität dopaminerger Neurone bei schizophrenen Patienten mit
einer akuten Exazerbation der Erkrankung die Ausprägung psychotischer Symptome vermindert.
Dies wäre ein Hinweis darauf, dass die - möglicherweise in akuten Krankheitsphasen gesteigerte -
Freisetzung von Dopamin für die Ausprägung bzw. Entstehung akuter psychotischer Symptome
eine bedeutsame Rolle spielt, wie dies vor allem durch die erwähnten biochemischen Befunde zum
Katecholamin-Metabolismus nahegelegt wird.
67
2.3.2 Roxindol als pharmakologischer Prototyp eines selektiven Agonisten
am Dopamin-Autorezeptor
Roxindol (EMD 49980) gehört zur Gruppe der Indolalkylamine (chemische Formel:
5-Hydroxy-3(4-4-phemyl-12,3,4-tetrahydropyridol-(1))-butyl-(1)indol, methansulfonat). Roxindol
zeigt eine hohe Affinität zu Dopamin-D2-Rezeptoren im Liganden-Bindungsassay (Seyfried et al.,
1988). Die Bindung an D1-Rezeptoren ist etwa 1000fach geringer. Neuere Untersuchungen wiesen
nach, dass neben dem D2 Rezeptor insbesondere auch eine hohe Affinität (im nanomolaren Bereich)
zum D3-Rezeptor besteht (Bartoszyk et al., 1996)
In vivo ist Roxindol in Bezug auf die Antagonisierung der Gamma-Butyrolacton-induzierten
Hemmung des dopaminergen Impulsflusses etwa gleich wirksam wie der Dopaminagonist
Apomorphin, was auf die Stimulation somatodendritischer und präsynaptischer
Dopamin-Autorezeptoren zurückzuführen ist. Roxindol zeigt bei parenteraler Gabe eine
dosisabhängige Hemmung der lokomotorischen Aktivität bei der Ratte (Hinweis auf eine
Autorezeptor-vermittelte Hemmung der Dopaminfreisetzung), wohingegen Apomorphin ein
biphasisches Profil (niedrige Dosierung: Autorezeptor-Stimulation; hohe Dosierung: Stimulation
postsynaptischer Dopaminrezeptoren) aufweist.
Die Freisetzung von Acetylcholin kann durch Stimulation von D2-Rezeptoren gehemmt werden, die
u.a. präsynaptisch auf cholinergen Interneuronen lokalisiert sind (Lehmann und Langer, 1983). Die
Hemmung der Acetylcholin-Freisetzung ist bei Roxindol etwa um den Faktor 10 geringer als nach
Gabe von Apomorphin, was auf eine geringe Affinität von Roxindol zu postsynaptischen
D2-Rezeptoren hinweist. Roxindol induziert, im Gegensatz zu Apomorphin, auch in höherer Dosis
keine motorischen Stereotypien, was gleichfalls als Hinweis auf einen fehlenden postsynaptischen
Dopaminagonismus aufzufassen ist. Eine mögliche Erklärung für die selektive Wirkung von
Roxindol könnte darin liegen, dass die Substanz möglicherweise bevorzugt D2-Dopaminrezeptoren
im high-affinity state stimuliert (die um den Faktor 100 bis 1000 empfindlicher für Dopamin sind),
der für die Dopaminautorezeptoren einen charakteristischen Funktionszustand darstellt. Aber auch
eine hohe Affinität zu Dopamin-D3-Rezeptoren, die sowohl als Autorezeptoren als auch
postsynaptisch im mesolimbischen System vorkommen, könnte das Fehlen von motorischen
Wirkungen erklären.
68
Lediglich für den Fall chronischer Denervierung (nach selektiver unilateraler Zerstörung
dopaminerger Bahnen mittels 6-OH-Dopamin im Ungerstedt-Rotationsmodell bei der Ratte) hat
Roxindol auch deutliche postsynaptische (dopaminagonistische) Wirkungen, wobei hierfür eine
Empfindlichkeitssteigerung (Hypersensitivierung) von D2-Rezeptoren eine Rolle spielen könnte.
Neben der hohen Selektivität für Dopamin-Autorezeptoren zeigt Roxindol eine hohe agonistische
Aktibität an 5-HT1A-Serotonin-Rezeptoren, und hemmt, möglicherweise durch eine Hemmung der
präsynaptischen Serotonin-Wiederaufnahme, die Reserpin-induzierte
5-Hydroxytryptamin-Akkumulation in serotonergen Raphe-Neuronen (Seyfried et al., 1989).
Pharmakokinetische Untersuchungen mit 14
C-markiertem Roxindol zeigen bei gesunden Probanden
eine gute Resorption nach oraler Verabreichung, die von einem ausgeprägten
first-pass-Metabolismus mit einer Bioverfügbarkeit von weniger als 5% gekennzeichnet ist. Im
Pharmako-EEG läßt sich gegenüber Plazebo nach oraler Einnahme von 0,5 mg ein
Neuroleptika-artiges Profil mit einem Anstieg der Power im langsamen Frequenzband und eine
Reduktion im mittleren und schnellen Betabereich nachweisen, während nach 1 mg Roxindol ein
Anstieg der Power im Beta-Bereich wie bei einem nichtsedierenden Antidepressivum nachzuweisen
sind. Die beschriebenen Effekte beginnen bei beiden Dosierungen etwa 1 Stunde nach Einnahme
und sind mindestens über vier Stunden nachweisbar.
Extrapyramidal-motorische Begleitwirkungen traten bei gesunden Probanden nicht auf.
2.3.3 Fragestellung und Methodik
20 stationäre Patienten mit einer akuten schizophrenen Psychose (klassifiziert nach der International
Classification of Diseases, 9. Rev.; ICD-9-No. 295.3 - paranoid-halluzinatorische Form) wurden in
der Psychiatrischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität, einschleichend beginnend, mit oral bis
zu 3x1 mg bzw. 3x3 mg Roxindol pro Tag behandelt (Die Auswertung der Gesamtpunktzahl in der
Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) ergab für die Gesamtgruppe eine signifikante Besserung von
im Mittel 65,0 (S.D.: 11,3) auf 51,2 (S.D.: 19,1) Punkte (zweiseitiger t-Test für verbundene
Stichproben, p<0,05). Abbildung 2-4 zeigt die individuelle prozentuale Änderung des
BPRS-Scores.
Unter Zugrundelegung der a priori definierten Response-Kriterien (mindestens 4wöchige
Behandlungsdauer, „deutlich gebessert‟ im globalen Arzturteil CGI und Reduktion des
69
BPRS-Gesamtwertes von mindestens 50%) waren nur 4 Patienten Therapieresponder. Keiner dieser
Patienten wies jedoch klinisch eine Vollremission seiner Symptomatik auf. Weitere 4 Patienten
zeigten eine leichte Besserung.
Tabelle 2-12).
Von den 20 Patienten waren 2 bisher nicht antipsychotisch behandelt worden (“never treated”), 13
der verbleibenden 18 Patienten hatten in der Vergangenheit während früherer Krankheitsepisoden
gut auf eine Behandlung mit einem klassischen Neuroleptikum (z.B. Haloperidol) angesprochen,
während für die verbleibenden 5 Patienten kein zufriedenstellendes Behandlungsergebnis unter
klassischer neuroleptischer Standardtherapie dokumentiert war. 14 Patienten waren mindestens
innerhalb der vorausgehenden 6 Monate nicht neuroleptisch behandelt worden, die verbleibenden
sechs waren mindestens 6 Wochen neuroleptikafrei. Keiner dieser Patienten hatte in den drei
vorausgehenden Monaten ein Depot-Neuroleptikum erhalten.
Tabelle 2-10: EinSchlusskriterien
Klinische Diagnose einer akut exazerbierten paranoid-halluzinatorischen Schizophrenie (ICD
9-Nr. 295.3)
Alter zwischen 18 und 65 Jahren
BPRS-Gesamtscore > 36
Schweregrad der Erkrankung im globalen Arzturteil (Clinical Global Impression, CGI,
7-Item-Version) mindestens mäßig krank („moderately ill‟)
bei Frauen in gebärfähigem Alter: Gesicherte Kontrazeption vor und während der gesamten
Studie, negativer Schwangerschaftstest
rechtswirksame Aufklärung und Einwilligung
Tabelle 2-11: AusSchlusskriterien
Bestehende oder nicht ausgeschlossene Schwangerschaft
Andere primäre psychiatrische Erkrankung als Schizophrenie
Neuroleptische Vorbehandlung ohne 4wöchige Auswaschperiode
Spätdyskinesien aktuell oder in der Vorgeschichte, deutliche oder schwere
neuroleptika-induzierte extrapyramidal-motorische Symptome zu Studienbeginn
Studienrelevante somatische Begleiterkrankungen
Anamnestisch bekannte schwere allergische oder toxische Reaktionen auf psychotrope
Medikamente
Verdacht auf Alkohol- oder Drogenabhängigkeit
Klinisch signifikante Auffälligkeiten bzgl. Laborchemie oder Hämatologie
Unterbringung in der psychiatrischen Klinik per GerichtsbeSchluss (PsychKG, BtG)
Fehlen einer rechtswirksamen Einwilligungserklärung
70
Das Studienprotokoll der Untersuchung wurde vom Ethik-Kommittee der Universität Düsseldorf
zustimmend geprüft. Alle Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis, nachdem ihnen Zweck,
mögliche Vorteile bzw. Risiken der Studie erklärt worden waren.
Der Ausprägungsgrad der akuten psychotischen Symptomatik wurde mit Hilfe der Brief Psychiatric
Rating Scale (BPRS, 1=nicht vorhanden, 7=extrem schwer) und des Clinical Global Impression
(Schweregrad der Erkrankung und Therapeutische Besserung) beurteilt. Weiterhin wurden
extrapyramidal-motorische Symptome (EPS-Score), sowie andere mögliche Beschwerden
(vegetative Symptome), Körpergewicht, Blutdruck und Herzfrequenz erfasst.
Die über vier Wochen geplante Studie konnte jederzeit beendet werden, wenn eine klinisch
ausreichende antipsychotische Wirkung fehlte, sich die klinische Symptomatik verschlechterte bzw.
wenn der Patient dies wünschte. Bei vorzeitigem Studienabbruch wurde die aktuelle
psychopathologische Beurteilung für die Auswertung zugrundegelegt (Intend to treat -
Endpoint-Analyse).
Patienten, bei denen sich nach vierwöchiger Behandlung unter Roxindol der BPRS-Gesamtwert um
mindestens 50% reduzierte, und deren globale therapeutische Besserung im CGI mindestens
“deutlich gebessert” betrug, wurden a priori als Responder klassifiziert. Hauptzielvariable für die
statistische Bewertung war die Änderung des Gesamtwerts in der BPRS. Weiterhin wurden die fünf
Subskalen der BPRS ausgewertet (t-Test für verbundene Stichproben ohne Adjustierung des
-Fehlers im Sinne einer explorativen Analyse).
2.3.4 Ergebnisse
Tabelle 2-12 gibt zunächst einen Überblick über einige Charakteristika der untersuchten Patienten.
12 der 20 Patienten beendeten die 4wöchige Studie wie geplant. 3 Patienten beendeten die Studie
vorzeitig an Tag 3, 7 bzw. 21 wegen einer Verschlechterung der produktiven psychotischen
Symptomatik. Ein weiterer Patient beendete die Studie aufgrund mangelnder Wirksamkeit am Tag
14, nachdem er zusätzlich einen fraglich mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehenden
Juckreiz bzw. Hautrötungen entwickelt hatte. 3 Patienten wurden auf ihren eigenen Wunsch
vorzeitig aus der Klinik nach Hause entlassen, und ein weiterer Patient bestand auf der Entlassung
nach Hause aufgrund der subjektiv als ausreichend empfundenen psychopathologischen Besserung.
71
Die Auswertung der Gesamtpunktzahl in der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) ergab für die
Gesamtgruppe eine signifikante Besserung von im Mittel 65,0 (S.D.: 11,3) auf 51,2 (S.D.: 19,1)
Punkte (zweiseitiger t-Test für verbundene Stichproben, p<0,05). Abbildung 2-4 zeigt die
individuelle prozentuale Änderung des BPRS-Scores.
Unter Zugrundelegung der a priori definierten Response-Kriterien (mindestens 4wöchige
Behandlungsdauer, „deutlich gebessert‟ im globalen Arzturteil CGI und Reduktion des
BPRS-Gesamtwertes von mindestens 50%) waren nur 4 Patienten Therapieresponder. Keiner dieser
Patienten wies jedoch klinisch eine Vollremission seiner Symptomatik auf. Weitere 4 Patienten
zeigten eine leichte Besserung.
Tabelle 2-12: Patientencharakteristika
Nr. Aktuelles Alter bei
Studien-beginn (Jahre)
Ge-schlecht
Diagnose (ICD-9)
Alter bei Ersterkran-
kung (Jahre)
Dauer der aktuellen
psychotischen Exazerbation
(Wochen)
Dauer der Roxindol-Be
handlung (Tage) /
Dosis (mg)
BPRS-Gesamtscore vor
Therapiebeginn
1 42 m 295.3 29 13 28 / 3 68
2 25 m 295.3 21 4 3 / 3 66
3 39 w 295.3 33 6 7 / 3 72
4 34 w 295.3 20 14 28 / 3 79
5 33 m 295.3 26 7 21 / 1 61
6 46 w 295.3 34 12 28 / 3 49
7 51 m 295.3 41 10 28 / 3 74
8 18 m 295.3 18 1 28 / 3 49
9 30 w 295.3 26 4 28 / 3 72
10 38 m 295.3 31 7 28 / 3 63
11 22 w 295.3 19 3 7 / 1,5 52
12 33 w 295.3 31 2 14 / 2,5 60
13 32 w 295.3 29 4 28 / 3 61
14 52 w 295.3 49 4 21 / 9 51
15 45 w 295.3 31 14 7 / 3 80
16 35 w 295.3 34 2 28 / 5 70
17 32 w 295.3 21 11 28 / 9 50
18 33 w 295.3 30 3 3 / 2 87
19 55 w 295.3 18 37 28 / 5 75
72
20 23 m 295.3 20 3 28 / 6 60
m 35,9 7 m, 13 w 28,05 8,05 65,0
SD 10,2 8,1 8,1 11,3
Abbildung 2-4: Prozentuale Änderung des Punktwerts in der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) bezogen auf den Ausgangswert vor Therapiebeginn. Ziffern kennzeichnen den Tag des Studienendes bei vorzeitigem Abbruch; alle übrigen Patienten wurden über 4 Wochen behandelt.
Nicht zufriedenstellend sprachen 10 Patienten auf die Behandlung an (a priori definiert als
BPRS-Reduktion < 25%), wovon 3 Patienten die Studie vorzeitig wegen einer deutlichen
Verschlechterung der akuten psychotischen Symptomatik beendeten. 2 Patienten wurden nicht als
Nonresponder klassifiziert, weil sie nur über kurze Zeit mit einer niedrigen Dosierung behandelt
wurden und die Entlassung auf eigenen Wunsch erfolgte.
Während der gesamten Studiendauer ergab sich kein Hinweis auf eine Induktion
extrapyramidal-motorischer Symptome durch Roxindol, insbesondere ergab die Einschätzung der
Änderung der Psychopathologie vorund nach Behandlung mit Roxindol
Patienten
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920
Pro
zentu
ale
Änderu
ng d
es B
PR
S-G
esam
tpunktw
ert
s
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
Nonresponder
Responder
37
21
14
21
7
3
7
73
extrapyramidal-motorischen Symptome vor und während der Therapie mittels der Extrapyramidal
Symptom Scale (EPS) keine signifikante Änderung.
Änderung der Subskalen der BPRSunter Therapie mit Roxindol
ANDP ANER THOT ACTV HOST
Ge
sam
tpu
nktw
ert
in
der
Su
bska
la
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Baseline
Endpoint
**
**
Abbildung 2-5: In den Subskalen der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) findet sich in der explorativen statistischen Analyse im Therapieverlauf unter Roxindol kein signifikanter Einfluss auf die psychosespezifischen Skalen THOT (Denkstörungen), ACTV (Aktivierbarkeit) bzw. HOST (Hostilität / Feindseligkeit), während sich eine signifikante Reduktion in der Subskala ANDP (Angst/Depression) bzw. ANER (Anergie) findet (** p<0,05, zweiseitiger t-Test ohne Adjustierung des
-Fehlers). Dargestellt sind über die Gesamtgruppe der Patienten die Mittelwerte und deren
Standardabweichung.
Die explorative Analyse der BPRS-Subskalen ergab zudem in den psychosespezifischeren Skalen
„Thought Disorder‟, „Hostility/Suspiciousness‟ und „Activation‟ keine signifikante Änderung, wohl
aber in den Subskalen „Anxiety/Depression‟ und „Anergia‟ (Abb. 2-5).
2.3.5 Diskussion
Ausgangspunkt für die vorgelegte Untersuchung war die von Pharmakologen aufgestellte
Hypothese, dass die neu entwickelte Substanz Roxindol (EMD 49980) aufgrund ihres
tierexperimentellen Wirkungsprofils auch beim Menschen eine potente Stimulation dopaminerger
Autorezeptoren bewirkt. Durch eine solche pharmakologische Manipulation sollte eine bei
74
Schizophrenen postulierte dopaminerge Überaktivität reduziert werden, insbesondere durch
Hemmung der elektrischen Aktivität dopaminerger Neurone sowie Hemmung der
Dopaminfreisetzung und -synthese.
Die hier dargestellten Ergebnisse zeigen unter Roxindol eine Besserung der akuten schizophrenen
Symptomatik bei einer Reihe von Patienten, wobei nur bei 4 von 20 die a priori definierten
Responder-Kriterien erfüllt wurden, und keiner dieser Patienten eine vollständige Remission seiner
psychotischen Symptome aufwies. Auf der anderen Seite war die Hälfte der untersuchten Patienten
als nonresponsiv einzustufen. 3 dieser Nonresponder zeigten klinisch sogar eine deutliche
Verschlechterung der akuten schizophrenen Symptomatik. Diese Verschlechterung könnte sowohl
durch den Spontanverlauf oder aber im Sinne der Dopaminhypothese als Folge einer
Überstimulation postsynaptischer Dopaminrezeptoren interpretiert werden.
Die Analyse der BPRS-Subskalen erbrachte keinen signifikanten Therapieeffekt in den Skalen
THOT, HOST und ACTV, die spezifische schizophrene Symptome beinhalten. Jedoch fand sich in
den Skalen Anergie bzw. Angst/Depression eine deutliche Reduktion. Dies könnte im Sinne der
“Dopaminhypothese der Depression” (vgl. Kapitel 3.2) als Hinweis dafür aufgefasst werden, dass
die Stimulation postsynaptischer Dopaminrezeptoren Einfluss auf Antrieb bzw. Affektlage hat. Es
ist aber auch denkbar, dass für die letztgenannten Effekte nicht die Stimulation dopaminerger
Rezeptoren, sondern die zusätzliche Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme durch Roxindol von
Bedeutung ist (Klimke und Klieser, 1991).
Das Studiendesign, nämlich die klinische Prüfung unter offenen Bedingungen bzw. die fehlende
Kontrolle durch eine Plazebo-Gruppe bzw. eine standardisierte Therapiegruppe, erlaubte keine
abschließende Bewertung, ob es sich bei den klinisch beobachteten Effekten um spezifische
Wirkungen von Roxindol handelt.
Weiterhin könnte eingewendet werden, dass eine abschließende Beurteilung der antipsychotischen
Wirkung von Roxindol dadurch erschwert wird, dass die Substanz einem hohen First
pass-Metabolismus mit einer Bioverfügbarkeit von weniger als 5 % unterliegt, so dass die bei der
Mehrzahl der Patienten eingesetzte Tagesdosis von 3 mg nicht ausreichend gewesen sein könnte.
Die Annahme einer zentralen Verfügbarkeit der Substanz und einer potenten Stimulation
dopaminerger Rezeptoren zumindest im tuberoinfundibulären System in der gewählten Dosis wird
aber dadurch unterstrichen, dass Untersuchungen des Serum-Prolaktinspiegels bereits nach
75
einmaliger oraler Verabreichung von 1 mg Roxindol eine über mehrere Stunden anhaltende
Erniedrigung gefunden haben (Wiedemann und Kellner, 1994; Gründer et al., 1995; Jaspers et al.,
1994). Zum weiteren AusSchluss des Einwandes einer zu niedrigen Dosierung wurden 5 Patienten
mit einer Dosierung von bis zu 9 mg Roxindol pro Tag behandelt, ohne dass sich ein Hinweis für
eine bessere antipsychotische Wirkung ergab.
Ein hoher Anteil von medikamentösen Nonrespondern auf eine potentiell antipsychotisch wirksame
Substanz könnte auch Ausdruck eines hohen Anteils pharmakotherapieresistenter Patienten sein.
Dies ist in dieser Studie aber unwahrscheinlich, denn 7 der 10 Roxindol-Nonresponder sprachen
mit einer deutlichen Besserung bzw. einer Vollremission auf eine nachfolgende 3wöchige
Behandlung mit 15 mg Haloperidol/Tag an.
Neben den diskutierten methodischen Einwänden, die möglicherweise dazu führen könnten, dass
das antipsychotische Potential von Roxindol als Prototyp eines spezifischen
Dopamin-Autorezeptoragonisten unterschätzt würde, stellt sich schließlich die Frage nach der
Richtigkeit des sog. Autorezeptorkonzepts. Die hier vorgestellten Ergebnisse der klinischen Prüfung
von Roxindol befinden sich in guter Übereinstimmung mit Befunden anderer Arbeitsgruppen an
kleineren Patientengruppen, wonach sowohl Roxindol, als auch der strukturell andersartige
Autorezeptoragonist Talipexol keine überzeugende antipsychotische Wirksamkeit besitzen
(Benkert et al., 1992).
Mögliche Gründe hierfür könnten in der Pharmakologie dopaminerger Rezeptoren selbst liegen.
Spezifische Dopamin-Autorezeptor-Agonisten stimulieren im Tierexperiment präsynaptisch auf
den dopaminergen Neuronen gelegene D2- bzw. D3-Rezeptoren. Diese Autorezeptor-Spezifität ist
aber nicht auf eine besondere Erkennung oder Anreicherung in der Umgebung definiert
lokalisierter Dopaminrezeptoren zurückzuführen, sondern beruht darauf, dass Autorezeptoren im
Gegensatz zu postsynaptischen Rezeptoren eine sehr hohe Affinität für bestimmte
Dopaminagonisten einschließlich Dopamin besitzen. Unter pathologischen Bedingungen, z.B. nach
chronischer dopaminerger Denervierung, können aber auch postsynaptische Dopaminrezeptoren
hypersensitiv werden. Unter diesen Bedingungen wirken Roxindol und auch Talipexol auch
agonistisch auf postsynaptische Rezeptoren (Hinzen et al., 1986). Es ist denkbar, dass die bei 3
Patienten klinisch beobachteten deutlichen Symptomexazerbationen Ausdruck einer derartigen
Rezeptor-Hypersensitivität waren, so dass mittels pharmakologischer Challenge mittels Roxindol
76
eine pathophysiologische Differenzierung solcher akut schizophrener Patienten möglich wäre, bei
denen eine erhöhte Empfindlichkeit postsynaptischer Dopaminrezeptoren pathophysiologische
Bedeutung hat.
2.3.6 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen
Die hier vorgestellte Studie mit dem neuen Dopaminrezeptor-Agonisten Roxindol unternimmt den
Versuch, mittels eines Vertreters neuer Substanzen mit hoher pharmakologischer Spezifität die
funktionelle Bedeutung bestimmter Rezeptorsubtypen weiter aufzuklären. Im Ergebnis hat sich die
von pharmakologischer Seite in die Substanz gesetzte Hoffnung nicht erfüllt, ein neues
Antipsychotikum ohne extrapyramidal-motorische Begleitwirkungen zu entwickeln. Die Studie
zeigt aber auch die Schwierigkeiten auf, allein mittels klinisch-pharmakologischer Studien die
Pathophysiologie schizophrener Psychosen weiter aufzuklären. Um neue pathophysiologische
Erkenntnisse in Bezug auf zerebrale Neurotransmittersysteme zu gewinnen, ist es vielmehr
wünschenswert, zusätzlich zur psychopathologischen Charakterisierung sowie im Therapieverlauf
den Funktionszustand des zerebralen dopaminergen Systems darzustellen, was zum Beispiel durch
eine Messung der Dichte bzw. Affinität zerebraler Dopaminrezeptoren möglich ist.
Im folgenden Kapitel wird eine entsprechende eigene Studie an unmedizierten schizophrenen
Patienten unter Verwendung eines zuvor im Primatenexperiment evaluierten
Dopaminrezeptorliganden vorgestellt.
77
2.4 Eigene Untersuchungen zur in vivo-Darstellung zerebraler
Dopaminrezeptoren unter besonderer Berücksichtigung des
D4-Rezeptors
2.4.1 Einführung
Pharmakologische Untersuchungen haben zunächst zur Unterscheidung von zwei
Dopaminrezeptor-Subtypen geführt. Dabei wurde über lange Zeit angenommen, dass die
antipsychotische Wirkung der Neuroleptika über den D2-Rezeptor vermittelt wird, während der
D1-Rezeptor eine nur untergeordnete Rolle spielt. Aufgrund neuerer molekulargenetischer Befunde
sind aber inzwischen 5 funktionell bedeutsame Dopaminrezeptoren bekannt. Hieraus ergibt sich die
Frage, ob den unterschiedlichen Dopaminrezeptoren auch unterschiedliche Funktionen zukommen,
möglicherweise mit Bedeutung für die Entstehung bzw. Therapie schizophrener Psychosen.
Für eine mögliche Bedeutung des neu beschriebenen D4-Rezeptors spricht, dass das atypische
Neuroleptikum Clozapin, das auch bei Therapieresistenz gegenüber Standardneuroleptika wirksam
ist, gegenüber den anderen Rezeptoren die höchste relative Affinität zu diesem Rezeptor aufweist.
Seeman et al. (1993) fanden post mortem eine 6fache Erhöhung des D4-Rezeptors in den Striata
bzw. Putamen schizophrener Patienten. Bei Replikation zeigte die gleiche Arbeitsgruppe immerhin
noch eine 3fache Erhöhung der nunmehr als „D4-like‟ bezeichneten Bindungsstellen (Seeman et al.,
1995).
Dieser an post mortem-Material erhobene Befund wurde von zwei anderen Arbeitsgruppen
bestätigt. Sumiyoshi et al. (1995) konnten bei allen 9 untersuchten schizophrenen Gehirnen im
Caudatum das Vorhandensein des D4-Rezeptors in einer Konzentration von 3,8 pmol/g Gewebe
nachweisen, jedoch nur sehr niedrige Dichten bei Depressiven bzw. nichtpsychiatrischen
Kontrollen. Murray et al. (1995) fanden post mortem eine homogene Verteilung putativer
Dopamin-D4-Rezeptoren in Striatum und N. accumbens sowohl bei Gesunden als auch bei
Schizophrenen, wobei die D4-Rezeptor-Dichte nur bei schizophrenen Patienten, nicht jedoch in
einer neuroleptisch vorbehandelten, nicht-schizophrenen Kontrollgruppe auf das Doppelte erhöht
war. Beide Arbeitsgruppen untersuchten allerdings schizophrene Patienten, die zum Teil ante
mortem neuroleptisch vorbehandelt waren, während Seeman et al. (1993) überwiegend Gehirne
78
nicht vorbehandelter Patienten untersucht hatten. Tierexperimentelle Befunde zeigen, dass
tatsächlich eine Langzeitbehandlung mit Neuroleptika eine Erhöhung der D4-Rezeptordichte auf das
Doppelte bewirken können, während sich die D2- bzw. D3-Rezeptordichte nur um etwa 20% erhöhte
(Schoots et al., 1995).
Im Gegensatz zu den Befunden von Seeman et al. (1993), Sumiyoshi et al. (1995) bzw. Murray et al.
(1995) fanden mehrere andere Arbeitsgruppen bei schizophrenen Gehirnen keine
D4-Rezeptorerhöhung im Putamen (Reynolds und Mason, 1996) bzw. im Striatum (Helmeste et al.,
1996; Lahti et al., 1996). Eine erhöhte Konzentration der D4-Rezeptor-mRNA konnte weder von
Mulcrone und Kerwin (1996) im Frontalcortex, noch von Roberts et al. (1996) im Gehirn
schizophrener Patienten nachgewiesen werden.
Neben den bisherigen, inkonsistenten post mortem-Befunden besteht ein weiteres methodisches
Problem darin, dass die Dichte von Dopamin-D4-Rezeptoren bisher nicht direkt gemessen werden
konnte, weil kein entsprechender, spezifischer Ligand zur Verfügung stand. Vielmehr beruhen die
Befunde auf einer Differenzrechnung, wobei die Bindung von Emonaprid (D2-, D3- und
D4-Rezeptor) von derjenigen von Racloprid (D2- und D3-Rezeptor) subtrahiert wurde. In einer
neueren Studie wurde darauf hingewiesen, dass Emonaprid auch an Sigmarezeptoren bindet, deren
Dichte bei schizophrenen Patienten möglicherweise erniedrigt sei (Helmeste et al., 1996).
Die potentielle Bedeutung des D4-Rezeptors für die Genese schizophrener Psychosen wird
dementsprechend kontrovers diskutiert (Reynolds, 1996).
Am Primatengehirn konnte kürzlich mittels spezifischer Antikörper gezeigt werden, dass
Dopamin-D4-Rezeptoren u.a. auf GABAergen Neuronen im cerebralen Cortex, im Hippokampus,
im retikulären Thalamuskern, im Globus pallidus und im Pars reticulata der Substantia nigra, sowie
auf einer Subgruppe corticaler Pyramidenzellen lokalisiert sind (Mrzljak et al., 1996).
Post mortem-Untersuchungen an menschlichem Hirngewebe von psychisch gesunden Kontrollen
zeigen zudem, dass D4-Rezeptoren in einer Reihe unterschiedlicher Strukturen, u.a. in
Hippokampus, Kortex, Insel und Claustrum, in geringer Dichte auch in Nucleus caudatum und
Putamen, lokalisiert sind (Tamminga und Lahti, 1995).
Angesichts der kontroversen Diskussion in der Literatur über die Bedeutung des
Dopamin-D4-Rezeptors sowohl hinsichtlich seiner funktionellen Exprimierung in vivo als auch in
Bezug auf die mögliche Bedeutung für Pathogenese bzw. therapeutisches Ansprechen
79
schizophrener Psychosen sind funktionelle in vivo-Studien zur weiteren Klärung dieser Fragen
notwendig.
Zwischenzeitlich wurden eine Reihe von Substanzen mit hoher Affinität für
Dopamin-D4-Rezeptoren synthetisiert (Thurkauf et al., 1995; Kulagowski et al., 1996; Rowley et al.,
1996; Boyfield et al., 1996; Hidaka et al., 1996). Sie stehen aber gegenwärtig für in
vivo-Untersuchungen nicht zur Verfügung und wurden hinsichtlich ihrer Eignung als PET- bzw.
SPECT-Ligand noch nicht untersucht.
In der hier beschriebenen Untersuchung wurde der von der Novartis AG entwickelte Ligand SDZ
GLC 756 eingesetzt, dessen 11
C-Markierung im Institut für Nuklearchemie der
Kernforschungsanlage etabliert wurde. In einem Experiment an Primaten wurde erstmals in vivo die
Frage untersucht, inwieweit und in welchen Hirnregionen D4-Rezeptoren in vivo exprimiert werden.
2.4.2 Pharmakologische Charakteristika
Chemie
Chemische Struktur von SDZ GLC 756
RN
S N
OH
H
H
Abbildung 2-6: Chemische Struktur von SDZ GLC 756
[(3R,4aR,10aR)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-1-methyl-3-[(2-pyridyl-thio)methyl]-benzo[g]quinoline]
R = [11C]CH3 [11C]SDZ GLC 756: PET-Ligand R = CH3 SDZ GLC 756: kalte Substanz R = H SDZ 224 779: Desmethyl-Präkursor
Pharmakologie
SDZ GLC 756 bindet in Radioliganden-Bindungsstudien mit speziesabhängig unterschiedlich hoher
Affinität an Dopamin-D1/D5 sowie D2- bzw. D4-Rezeptoren, außerdem an alpha-adrenerge und
serotonerge 5-HT1D-Rezeptoren. Beim Menschen zeigt SDZ GLC 756 die höchste Affinität für
humane D4-Rezeptoren, schwächere Affinität für D2- bzw. D1/D5-Rezeptoren (Tab. 2-13).
80
Tabelle 2-13: In vitro-Bindungsaffinitäten [nM] verschiedener, in der hier dargestellten
Primatenuntersuchung verwendeter dopaminerger Liganden für geklonte humane Dopaminrezeptoren (Daten für SCH 23390, Racloprid und Spiperon nach Seeman, 1995; die Affinitäten von SDZ GLC 756 beruhen auf Untersuchungen von H.H.M. van Tol und P. Seeman (unpubliziert).
Ligand D1 - Rezeptor- D1
Familie D5
D2 - D2
Rezeptor- D3
Familie D4
SCH23390 0.37 0.3 634 780 3,000
Raclopride 18,000 n.d. 1.8 3.5 1,500
Spiperone 350 3,500 0.07 0.6 0.08
SDZ GLC 756 1.1 n.d. 0.4 25 0.18
n.d.: not done
Toxikologie
SDZ GLC 756 zeigte in tierexperimentellen Studien eine niedrige Toxizität, so dass die Anwendung
am Menschen bis zu einer Tagesdosis von 5 mg pro Tag als unbedenklich angesehen wurde. In
verschiedenen Paradigmen, u.a. an kultivierten Rattenhepatozyten, ist ein mutagenes Risiko beim
Menschen nicht anzunehmen. Tierexperimentelle Befunde legen in pharmakologisch wirksamen
Dosen eine kurzzeitige Wirkung auf das kardiovaskuläre System nahe.
Für die Anwendung von SDZ GLC 756 als 11
C-markierter Radioligand spielen diese
toxikologischen Befunde keine Rolle, da die Substanz in mehr als 1000fach niedrigerer
Konzentration (weniger als 1 µg Gesamtmenge pro Injektion) verabreicht wird.
Radioaktiv markierte Substanz
Für die intravenöse Applikation wurde [11
C]-SDZ GLC 756 mit einer chemischen und
radiochemischen Reinheit von >99% und einer maximalen spezifischen Aktivität von > 370
GBq/mmol synthetisiert. Für die Synthese wurde der unmarkierte Desmethyl-Präkursor von der
Sandoz AG, Basel zur Verfügung gestellt (Holschbach und Schüller, 1993). Die Überprüfung der
spezifischen Aktivität von [11
C]-SDZ GLC 756 erfolgte mittels HPLC im Vergleich zwischen
radioaktiv markiertem Produkt und unmarkierter Substanz in einer Lösung bekannter
Konzentration.
81
2.4.3 Untersuchungen an Primaten
2.4.3.1 Untersuchungskonzept
Aus den vorliegenden pharmakologischen in vitro-Daten ergibt sich, dass der Ligand SDZ GLC 756
nicht nur mit hoher Affinität an D4-Rezeptoren, sondern auch an andere
Dopaminrezeptoren-Subtypen bindet.
Abbildung 2-7: Jedes Versuchstier wurde im Abstand von jeweils 1 Woche insgesamt viermal mittels Positionen-Emissions-Tomographie (PET) und
11C-SDZ GLC 756 untersucht. Pro
Untersuchungstag erfolgte eine Doppelinjektion, einmal ohne Prämedikation und dann nach pharmakologischer Vorblockade bestimmter Dopaminrezeptor-Subtypen.
Primatenstudie zur Evaluierung des potentiellenDopamin- D4 - Rezeptorliganden SDZ GLC 756
3 Paviane (Primatenzentrum Göttingen), PET - Untersuchung im Institut für Medizin, KFA Jülich
I
II
III
IV
Versuchstag(wöchentlich) nativ ohne Prämedikation
SDZ GLC 756 SDZ GLC 756
i.v.- Intubations-Barbituratnarkose Narkoseausleitung
SCH 23390
SCH 23390, Raclopride
SCH 23390, Raclopride, Spiperone
D1/D5, D2, D3, D4
D2, D3, D4
D4
unspez. Bindung
82
Aus diesem Grund wurde ein Untersuchungsansatz gewählt, der - vergleichbar mit den post
mortem-Untersuchungen von Seeman et al. (1993), Murray et al. (1995) und Reynolds (1995) - eine
Vergleichsmessung vor bzw. unter pharmakologischer Blockade der übrigen Dopaminrezeptoren
umfasst. Hierzu wurden drei pharmakologisch und tierexperimentell gut untersuchte, nichtmarkierte
(kalte) Substanzen mit dopaminantagonistischer Wirksamkeit eingesetzt, und zwar SCH 23390
(Blockade von D1/D5-Rezeptoren), Racloprid (Blockade von D2/D3-Rezeptoren) und Spiperon
(Blockade von D2/D3/D4-Rezeptoren).
An jedem Versuchstag wurden zwei aufeinanderfolgende PET-Untersuchungen mit 11
C-SDZ GLC
756 durchgeführt, und zwar zunächst nativ und dann unter pharmakologischer Vorblockade. Die
erste Messung ohne pharmakologische Vorblockade diente zur Standardisierung der
Versuchsbedingungen und zur Abschätzung der Reliabilität der Wiederholungsmessung an den
verschiedenen Versuchstagen, die mit dem Abstand von jeweils 1 Woche durchgeführt wurden.
Dieses Vorgehen erlaubte die intraindividuelle Abschätzung der in unterschiedlichen Hirnregionen
mittels 11
C-SDZ GLC 756 darstellbaren Dichte der unterschiedlichen Dopamin-Rezeptorsubtypen.
Die Untersuchungen wurden entsprechend den geltenden Bestimmungen des Tierschutzgesetzes
beantragt, und von den zuständigen Einrichtungen (Tierschutzkommission, Regierungspräsidium
Köln, Tierschutzbeauftragte) genehmigt und überwacht.
2.4.3.2 Fragestellung und Methodik
Die Untersuchungen wurden an 3 im Labor gezüchteten Pavianen (Papio hamadryas, 1 weibliches
und zwei männliche Tiere, Körpergewicht zwischen 5 und 7 kg) durchgeführt, die vom
Primatenzentrum Göttingen zur Verfügung gestellt und während der Versuche betreut wurden. Für
einen intravenösen Zugang (Narkose, Tracerapplikation) wurde die Vena cubitalis, für den
arteriellen Zugang die Arteria femoralis auf der kontralateralen Seite punktiert. Eine Vollnarkose
wurde mittels intramuskulärer Injektion von 10 mg/kg Ketamin eingeleitet und durch eine
Dauerinfusion von 30-40 mg /kg/h Methohexital aufrechterhalten. Während der Narkose wurden die
intubierten Versuchstiere über ein Narkosegerät mit Sauerstoff beatmet. Zur Verminderung des
Speichelflusses wurde das nicht zentral wirksame Anticholinergikum Glycopyrrolat intravenös in
einer Dosierung von 0,02 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
83
Zur pharmakologischen Blockade mit nichtmarkierter Substanz wurden der
D1/D5-Rezeptorantagonist SCH 23390 (0,5 mg/kg Körpergewicht), der D2/D3-Rezeptorantagonist
Racloprid (1 mg/ kg KG) und der D2/D3/D4-Rezeptorantagonist (1 mg pro kg KG) eingesetzt. Diese
Dosierungen liegen zwei Zehnerpotenzen über der beim Menschen zur weitgehenden
pharmakologischen Blockade erforderlichen Konzentration, so dass die Rezeptorblockade im
Primatenexperiment als nahezu vollständig angesehen werden kann.
Bei dem verwendeten PET-Scanner handelte es sich um ein GE PC 4096 mit einer Auflösung von <
7 mm im zentralen Messvolumen gemessen als Halbschichtdicke einer Punktquelle. Zur
Transmissionsmessung wurde eine Germaniumquelle verwendet. Die Rekonstruktion der Bilder
erfolgte auf einem Cray YMP Vektorrechner in 7 mm dicken Transversalschichten parallel zur
Meatoorbitallinie.
2.4.3.3 Ergebnisse
Die anatomische Verteilung der Bindung von [11
C]-SDZ GLC 756 im pharmakologisch nicht
vorbehandelten Primatengehirn (Abb. 2-10 A) zeigt, dass sich der Hauptanteil zerebralen Aktivität
im Striatum befindet. In geringerer Dichte fanden sich eine Anreicherung aber auch im Neocortex.
Die unspezifische Bindung des Liganden nach Blockade aller Dopaminrezeptorsubtypen mittels
SCH 23390, Racloprid und Spiperon war homogen und offensichtlich niedrig (Abb. 2-10 D).
Hieraus ergibt sich, dass die kumulierte Aktivität zwischen der 10. und 60. Minute post injektionem
im Wesentlichen die anatomische Verteilung der spezifischen Rezeptorbindung widerspiegelt.
84
Die Blockade von D1- und D5-Rezeptoren mittels SCH 23390 (Abb. 2-10 B) führte zu einer
deutlichen Reduktion der Bindung im Striatum, während die neocorticale Aktivität nahezu
unverändert blieb. Die Blockade aller Dopaminrezeptorsubtypen mit Ausnahme des D4-Rezeptors
(mittels SCH 23390 + Racloprid = Blockade der D1/D5 + D2/D3-Dopaminrezeptoren) führte zur
Identifikation D4-artiger (“D4-like”) Bindungsstellen (Abb. 2-10 C), die sich in vergleichbarer
Konzentration sowohl im Striatum, als auch im frontalen, temporalen, parietalen und okzipitalen
Cortex finden.
Für quantitative Analysen wurde die spezifische Bindung an Dopaminrezeptoren definiert als die
Differenz des regionalen Uptakes und der cerebellären Aktivität, integriert über den Zeitraum von
der 10. bis zur 60. Minute post injektionem, normalisiert auf die injizierte Dosis (ID) und bezogen
auf das untersuchte Volumen (Abbildung 2-8). Als Zielregionen wurden einerseits der Cortex
(gesamt bzw. frontal, temporal, parietal und okzipital), andererseits die Basalganglien (Striatum)
aufgrund der in den PET-Bildern dargestellten Strukturen (Abbildung 2-9) definiert.
Spezifischer Uptake von 11C-SDZ GLC 756
1 2 3 4 5 6 7 8
%ID
/l
0
50
100
150
Abbildung 2-8: Spezifischer Uptake von 11
C-SDZ GLC 756 in verschiedenen Hirnregionen
(Mittelwerte und SD der drei Versuchstiere) ausgedrückt als Prozentsatz der injizierten Dosis pro Volumeneinheit (siehe Text). 1-4: Striatum Versuchstag 1-4; 5-8: Cortex Versuchstag 1-4. Im Striatum (Basalganglien) findet sich zwischen den Tagen 1/2 (D1/D5-Komponente), 2/3 (D2/D3-Komponente bzw. 3/4 (D4-Komponente) jeweils ein deutlicher Abfall, während im Cortex neben einer minimalen D1/D5-Bindung nur die D4-Komponente (7/8) erkennbar ist.
Setzt man die maximale striatale Bindung im unblockierten Zustand = 100%, so betrug die
normalisierte individuelle spezifische Bindung des Liganden an D4-artige Bindungsstellen 13 + 7 %
im Striatum, 12 + 4 % im frontalen, 13 + 4 % im temporalen, 12 + 4 % im parietalen und 13 + 4 % im
occipitalen Cortex. Da die Bindung von 11C-SDZ GLC 756 an andere Dopaminrezeptor-Subtypen
85
im Cortex relativ gering ist, machen D4-artige Bindungsstellen im Neocortex des Pavians 73-78 %
der gesamten regionalen Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 an corticale Dopaminrezeptoren aus.
Regionaler Uptake von 11C-SDZ GLC 756 in unterschiedlichen Hirnarealen
1 2 3 4
%ID
/l
0
10
20
30
1 2 3 4
%ID
/l
0
10
20
30
1 2 3 4
%ID
/l
0
10
20
30
1 2 3 4
%ID
/l
0
10
20
30temporal
occipital
frontal
parietal
Abbildung 2-9: Die Darstellung des regionalen Uptake getrennt nach unterschiedlichen corticalen
Arealen zeigt , wie auch für den Cortex insgesamt, die deutlichste Differenz zwischen Versuchstag 3 und 4 (putative D4-Komponente).
86
Abbildung 2-10: Farbkodierte Darstellung der Mittelwerte der Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 der
drei untersuchten Tiere an den verschiedenen Versuchstagen. A: unblockierter Zustand; B: Vorblockade mittels SCH 23390 (Darstellung der D2,D3 und D4-Rezeptorbindung); C: Vorblockade mittels SCH 23390 und Racloprid (Darstellung der D4-Rezeptorbindung); D: Vorblockade aller Dopaminrezeptorsubtypen mittels SCH 23390, Racloprid und Spiperon (nicht-dopaminerge bzw. unspezifische Bindung)
87
2.4.3.4 Diskussion
Zur Darstellung der spezifischen Verteilung von Dopamin-D4-Rezeptoren im Primatengehirn wurde
die Methode der Positronenemissions-Tomographie gewählt, weil auf diese Weise die
Rezeptorverteilung unter in vivo-Bedingungen und die regionale Rezeptorverteilung dargestellt
werden können. Die spezifische Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 wurde ohne Vorbehandlung und
unter pharmakologischer Blockade bestimmter Dopaminrezeptorsubtypen unter besonderer
Berücksichtigung D4-artiger Bindungsstellen in insgesamt 4 unterschiedlichen PET-Messungen
dargestellt.
Die zur pharmakologischen Vorblockade verwendeten kalten Substanzen SCH 23390, Racloprid
bzw. Spiperon binden spezifisch mit nanomolarer Affinität an die entsprechenden
Dopaminrezeptor-Subtypen (Tab 2.3.6). Die Blockade der D1/D5- und D2/D3-Rezeptoren wurde mit
hohen intravenösen Dosen von SCH 23390 (0,5 mg/kg KG) bzw. Racloprid (1 mg/kg KG)
vorgenommen, die um 2 Zehnerpotenzen über der beim Menschen zur weitgehenden
pharmakologischen Blockade erforderlichen Konzentration liegen, so dass die Rezeptorblockade im
Primatenexperiment als nahezu vollständig angesehen werden kann. So haben Farde et al. (1992b)
gezeigt, dass eine einmalige Injektion des D1/D5-Liganden SCH 23390 in einer Dosierung von
0,42-0,81 mg pro Patient zu einer bis 59%igen Rezeptorbesetzung, und Dosen zwischen 0,2-0,5 mg
Racloprid zu einer bis 73%igen Rezeptorbesetzung führen.
Schließlich führt der Vergleich der in vitro-Bindungsprofile von 11
C-SDZ GLC 756 und Spiperon
(Markstein et al., 1996) zu der Schlussfolgerung, dass die maximale Reduktion der spezifischen
Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 nach Kombination von SCH 23390, Racloprid und Spiperon
wahrscheinlich auf eine Blockade D4-artiger Bindungsstellen zurückzuführen ist. Ein direkter
Nachweis, dass es sich bei der unter den gewählten Blockadebedingungen spezifischen Bindung um
D4-Rezeptoren handelt, ist in dem gewählten Versuchsdesign nicht möglich, weil - wie in der post
mortem-Studie von Seeman et al. (1993) - nicht eine direkte Darstellung der D4-Rezeptorbindung
mit Hilfe eines hochselektiven Liganden vorgenommen wurde, sondern vielmehr eine Differenz
verschiedener PET-Messungen zur Abschätzung der D4-Dichte zugrunde gelegt wurde.
88
Insofern sollte bis zum Vorliegen entsprechender autoradiographischer Studien für die in dieser
PET-Studie markierten Bindungsstellen, die durch Spiperon, nicht aber durch Racloprid und
SCH 23390 blockiert werden können, die Bezeichnung “D4-artige” Rezeptoren gewählt werden.
Um die in dieser Untersuchung bei Primaten gefundene Dichteverteilung D4-artiger Rezeptoren zu
bewerten, ist ein Vergleich mit vorhandenen anatomischen und autoradiographischen Befunden
sinnvoll. Die Darstellung dopaminerger Projektionen hat eine auffällige Heterogenität der
mesencephalen dopaminergen Systeme gezeigt. Namentlich die Neurone im ventralen Mittelhirn
(insbesondere die so bezeichneten Neuronengruppen A8, A9 und A10) innervieren Striatum,
limbisches System und extensiv corticale Areale, insbesondere Präfrontalcortex und Cingulum
(Björklund und Lindvall, 1984). In der vorliegenden Untersuchung findet sich eine spezifische
Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 überwiegend in solchen anatomischen Regionen, die eine deutliche
dopaminerge Innervation besitzen. Andererseits ist die vorhandene D4-artige Bindung im
Occipitalcortex insofern bemerkenswert, als dopaminerge Projektionen hier nur eine niedrige
regionale Dichte zeigen (Berger et al., 1991).
Immunhistochemie und Rezeptorautoradiographie können das D4-Rezeptorprotein in situ
nachweisen: eine aktuelle Publikation (Mrzlak et al., 1996) weist beim Primaten (Macaca mulatta)
D4-Rezeptor-immunoreaktive Zellen im Frontal- Temporal- und Parietalcortex nach, die sowohl als
Pyramidenzellen als auch als GABAerge Interneurone identifiziert werden konnten. Während von
Mrzlak et al. (1996) D4-Immunoreaktivität auch im Globus pallidus und der Substantia nigra pars
reticulata, jedoch nur in fraglicher Menge in Nucleus caudatus und Putamen gefunden wurde, findet
die vorliegende Studie eine signifikante Markierung von D4-artigen Bindungsstellen im Striatum
von Pavianen, vergleichbar der Konzentration in neocorticalen Arealen.
Die vorliegende Untersuchung hat gezeigt, dass der neue PET-Ligand 11
C-SDZ GLC 756 neben den
D1-Rezeptoren auch D4-artige Bindungsstellen in vivo darstellen kann, so dass dieser Befund die
Untersuchung psychiatrischer Erkrankungen mit diesem Liganden rechtfertigt. Die
Primatenuntersuchungen legen den Schluss nahe, dass der Ligand insbesondere in Regionen mit
niedriger Konzentration anderer Dopaminrezeptor-Subtypen, z.B. im Neocortex (Hall et al., 1994)
bzw. im Thalamus (Mrzljak et al., 1996) für die Visualisierung von D4-Rezeptoren genutzt werden
kann.
89
2.4.4 Humanexperimentelle Untersuchungen
2.4.4.1 Zielsetzung
Ausgehend von den Befunden im Primatenexperiment wurde der Radioligand 11
C-SDZ GLC 756 in
einer erstmaligen Untersuchung beim Menschen hinsichtlich seiner regionalen Spezifität weiter
evaluiert. Hierzu gehörte neben der Charakterisierung des Bindungsverhaltens von 11
C-SDZ GLC
756 im menschlichen Gehirn die Frage, ob es bei nicht neuroleptisch behandelten schizophrenen
Patienten gegenüber gesunden Probanden einen signifikanten Unterschied bzw. eine Erhöhung der
Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 in Striatum, Cortex bzw. extrastriatalen Regionen gibt, die im
Sinne des post mortem-Ergebnisses von Seeman et al. (1993) auf einen Zusammenhang zwischen
veränderter Dopaminrezeptordichte und der Pathophysiologie schizophrener Psychosen hinweist.
2.4.4.2 Fragestellung und Methodik
In der hier vorgestellten Untersuchung wurden 6 nicht neuroleptisch behandelte schizophrene
Patienten mit altersentsprechenden und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen verglichen.
Zusätzlich wurde bei 2 der 6 schizophrenen Patienten nach einer einwöchigen medikamentösen
Behandlung mit einem Standardneuroleptikum eine erneute PET-Untersuchung durchgeführt, um
durch den intraindividuellen Vergleich vor und unter Blockade bestimmter
Dopaminrezeptorsubtypen (z.B. von D2-, D3- und D4-Rezeptoren durch Haloperidol) die regionale
Spezifität der Bindung des Radioliganden für dopaminerge Rezeptoren zu untersuchen.
Einige klinische Charakteristika der untersuchten Patienten sind in Tabelle 2-15 dargestellt. Alle
Patienten bis auf Patient 2 litten zum Zeitpunkt der PET-Untersuchung an einer akuten
schizophrenen Psychose mit produktiven psychotischen Symptomen, einschließlich des Hörens
imperativer bzw. kommentierender Stimmen, Wahn und formalen Denkstörungen. Bei dem
verbleibenden Patienten bestand seit mehr als drei Jahren eine auch unter Clozapin
therapieresistente coenästhetische Psychose mit nihilistischen Wahnideen und multiplen
Coenästhesien.
90
No.
Alter (J.), Ge-schlecht
Krankheits-dauer seit Erstmanife
station
PANSS P/N/G
Anzahl Hospi- talisationen
Neuroleptische Vorbehandlung
1 29, m 4 Wochen P: 21 N: 15 G: 39
keine bisher keine Neuroleptika (“never treated”), 10 Jahre zuvor psychiatrische Ersthospitalisation unter der Diagnose einer reaktiver Depression
2 36, m 3,5 Jahre P: 9 N: 22 G: 35
3 Vorbehandlung mit dem atypischen Neuroleptikum Clozapin bis 14 Tage vor PET-Untersuchung
3 53, w 5 Jahre P: 22 N: 16 G: 37
5 Seit 4 Monaten keine Neuroleptika, seit 2 Monaten wieder psychotische Symptome
4 33, m 3 Jahre P: 11 N: 20 G: 33
keine bisher keine Neuroleptika (“never treated”)
5 40, w 5 Jahre P: 22 N: 14 G: 37
3 bis vor 11 Wochen Clozapin über insgesamt 2 Jahre, danach keine Neuroleptika
6 50, w 2 Jahre P: 22 N: 15 G: 41
keine bisher keine Neuroleptika (“never treated”)
Tabelle 2-14: Die aktuelle Psychopathologie zum Zeitpunkt der Untersuchung wurde mit Hilfe der
Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) erfasst, wobei die Summenscores in der PANSS dargestellt sind (P: Positivskala, N: Negativskala, G: Globale Psychopathologie-Skala). 3 Patienten waren noch nie mit Neuroleptika behandelt worden (“never treated”), 2 wurden über mehrere Jahre früher mit Clozapin behandelt und hatten die Vormedikation für 2 bzw. 11 Wochen abgesetzt. Eine weitere Patientin erhielt bis 4 Monate vor der Untersuchung ein klassisches Neuroleptikum.
Vor der ersten PET-Untersuchung war die Verabreichung von Neuroleptika nicht erlaubt.
Angesichts der floriden psychotischen Symptomatik der Patienten war aber aufgrund klinischer
Indikation die bedarfsweise Verabreichung von Benzodiazepinen zur Anxiolyse möglich, wobei
eine Tagesdosis von 3x1 mg Lorazepam nicht überschritten wurde, und am Morgen vor der
PET-Untersuchung keine Benzodiazepine verabreicht wurden. Von der Möglichkeit zur Gabe von
Benzodiazepinen wurde bei allen Patienten Gebrauch gemacht. Die mittlere Tagesdosis lag bei 2,2
(S.D.: 0,7) mg Lorazepam, die durchschnittliche stationäre Behandlungsdauer bis zur ersten
PET-Messung betrug 3,3 (S.D.: 1,4) Tage.
Nach intravenöser Applikation von 7 mC 11
C-SDZ GLC 756 wurde ein Volumen, das von
hochparietal bis unterhalb des Kleinhirns reichte, dynamisch aquiriert. Die technische
Durchführung der PET-Messung entsprach derjenigen in der Primatenstudie. Die mittels HPLC
durchgeführte Metabolitenanalyse des während der Messung abgenommenen Blutplasmas
erbrachte zwei Fraktionen polarer Metabolite, die vermutlich die Blut-Hirnschranke nicht
91
durchdringen können. Die Plasma-Halbwertszeit des unveränderten Liganden beträgt weniger als 2
Minuten. Die Identifikation und Definition der Untersuchungsregionen erfolgte mittels
hochauflösendem MRT, wobei die in die MRT-Bilder eingezeichneten Regionen dann unter
Verwendung eines computergestützten Hirnatlas semiautomatisch auf die PET-Bilder übertragen
wurden. Die Auswertung erfolgte ohne Kenntnis des Status des Untersuchten (Proband versus
Patient).
2.4.4.3 Ergebnisse
Für die 3 gesunden Probanden wurden zunächst für vier Regionen, nämlich Striatum, Cortex,
Thalamus bzw. Cerebellum, Aktivitätskurven berechnet, die auf die jeweils injizierte Aktivität
normalisiert wurden (Abbildung 2-11).
Im Gegensatz zum Befund bei Primaten zeigt sich beim Menschen bezogen auf das Kleinhirn kein
sicherer Aktivitätsunterschied zwischen Cortex und Cerebellum, hingegen eine deutliche Differenz
zwischen Striatum und Cerebellum und ein erkennbarer Unterschied zwischen Thalamus und
Cerebellum, vor allem im Zeitfenster zwischen der 10. und 40. Minute post injektionem.
Abbildung 2-11: Für 3 nichtpsychiatrische Probanden wurden die Zeit-Aktivitätskurven bezogen auf
die injizierte Aktivität in den Regionen Striatum (BG), Cortex (CX), Thalamus (TH) und Cerebellum (CB) dargestellt. Die Regionen wurden mittels hochauflösendem MRT unabhängig von den PET-Bildern definiert und dann semiautomatisch übertragen. Für diese erste Analyse wurden zunächst korrespondierende Regionen beider Hemisphären zusammengefasst. Die höchste Aktivität zeigt sich erwartungsgemäß im Striatum, sie ist aber auch im Thalamus (zweitobere Kurve) deutlich höher als in Cortex bzw. Cerebellum (untere Kurve).
92
Abbildung 2-12 stellt diesen Befund noch einmal anhand des für den Zeitraum von der 10.-50.
Minute post injectionem summierten PET-Bilds einer unmedizierten schizophrenen Patientin dar.
Deutliche Aktivitätsanreicherungen sind im Striatum, aber in geringerem Umfang auch im
Thalamus erkennbar. Der Vergleich der Aktivitätsanreicherung ohne neuroleptische Medikation
(Abbildung 2-13) und nach einwöchiger Behandlung mit dem neuen atypischen Neuroleptikum
Olanzapin zeigt, dass dieser Anreicherung im Striatum und im Thalamus sehr wahrscheinlich eine
spezifische Bindung an Dopaminrezeptoren zugrunde liegt.
93
Erläuterungen zur Farb-Abbildung 2-12 (folgende Seite)
Dargestellt sind in den oberen drei Reihen unterschiedliche Horizontalebenen der PET-Schnittbilder
bei einer schizophrenen Patientin ohne neuroleptische Medikation, beginnend mit den basalen
Schichten, in denen das Cerebellum zunächst deutlich zu erkennen ist. In den vergrößerten
Horizontalschnitten sind u.a. der Kopf des Nucleus caudatus und Putamen zu erkennen (1/7), die
eine hohe Dichte von Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren aufweisen; im folgenden Schnittbild (1/8)
ist auch der Thalamus zu erkennen (für den aufgrund autoradiographischer Studien, insbesondere im
N. reticularis, eine relativ hohe Dichte von Dopamin-D1- bzw. D4-Rezeptoren nachgewiesen
wurde).
94
Abbildung 2-12: Kasuistische Darstellung einer schizophrenen Patientin ohne neuroleptische
Medikation. Dargestellt ist die zwischen der 1. und 60. Messminute akkumulierte Radioaktivität normiert auf die injizierte Dosis und Körpergewicht. In der oberen Bildhälfte sind beginnend mit basalen Hirnanteilen und Cerebellum aufeinanderfolgende Horizontalschnitte dargestellt. Eine deutliche Anreicherung findet sich im Striatum und in geringerem Umfang auch im Thalamus. Die Anreicherung im Cortex entspricht etwa derjenigen im Cerebellum. Deutlich zu sehen im Horizontalschnitt ist der Thalamus sowie der Kopf des N. caudatus (rechts unten vergrößert dargestellt).
95
Abbildung 2-13: Die Vergleichsmessung bei einem schizophrenen Patienten vor (obere Hälfte) und
unter einwöchiger Behandlung mit dem neuen, atypischen Neuroleptikum Olanzapin (10 mg/Tag), das neben an D2-Rezeptoren auch an D1- und D4-Rezeptoren bindet, zeigt eine deutliche Reduktion des Uptake (Aktivität/injizierte Dosis) im Striatum und Thalamus. Summiert wurde der Zeitraum von der 10. bis zur 60. Minute post injectionem.
Vergleich zwischen Probanden und schizophrenen Patienten
Die Frage nach einem klinisch relevanten Unterschied in der Bindung von SDZ GLC 756 bei
gesunden Probanden bzw. schizophrenen Patienten steht im Mittelpunkt der hier begonnenen
Untersuchungen. In einer vorläufigen Auswertung wurden die spezifische Aktivitätsanreicherung
(ausgedrückt als Region of Interest / Cerebellum - Quotient) in Striatum, Thalamus bzw. Cortex bei
Probanden, neuroleptikafreien akut schizophrenen Patienten und bei zwei schizophrenen Patienten
nach einwöchiger Behandlung mit einem eingeführten Neuroleptikum (10 mg Haloperidol bzw. 20
mg Olanzapin pro Tag) berechnet (Abbildungen 2-14, 2-15 bzw. 2-16).
96
Im Ergebnis zeigt sich im Vergleich der Gruppe der Probanden bzw. der bisher unbehandelten
schizophrenen Patienten kein signifikanter Unterschied der relativen Bindung von 11
C-SDZ GLC
756 im Striatum und im Cortex. Erste Befunde an einer noch kleinen Patientenzahl deuten auf eine
mögliche Erhöhung der Bindung im Thalamus hin, die unter Blockade mit handelsüblichen
Neuroleptika auf diejenige der Normalprobanden reduzierbar war (als Hinweis auf eine
Dopaminrezeptor-Spezifität).
Spezifische Bindung [11C]SDZ GLC 756STRIATUM
RO
I / C
ER
EB
ELLU
M
0
1
2
Kontr.n=3
Schiz.unbeh.
n=6
Schiz.beh.n=2
Abbildung 2-14: Im Vergleich der auf das Kleinhirn normalisierten Bindung von 11
C-SDZ GLC 756
zeigte sich im Striatum bei noch kleiner Fallzahl kein signifikanter Unterschied und insbesondere keine Erhöhung der Bindung bei den unbehandelten schizophrenen Patienten, hingegen eine deutliche Reduktion der Bindung unter einwöchiger Behandlung mit täglich 10 mg Haloperidol bzw. 20 mg Olanzapin als Hinweis auf eine deutliche Blockade dopaminerger Rezeptoren unter neuroleptischer Therapie.
97
Spezifische Bindung [11C]SDZ GLC 756FRONTALER NEOCORTEX
RO
I / C
ER
EB
ELLU
M
0.0
0.5
1.0
Kontr.n=3
Schiz.unbeh.
n=6
Schiz.beh.n=2
Abbildung 2-15: Kein signifikante Gruppenunterschied und auch keine signifikante Reduktion der Bindung des Radiotracers findet sich im frontalen Neocortex bei den Probanden bzw. schizophrenen Patienten. Auch unter neuroleptischer Blockade zeigt sich keine verminderte Bindung des Liganden im Frontalcortex.
Abbildung 2-16: Im Thalamus war die relative Bindung von
11C-SDZ GLC 756 bei den unmedizierten
schizophrenen Patienten höher als bei den Normalprobanden, während unter neuroleptischer Medikation zwischen Patienten und Probanden kein Unterschied besteht.
2.4.4.4 Diskussion
Pharmakologische Voruntersuchungen haben eine spezifische Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 an
Dopaminrezeptoren verschiedener Tierspezies sowie an geklonte humane Dopaminrezeptoren
demonstriert. Ausgehend von eigenen Untersuchungen am Primaten, die eine regional spezifische
und pharmakologisch verdrängbare Bindung von 11
C-SDZ GLC an dopaminerge Rezeptoren in
Spezifische Bindung [11C]SDZ GLC 756THALAMUS
RO
I / C
ER
EB
ELLU
M
0.0
0.5
1.0
1.5
Kontr.n=3
Schiz.unbeh.
n=6
Schiz.beh.n=2
Bindung von 11C-SDZ GLC 756 im Thalamus
Kontrollgruppe schizophrene Patienten
Th
ala
mu
s /
Ce
reb
ellu
m -
Qu
otie
nt
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
1,7
1,8
98
Cortex und Striatum demonstrieren, wurden gesunde Probanden sowie schizophrene Patienten vor
und unter neuroleptischer Medikation untersucht. Im Gegensatz zum post mortem-Befund von
Seeman et al. (1993), die bei der Hälfte der untersuchten Gehirne eine bis zu 6fach erhöhte
Dopamin-D4-Rezeptordichte gefunden hatten, konnte im Striatum unmedizierter schizophrener
Patienten eine signifikante Erhöhung der Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 bisher nicht gefunden
werden. Im Gegenteil fand sich bei keinem der hier untersuchten Patienten ein Hinweis auf eine
gegenüber den Kontrollen erhöhte striatale Bindung von 11
C-SDZ GLC 756. Angesichts der
Tatsache, dass 11
C-SDZ GLC in vitro die höchste Affinität für humane dopaminerge D4-Rezeptoren
besitzt, wäre bei einer deutlichen Vermehrung dieses Rezeptorsubtyps in dem gewählten
Untersuchungsdesign zumindest bei einem Teil der Patienten eine erhöhte Bindung von 11
C-SDZ
756 zu erwarten gewesen. Somit kann hier an einer zunächst noch kleinen Stichprobe in vivo die
Hypothese von Seeman et al. (1993) und anderer Autoren nicht bestätigt werden, dass eine erhöhte
Dichte von D4-Rezeptoren im Striatum für die Pathophysiologie unbehandelter akuter
schizophrener Psychosen eine wesentliche Rolle spielt.
Andererseits ergaben sich in der vorliegenden Studie bei schizophrenen Patienten erste Hinweise
auf eine erhöhte, durch Neuroleptika auf das Niveau der Normalprobanden reduzierbare Bindung
von 11
C-SDZ GLC 756 im Thalamus gefunden. Dieser Befund ist, möglicherweise aufgrund der
kleinen Fallzahl, statistisch nicht signifikant. Sollte sich der Befund auch an einer größeren Zahl von
Patienten bestätigen, so wäre dies von pathophysiologischer Relevanz. Autoradiographische
Studien haben nämlich gezeigt, dass dopaminerge Rezeptoren vom D1- bzw. D4-Subtyp vor allem
im Nucleus reticularis des Thalamus lokalisiert sind (Huang et al., 1992). Diese Rezeptoren
befinden sich u.a. auf GABAergen Interneuronen (Mrzljak et al., 1996). Es wird vermutet, dass die
Stimulation dieser Rezeptoren ähnlich wie auch im Striatum zu einer Hemmung GABAerger
Neurone führt. Da der N. reticularis thalami selbst eine reziproke Hemmung thalamischer
Projektionskerne bewirkt (Brunton und Charpak, 1997), würde eine vermehrte Dopaminfreisetzung
bzw. eine Vermehrung von Dopaminrezeptoren eine Hemmung des Reticulariskerns und damit eine
Disinhibition thalamocorticaler Afferenzen bewirken (Young et al., 1995). Die Hypothese einer
Enthemmung des “thalamischen Filters” mit der Folge eines „Overarousals‟ wurde in der
Vergangenheit verschiedentlich zur Erklärung akuter psychotischer Symptome (z.B. für die
99
Entstehung akustischer Halluzinationen bzw. charakteristischer formaler Denkstörungen)
formuliert (Lavin und Grace, 1994).
Aufgrund der bisher durchgeführten PET-Untersuchungen kann noch nicht gesagt werden, auf
welche Dopaminrezeptorsubtypen die Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 im Thalamus
zurückzuführen ist. Autoradiographische Studien haben beim Menschen eine relativ hohe Dichte
von Dopamin-D1- bzw. D4-Rezeptoren im Thalamus demonstriert. Für beide Rezeptorsubtypen
besitzt 11
C-SDZ GLC 756 eine relativ hohe Affinität. Das atypische Neuroleptikum Olanzapin
blockiert D1-, D2- und D4-Rezeptoren, während das klassische Neuroleptikum Haloperidol lediglich
eine hohe Affinität zu D2-, D3- und D4- Rezeptoren, nicht jedoch für D1-Rezeptoren, besitzt. Durch
eine systematische Wiederholungsuntersuchung schizophrener Patienten vor und unter Behandlung
mit Haloperidol versus Olanzapin, wie dies kasuistisch bereits dargestellt wurde, kann die Art der
thalamischen Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 zukünftig genauer differenziert werden.
100
3 Affektive Psychosen
3.1 Präklinische und klinische Befunde
3.1.1 Neurobiochemische Hypothesen zur Depressionsentstehung
Während Störungen des dopaminergen System über viele Jahre wesentlich mit schizophrenen
Psychosen in Zusammenhang gebracht wurden, steht bei der Untersuchung depressiver
Erkrankungen heute vor allem das serotonerge System (Coppen, 1967), in geringerem Maße das
noradrenerge System und gelegentlich andere Neurotransmitter wie Dopamin oder Azetylcholin im
Mittelpunkt der Hypothesenbildung.
Tabelle 3-1: Pharmakologische Wirkprofile gängiger und neuer Antidepressiva (modifiziert
nach Johnson, 1991)
Substanz(gruppe) Pharmakologisches Wirkprinzip Beispiele / Prototyp
Trizyklika Hemmung der 5-HT- bzw. Noradrenalin-Wiederaufnahme, Blockade postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren, in geringem Maße Hemmung der Dopaminwiederaufnahme
Amitryptilin, Imipramin
MAO-Hemmer unspezifische Hemmung der MAOA und MAOB bzw. selektive Hemmung der MAOA
Moclobemid, Brofaromin
SSRI selektive Hemmung der Serotoninwiederaufnahme
Paroxetin, Fluoxetin, Citalopram, Fluvoxamin
Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer
Hemmung der NA-Wiederaufnahme, z.T. aber auch des Dopamins
Oxaprotilin, Nomifensin
Dopaminerge Modulation
Hemmung der Dopaminwiederaufnahme Bupropion, (Nomifensin)
5-HT1A-Partialagonisten
postsynaptische Stimulation von 5-HT1A-Rezeptoren / präsynaptische Inhibition der Serotoninfreisetzung
Ipsapiron, Gepiron
Neue Antidepressiva
Blockade von 2-Adrenorezeptoren, Blockade
postsynaptischer 5-HT2-und 5-HT3-Rezeptoren selektive Blockade der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme
Mirtazapin Venlafaxin
Für die Serotoninhypothese der Depression spricht vor allem das pharmakologische Profil gängiger
und neuer Antidepressiva, die in der Mehrzahl eine Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme in
die präsynaptische Endigung, z.T. auch eine Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme, eine
Blockade postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren (z.B. Trizyklika) bzw. eine Stimulation prä- und
101
postsynaptischer 5-HT1-Rezeptoren bewirken. Eine weitere Präparategruppe hemmt die
Monoaminooxidase (MAO) und damit u.a. den Abbau von Serotonin. Neue Präparate wie das
Mirtazapin beeinflussen indirekt über Modulation von noradrenerger Alpharezeptoren auf
serotonergen Neuronen die Serotoninfreisetzung.
Übereinstimmend besteht heute die Auffassung, dass die Funktionsfähigkeit des serotonergen
Systems bei depressiven Patienten beeinträchtigt ist und dass diese Abweichung in irgendeiner
Weise kausal mit der depressiven Episode bzw. Symptomatik zusammenhängt (Cowen, 1996),
wofür klinisch auch die Wirksamkeit der neu entwickelten, hochselektiven
Serotoninwiederaufnahmehemmer spricht. Eine kürzlich publizierte PET-Studie weist nach,
allerdings an einer kleinen Gruppe von 7 Patienten, dass die Responsivität des Gehirns, ausgedrückt
als Steigerung des Glukoseumsatzes gemessen mit 18
F-Fluordeoxyglukose (FDG) nach
pharmakologischer Challenge mit Fenfluramin, das zu einer massiven Freisetzung von Serotonin
führt, bei Depressiven nahezu aufgehoben ist (Mann et al., 1996). Trotz der Attraktivität der
Serotonin-Mangelhypothese der Depression gibt es eine Reihe von Fragen und Einwänden, die z.B.
von Boyer und Feighner (1991) folgendermaßen zusammengefasst wurden:
1. Die biochemischen Hinweise auf eine gestörte serotonerge Funktion bei depressiven
Erkrankungen sind oftmals nur indirekt und die Befunde inkonsistent.
2. Eine reduzierte Aktivität der zerebralen Serotonin-Funktion wurde als Ursache eines breiten
Spektrums unterschiedlicher psychiatrischer Erkrankungen postuliert, z.B. bei
Zwangserkrankungen, bei Eßstörungen, Alkoholismus, prämenstruellem Syndrom bzw.
Impulskontrollstörungen. Hieraus ergibt sich die Frage nach einer plausiblen Erklärung, wieso
dieselbe biochemische Auffälligkeit dieses heterogene Spektrum von Erkrankungen auslösen kann.
3. Serotonerge Neurone im Gehirn können nicht isoliert betrachtet werden, da sie eng mit
verschiedenen anderen Neurotransmitter-Systemen verschaltet sind, z.B. mit den
katecholaminergen Bahnen, deren Funktion gleichfalls abnormal bei depressiven Erkrankungen
sein kann.
4. Die Tatsache, dass ein Krankheitsbild mit Medikamenten wirksam behandelt werden kann, die
die Serotoninfreisetzung steigern, bedeutet nicht notwendigerweise, dass die Erkrankung durch
102
einen Serotoninmangel ausgelöst wird. Ein einfaches Beispiel hierfür ist die Wirksamkeit von
Anticholinergika bei Parkinson‟scher Erkrankung.
Ein wesentliches Problem für die Forschung auf diesem neurobiochemischen Gebiet ist die
Tatsache, dass es bis heute keine überzeugende Modellvorstellung dafür gibt, warum und wie eine
reduzierte Serotoninfunktion zum klinischen Bild der Depression führt bzw. welcher
neuropsychologische Mechanismus als Folge einer gesteigerten Serotoninfreisetzung die klinische
Besserung bewirkt (Cowen, 1996).
Eine wesentliche Ursache dieser Unsicherheit resultiert aus dem mangelnden Wissen über die
Bedeutung serotonerger Bahnen für das normale Verhalten und Erleben.
Tierexperimentelle Befunde haben eine Reihe von Funktionen herausgearbeitet, die durch das
serotonerge System moduliert werden. Hierzu zählen die Unterdrückung von aktivem
Vermeidungsverhalten (z.B. zur Vermeidung eines Bestrafungserlebnisses) und die Reduktion von
Angst (z.B. in einer fremden Umgebung). Ein experimentell erzeugter Serotoninmangel führt beim
Versuchstier zu einer Unfähigkeit, warten zu können bzw. “Selbstbeherrschung” zu bewahren, zu
erhöhter Angst in neuer Umgebung mit Abnahme des explorativen Verhaltens, zu defensiven und
affektiven Aggressionsreaktionen gegenüber nichtkontrollierbaren Stressoren und hilflosem
Verhalten bei Bedrohung. Maßnahmen, die bei solchen Tieren zur Normalisierung des
Serotoninumsatzes führen (z.B. Antidepressivagabe) haben antiaggressive und sozialisierende
Wirkungen und steigern die Fähigkeit zu adäquaten Reaktionen in Situationen aufgezwungener
Hilflosigkeit. Trotz gewisser Gemeinsamkeiten zwischen tierexperimentellen
Verhaltensauffälligkeiten und klinisch beobachtbaren Störungen bei depressiven Patienten lassen
sich hieraus für die Bedeutung des Serotonins für die Pathophysiologie affektiver Psychosen keine
sicheren Schlüsse ziehen.
Es gibt auch beim Menschen keine überzeugenden Hinweise darauf, dass akute Veränderungen der
zentralen Serotoninfunktion die Stimmung beim Gesunden beeinflussen. Im Gegenteil zeigt das
serotonerge System erhebliche circadiane Schwankungen mit einer maximalen Aktivierung bei
höchstem Arousal und überwiegender Inaktivität während des Tiefschlafes. Leichte
Stimmungsveränderungen konnten allerdings nach akuter Reduktion der Serotoninverfügbarkeit
nach diätetischer Manipulation (orale Verabreichung eines Gemischs unterschiedlicher
103
Aminosäuren mit Ausnahme des Serotoninpräkursors Tryptophan) sowohl beim Gesunden (Young
et al., 1985) als auch bei Patienten mit familiärer Depression nachgewiesen werden (Benkelfat et al.,
1994).
Trotzdem kann es bis heute keinesfalls als erwiesen gelten, dass Veränderungen des serotonergen
Systems selbst die primäre Ursache depressiver Erkrankungen bzw. Symptome sind. Vielmehr legt
die weitgestreute Verteilung serotonerger Projektionen in unterschiedlichsten Arealen des ZNS
nahe, dass auch andere, mit dem Serotonin eng verschaltete Neurotransmittersysteme, einer
genaueren Betrachtung bedürfen. Neben dem noradrenergen System (Schildkraut, 1965), das u.a.
aufgrund der unter vielen Antidepressiva bzw Elektrokrampftherapie zu beobachtenden
Downregulation adrenerger -Rezeptoren als möglicher Kandidat diskutiert wurde (Vetulani et al.,
1976; Banerjee et al., 1977; Übersicht bei Johnson, 1991), ist dies vor allem das dopaminerge
System (Randrup et al., 1975; Willner, 1983). Für eine Bedeutung des dopaminergen Systems bei
depressiven Erkrankungen sprechen eine Vielzahl tierexperimenteller Befunde, sowie eine Reihe
klinischer und biochemischer Befunde, die im Folgenden dargestellt werden sollen.
3.1.2 Hirnregionale Veränderungen bei depressiven Erkrankungen
Neben der Frage nach der Art der neurobiochemischen Veränderungen ist auch die hirnregionale
Lokalisation von Bedeutung, in der sich der Krankheitsprozeß abspielt. Anders als bei den
schizophrenen Psychosen deuten bei affektiven Störungen, wie in der Einleitung (vgl. 1.1)
ausgeführt, nur wenige Untersuchungen auf mit der heutigen Bildgebung (CT, MRT) fassbare
hirnstrukturelle Veränderungen hin (Übersicht bei Nasrallah et al., 1989; Jeste et al., 1988). Hierbei
handelt es sich im Wesentlichen um eine leichte Reduktion des Volumens des Frontallappens,
während andere Strukturen, wie Temporallappen, Amgydala/Hippokampus-Komplex bzw.
Ventrikelvolumina keine signifikanten Veränderungen zeigen (Coffey et al., 1993). Eine Studie
berichtet über ein im Vergleich zu Kontrollen größeres anteriores bzw. posteriores Corpus callosum
(Wu et al., 1993).
Allerdings ist aus der Literatur bekannt, dass insbesondere im Gefolge linksseitiger, präfrontal
gelegener Insulte (Starkstein et al., 1987; 1988) bzw. ischämischer Läsionen des Frontallappens
überhaupt (Robinson und Price, 1982) häufiger depressive Erkrankungen auftreten.
104
Baxter et al. (1985) berichteten erstmals unter Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie über
einen reduzierten Glukosemetabolismus im Präfrontalcortex während einer depressiven Episode.
Martinot et al. (1990b) fanden eine zustandsabhängige präfrontale Asymmetrie sowie einen
frontalen bzw. global corticalen Hypometabolismus bei schwer depressiven Patienten, der auch
nach Abklingen der depressiven Episode weiter nachweisbar war. Mayberg et al. (1990; 1992)
wiesen nach, dass die Reduktion des cerebralen Glukosemetabolismus bei Depressiven auch eine
sekundäre Folge von Basalganglien-Erkrankungen, z.B. M. Parkinson, Chorea Huntington bzw.
Stammganglieninsulte, sein kann.
Zur Frage eines veränderten Blutflusses bei depressiven Erkrankungen wurden eine Reihe
unterschiedlicher Studien durchgeführt. So berichteten z.B. Drevets et al. (1992) bei familiärer
unipolarer Depression über einen linksseitig erhöhten Blutfluss in Präfrontalcortex, Amygdala und
medialem Thalamus sowie einen reduzierten Blutfluss im linken Nucl. caudatus. Wu et al. (1992)
fanden bei depressiven Patienten, die auf eine Schlafentzugsbehandlung ansprachen, einen erhöhten
Blutfluss im Gyrus cinguli, der sich nach Schlafentzug normalisierte. Ebert et al. (1994b)
replizierten diesen Befund mittels 99m
Tc-HMPAO-SPECT, wobei sich der erhöhte Blutfluss im
rechten Gyrus cinguli anterior sowie bilateral im frontoorbitalen Cortex und im basalen Gyrus
cinguli bei Schlafentzug-Respondern normalisierte.
Ring et al. (1994) fanden bei Parkinson-Patienten mit Depression eine bilaterale Reduktion des
Blutflusses im medialen Frontalcortex und im Gyrus cinguli im Vergleich zu Patienten ohne
Depression bzw. normalen Kontrollen. Cummings (1993) kommt in einer Übersicht über PET- und
SPECT-Studien zu dem Ergebnis, dass die verschiedenen psychopathologischen Anteile
depressiver Erkrankungen, nämlich Dysphorie, Anhedonie, Hilflosigkeit und traurige Stimmung,
eng mit Veränderungen des zerebralen Blutflusses bzw. Metabolismus assoziiert sind, insbesondere
im frontotemporalen Cortex sowie im Nucl. caudatus.
Bench et al. (1992, 1993) beschrieben fokale Blutflussauffälligkeiten bei 40 Patienten mit Major
Depression, wobei (1) ein hohes Angstniveau mit einem gesteigerten rCBF im posterioren
Cingulum und inferiorem Parietallappen, (2) psychomotorische Hemmung und depressive
Stimmung negativ mit dem linken dorsolateralen Präfrontalcortex und Gyrus angularis und (3) die
cognitive Leistungsfähigkeit positiv mit dem Blutfluss im medialen Präfrontalcortex korrelierte.
Eine Folgeuntersuchung nach Besserung der Depression zeigte in den gleichen Arealen mit initial
105
fokaler Reduktion des rCBF eine Normalisierung, insbesondere im linken dorsolateralen
Präfrontalcortex und medialen Präfrontalcortex einschließlich anteriorem Cingulum (Bench et al.,
1995), was auf eine Zustandsabhängigkeit („state‟) der gefundenen Auffälligkeiten hinweist.
Insgesamt sind die Befunde zu Blutflussänderungen jedoch nicht einheitlich, und zeigen auch eine
Interaktion mit dem Alter und dem Subtyp der depressiven Erkrankung (z.B. unipolar vs. bipolar),
so dass eine abschließende Bewertung hinsichtlich der Regionen, die kausal am depressiven
Geschehen beteiligt sind, noch nicht möglich ist (Übersicht bei Devous et al., 1993).
Es gibt inzwischen auch bei gesunden Probanden Befunde, die z.B. im Rahmen von
Aktivierungsstudien unter Blutflussmessung und PET Hinweise auf Hirnregionen geben, die an der
Entstehung von Affekten beteiligt sind. Pardo et al. (1993) fanden bei Probanden vor und unter der
Imagination einer traurigen Situation signifikante corticale Aktivierungen inferior frontal und
orbitofrontal, die bei Frauen bilateral und bei Männern vor allem linksseitig nachweisbar waren.
Schneider et al. (1996) fanden bei Untersuchung von 27 Hirnregionen an 16 Probanden einen
Anstieg des Blutflusses in der linken, und einen Abfall in der rechten Amygdala während induzierter
Traurigkeit.
3.2 Dopaminhypothese der Depression
Traditionelle Theorien zur biochemischen Basis depressiver Erkrankungen konzentrierten sich auf
Noradrenalin und Serotonin. Die ursprüngliche “Katecholaminhypothese der Depression”
(Schildkraut, 1965; Bunney und Davis, 1965) trennt jedoch nicht klar zwischen Noradrenalin und
Dopamin. Verstärktes Interesse für das dopaminerge System wurde durch Randrup et al. (1975)
bzw. Willner (1983) geweckt. Vor allem tierexperimentelle Befunde zur Verstärkung der
mesolimbischen dopaminergen Neurotransmission unter Antidepressiva, sowie die Bedeutung des
dopaminergen Systems für Belohnung (Reward) bzw. die Ausbildung motivationsabhängiger
Verhaltensweisen werden in diesem Zusammenhang hervorgehoben. Post und Jimerson (1983)
weisen auf die Möglichkeit hin, dass es sich bei depressiven Patienten mit niedrigen
Liquorkonzentrationen des Dopaminmetaboliten Homovanillinsäure (HVA) möglicherweise um
eine Subgruppe handelt, die auf eine Behandlung mit dopaminergen Pharmaka besser ansprechen
könnte. Kapur und Mann (1992) fordern aufgrund einer Durchsicht der Literatur zur weiteren
Aufklärung der Bedeutung des Dopamins für depressive Erkrankungen die klinische Prüfung
106
Dopaminrezeptor-spezifischer Substanzen sowie Studien mit modernen bildgebenden Verfahren
(Neuroimaging).
3.2.1 Tierexperimentelle Befunde
Rezeptorwirkungen der Antidepressiva
Zunächst einmal führt die chronische Verabreichung (über mehrere Wochen) von Antidepressiva im
Tierexperiment zu einer Reihe unterschiedlicher Phänomene, wozu u.a. die Downregulation
-adrenerger Rezeptoren und eine Reduktion der 5-HT2-Rezeptoren im Vorderhirn der Ratte mit der
Folge einer gesteigerten Reagibilität corticaler Neurone gegenüber der hemmenden Wirkung von
Serotonin zu rechnen sind. Die sog. -Downregulation findet sich aber nicht bei allen
Antidepressiva, z.B. nicht unter den hochspezifischen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern
Paroxetin bzw. Citalopram, und in mehreren Studien auch nicht unter Fluoxetin. Ähnliches gilt auch
für die Effekte auf 5-HT2-Rezeptoren. Während Trizyklika eine robuste Downregulation induzieren,
sind die Effekte unter neueren SSRIs uneinheitlich, wobei einige Studien reduzierte
5-HT2-Rezeptordichten im Frontalcortex der Ratte unter Paroxetin, Citalopram, Fluoxetin bzw.
Fluvoxamin fanden, während andere Arbeitsgruppen dies mit Ausnahme von Paroxetin nicht
bestätigen konnten. Trizyklika führen weiterhinzu einer Empfindlichkeitssteigerung von
5-HT1A-Rezeptoren im Hippokampus, während SSRI in dieser Region die Empfindlichkeit
serotonerger Autorezeptoren vom Typ 5-HT1D reduzieren (Übersicht bei Johnson, 1991). Die Frage,
ob die Behandlung mit Antidepressiva zu einer therapeutisch relevanten Vermehrung von
GABAB-Rezeptoren im Frontalcortex führt (Lloyd et al., 1985), bedarf angesichts kontroverser
Befunde weiterer Untersuchungen.
Demgegenüber ist, unabhängig von der Wirkung auf serotonerges oder noradrenerges System, die
Potenzierung der dopaminergen Neurotransmission im Nucleus accumbens, ein gemeinsames
Prinzip aller klinisch wirksamen Antidepressiva. Dabei werden solche Effekte verstärkt, die über
Dopamin-D2-Rezeptoren vermittelt werden. Eine Vermehrung postsynaptischer D2-Rezeptoren
konnte in mehreren Studien nicht nachgewiesen werden, wohl aber eine Aktivierung der
Adenylatcyclase im N. accumbens, so dass Veränderungen distal vom D1-Rezeptor diskutiert
werden, der einen fördernden Einfluss auf die Effizienz der D2-Rezeptor-Stimulation hat (Serra et
al., 1990).
107
In einer neueren Untersuchung finden Papp et al. (1994) hingegen auch Reduktion der
D2-Dopaminrezeptordichte im limbischen Vorderhin der Ratte nach Stressexposition, die durch
Behandlung mit Imipramin rückgängig gemacht werden kann. Dies deutet darauf hin, dass der D2-
bzw. D3-Rezeptor im limbischen System möglicherweise doch eine pathophysiologische Bedeutung
für das Zustandekommen depressiver Störungen besitzt.
Tierexperimentelle Verhaltensmodelle
Verschiedene tierexperimentelle Modelle wurden entwickelt, um Teilaspekte depressiver
Erkrankungen abbilden und ursächlich bzw. therapeutisch weiter untersuchen zu können. Hierzu
zählen u.a. das nach Absetzen von Psychostimulantien auftretende Entzugssyndrom, das „mild
stress model‟ sowie das Paradigma der gelernten Hilflosigkeit „learned helplessness‟ bzw.
„behavioral despair‟.
Bei Ratten führt das Absetzen von Psychostimulantien, z.B. nach chronischer Verabreichung von
Cocain oder Amphetamin, vergleichbar dem Entzugssyndrom beim Menschen zu charakteristischen
Verhaltensauffälligkeiten, zu denen Hypoaktivität, reduzierte Empfindlichkeit für die
verhaltenskonditionierende Wirkung intrakranieller Selbststimulation bzw. bezüglich der
konditionierten Platzwahl zu rechnen sind (Markou und Koob, 1991; Mucha, 1987; Pilcher und
Stolemar, 1976). Pharmakologische Untersuchungen deuten darauf hin, dass diesen
Verhaltensauffälligkeiten eine reduzierte dopaminerge Neurotransmission zugrunde liegen könnte
(Rossetti et al., 1992; Robertson et al., 1991; Acquas und DiChiara, 1992).
Die chronische Exposition mit milden Stressoren (z.B. nächtliche Beleuchtung des Käfigs) führt
bei Ratten zu einer deutlichen Reduktion des Ansprechens auf Verstärker (Reward), was sich z.B. in
einer reduzierten Aufnahme von Zuckerlösung (Willner et al., 1987), reduzierter intrakranialer
Selbststimulation (Moreau et al., 1992) oder in einem Paradigma zur Bevorzugung bestimmter
Plätze („place preference conditioning‟; Papp et al., 1991) ausdrückt. Stressinduzierte
Verhaltensdefizite können u.U. mehrere Monate weiterbestehen, wobei das normale Verhalten
durch eine Behandlung mit Trizyklika (Willner et al., 1987). Monoaminooxidase-Hemmern
(Moreau et al., 1994) oder atypischen Antidepressiva wie spezifischen
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (Muscat et al., 1992) bzw. Mianserin (Cheeta et al., 1994)
wiederhergestellt werden kann. Die notwendige Behandlungsdauer beträgt mindestens 3-4 Wochen,
108
während eine gleichartige Antidepressiva-Behandlung bei nicht stressexponierten Kontrolltieren
keine beobachtbaren Verhaltensänderungen bewirkt (Willner et al., 1987; Muscat et al., 1990;
Sampson et al., 1991).
Aufgrund der Ähnlichkeit der Entstehung und des Therapieverlaufes der tierexperimentellen
Verhaltensänderungen mit dem klinischen Wirkprofil der Antidepressiva wurde hypothetisiert, dass
es sich hierbei um ein relativ valides Modell für die reduzierte Fähigkeit, angenehme Gefühle zu
erleben („anhedonia‟) handelt (Willner et al., 1992), Diese Beeinträchtigung wird als ein
Kernsymptom depressiver Erkrankungen angesehen (American Psychiatric Association, 1987).
Die tierexperimentell induzierte Anhedonie ist mit einem reduzierten Ansprechen dopaminerger
D2/D3-Rezeptoren auf Agonisten im N. accumbens assoziiert, und kann durch Behandlung mit
klassischen oder neuen Antidepressiva in Korrelation zur Verhaltensnormalisierung aufgehoben
werden (Willner, 1991b; 1995). Interessanterweise wird im chronischen Stressmodell eine
Hyposensitivität postsynaptischer Dopaminrezeptoren bei unveränderter Dopaminfreisetzung
beobachtet, während im Psychostimulantien-Entzugsmodell eine Überempfindlichkeit
postsynaptischer Dopaminrezeptoren besteht. Diese Befunde deuten an, dass eine reduzierte
dopaminerge Transmission im mesolimbischen System über unterschiedliche Mechanismen
vermittelt werden kann. Das Vorhandensein einer Hyper- bzw. Hyposensitivität postsynaptischer
Dopaminrezeptoren könnte auch mit dem Vorhandensein oder der Abwesenheit psychotischer
Symptome bei depressiven Erkrankungen bzw. der Resistenz oder Neigung zu einem Umschlag der
Symptomatik unter antidepressiver Therapie in eine Manie assoziiert sein (Gessa, 1996).
Im Paradigma der gelernten Hilflosigkeit werden Ratten, die einem unausweichlichen oder
unkontrollierbaren aversiven Stimulus, z.B. einem elektrischen Stromimpuls, ausgesetzt sind,
unfähig, einem kontrollierbaren aversiven Stimulus auszuweichen. Sie verhalten sich passiv und
immobil und weisen eine Reihe somatischer Störungen auf. Das „behavioral despair‟-Modell
induziert einen Zustand der Immobilität durch das Schwimmen unter räumlich begrenzten
Bedingungen („forced swimming‟). Durch eine Behandlung mit neuen oder klassischen
Antidepressiva oder mit Elektrokrampftherapie kann die Immobilität im Zustand gelernter
Hilflosigkeit aufgehoben bzw. der Eintritt der Immobilität unter forciertem Schwimmen verzögert
werden (Porsolt, 1981; Gambarana et al., 1995). Gelernte Hilflosigkeit bzw. „behavioral despair‟
sind mit einer Reduktion des Dopamingehalts und einer reduzierten Dopaminfreisetzung im N.
109
accumbens assoziiert (Willner, 1983; Rossetti et al., 1993), wobei die Blockade dopaminerger
Rezeptoren (speziell vom D1-Typ) zu einer Verstärkung und die Verabreichung von
Dopaminagonisten zu einer Antagonisierung der verhaltensexperimentellen Wirkungen führt.
3.2.2 Biochemische und klinische Befunde
Biochemische Befunde
In einer relativ großen Zahl klinischer Studien wurde die zerebrale Dopaminfreisetzung über eine
Bestimmung des Hauptmetaboliten HVA im Liquor (nach Gabe von Probenecid, das den
Auswaschvorgang in das Kapillarsystem hemmt) untersucht. Willner (1983) kommt zu dem
Ergebnis, dass reduzierte HVA-Konzentrationen nach Probenecid im Liquor, insbesondere bei
Patienten mit psychomotorischer Hemmung („retardation‟) einen der am besten gesicherten
neurobiochemischen Befunde bei depressiven Erkrankungen darstellt, wobei eine Normalisierung
nach Besserung der Depression berichtet wurde (van Praag et al., 1975). Roy et al. (1985) fanden
niedrigere Liquor-HVA-Konzentrationen bei melancholischen gegenüber nicht melancholischen
Patienten, wobei zwischen Melancholie und psychomotorischer Hemmung ein enger
Zusammenhang bestand. Bei agitiert Depressiven wurden normale oder leicht erhöhte HVA-Spiegel
gefunden (Banki et al., 1981; van Praag et al., 1973), während die HVA-Spiegel bei wahnhaft
Depressiven erhöht waren (Agren und Terenius, 1985; Sweeney et al., 1978).
Insgesamt deuten die dargestellten Befunde zur HVA-Konzentration eher auf einen Zusammenhang
zur motorischen Aktivität hin und werfen die Frage auf, inwieweit reduzierte HVA-Konzentrationen
die primäre Ursache oder sekundäre Folge einer psychomotorischen Hemmung widerspiegeln.
Obwohl in mehreren Übersichtsarbeiten die Autoren dazu tendierten, diese Befunde in
Zusammenhang mit einer dopaminergen Dysfunktion bei Depression zu bringen (Randrup et al.,
1975; Willner, 1983), sagen diese biochemischen Befunde über den dopaminergen
Funktionszustand im mesolimbischen System nur wenig aus, weil diese Regionen wahrscheinlich
nur einen geringen Anteil an der Gesamtmenge des in den Liquor freigesetzten HVA haben (Willner
et al., 1991a).
Klinische Befunde
In der Folge eines Absetzens missbräuchlich verwendeter Substanzen, die die
Katecholaminfreisetzung steigern, kommt es beim Menschen relativ häufig zu einem subjektiv als
110
unangenehm erlebten Entzugssyndrom, das durch Lethargie, Gleichgültigkeit, Dysphorie und
depressive Stimmung charakterisiert ist (Weddington et al., 1990; Gawin und Kleber, 1986; Watson,
1972; Schildkraut et al., 1971). Die bereits dargestellten tierexperimentellen Befunde bei Ratten
deuten darauf hin, dass die Entzugssymptomatik wesentlich mit der Reduktion der dopaminergen
Neurotransmission zusammenhängt (Gessa, 1996).
Ein weiterer Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dopaminerger Funktion und depressiven
Symptomen ergibt sich aufgrund von Beobachtungen im Zusammenhang mit der
pharmakologischen Entleerung der Dopaminspeicher bzw. nach Blockade von Dopaminrezeptoren
durch Neuroleptika. Das als Hypertensivum eingesetzte Rauwolfia-Alkaloid Reserpin ist beim
Menschen mit einer erhöhten Inzidenz depressiver Syndrome verbunden. Goodwin und Sack (1974)
hypothetisierten allerdings, dass Reserpin lediglich bei Patienten mit einer Prädisposition für
affektive Erkrankungen die Manifestation der Depression fördert. Andere Autoren vermuten, dass
das Reserpin-induzierte Syndrom vor allem eine psychomotorische Hemmung umfasst, und nicht
mit einem depressiven Syndrom gleichzusetzen ist (Bein 1982; McKinney und Kane, 1967). Auch
das Antihypertensivum Alpha-Methyldopa, das Dopamin aus seinen Vesikeln verdrängt und als
falscher Neurotransmitter im dopaminergen und noradrenergen System fungieren könnte, ist mit
einer höheren Inzidenz von Depressionen assoziiert (McKinney und Kane, 1967; Randrup et al.,
1975).
Die dopaminantagonistische Wirkung der Neuroleptika erscheint prinzipiell als pharmakologischer
Testfall für die Untersuchung der potentiellen Bedeutung des dopaminergen Systems geeignet.
Einerseits berichten einige Studien, z.B. bei schizophrenen Patienten in der postremissiven Phase,
über eine mögliche depressiogene Wirkung (Randrup et al., 1975), andererseits gibt es auch
Berichte über antidepressive Wirkungen der Neuroleptika (Robertson und Trimble, 1982),
insbesondere bei depressiven Patienten mit Agitation oder psychotischen Symptomen.
Ein weiterer Hinweis auf das dopaminerge System wird in der hohen Inzidenz depressiver
Syndrome bei Patienten mit M. Parkinson gesehen, die mit 40-50% erheblich über derjenigen von
Kontrollen (3-5 %) liegt (Cummings, 1985; Mayeux, 1990). Ein direkter Zusammenhang zum
dopaminergen System ist jedoch nicht eindeutig nachgewiesen, weil depressive Symptome bei M.
Parkinson nicht mit der HVA-Konzentration im Liquor korrelieren (Mayeux, 1990) und L-Dopa
trotz Besserung motorischer Symptome, die depressive Symptomatik nicht bei allen Patienten
111
beseitigt, während die zusätzliche Gabe von Antidepressiva bzw. Elektrokrampftherapie zu einer
klinischen Besserung führen kann.
Studien mit dopaminergen Substanzen weisen auf eine mögliche antidepressive Wirkung hin.
Amphetamin verstärkt die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin aus der synaptischen
Endigung und hemmt deren Wiederaufnahme. Da der euphorisierende Effekt von Amphetamin
durch das dopaminantagonistische Pimozid, aber nicht durch alpha- oder beta-adrenerge
Rezeptorblocker aufgehoben wird, ist eine Vermittlung dieser Wirkung über das dopaminerge
System die wahrscheinlichste Erklärung (Randrup et a., 1975; Willner, 1983).
Amphetamin-Infusionen führen bei Depressiven zu einer transienten Verminderung der
motorischen Hemmung und sozialen Rückzugsverhaltens, gefolgt von ausgeprägter
Gleichgültigkeit und schneller Toleranzentwicklung. Bipolare Patienten berichten unter
Amphetamin häufiger über euphorische Reaktionen, während bei unipolar Depressiven sowohl
Euphorie als auch Dysphorie auftreten können (Silberman et al., 1981). Diese Befunde deuten an,
dass die Bedeutung der dopaminergen Modulation bei unterschiedlichen Subtypen affektiver
Psychosen unterschiedlich sein kann.
Der D2-Rezeptoragonist Bromocriptin hat sich in mehreren kontrollierten Studien gegenüber
Trizyklika als vergleichbar antidepressiv wirksam erwiesen (Theohar et al., 1981; Waehrens und
Gulach, 1981; Wells und Marksen, 1989). Auch das dopaminagonistische Piribedil war in mehreren
klinischen Studien antidepressiv wirksam (Post et al., 1978; Mouret et al., 1987).
L-Sulpirid, ein selektiver D2/D3-Rezeptorantagonist, blockiert präferentiell dopaminerge
Autorezeptoren und führt tierexperimentell zu einer Steigerung der Dopaminumsatzes. Eine
antidepressive Wirkung einer niedrigdosierten Behandlung mit Sulpirid ist in verschiedenen
Doppelblind-Studien sowohl gegenüber Plazebo als auch im Vergleich zu Amitryptilin
nachgewiesen worden (Del Zompo et al., 1990; Standish-Barry et al., 1983).
Schließlich sind auch verschiedene Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, z.B. Nomifensin (Forrest et
al., 1977; Kinney, 1985) bzw. Bupropion (Settle, 1989; Zung 1983) in klinischen Studien in Bezug
auf ihre antidepressive Wirksamkeit geprüft worden, und waren überlegen gegenüber Plazebo und
gleichwertig gegenüber Standard-Antidepressiva.
112
3.2.3 Dopaminerges System und Depression: PET- und SPECT-Befunde
Agren und Reibring (1994) fanden mittels PET bei 6 Patienten mit unipolarer Depression (im
Vergleich zu 8 gesunden Kontrollen) einen reduzierten globalen Uptake des Serotonin- bzw.
Dopaminpräkursors 11
C-5-Hydroxytryptophan (5-HTP) bzw. 11
C-L-DOPA durch die
Blut-Hirn-Schranke, sowie eine regional gesteigerte Utilisation von 5-HTP, aber nicht von L-DOPA
in unteren Regionen des medialen Präfrontalcortex. Dieses Ergebnis weist neben einer Störung des
Serotonin-Metabolismus auch auf eine dopaminerge Störung bei Depressionen hin.
Ebert et al. (1994) fanden bei 10 depressiven Patienten nach Schlafentzug eine signifikante
Veränderung der striatalen Iodobenzamid-Bindung im SPECT (statistisch signifikant auf der
rechten Seite) und interpretierten dies als Resultat einer bei Schlafentzug-Respondern gesteigerten
Dopaminfreisetzung, die zu einer Verdrängung des Dopaminantagonisten IBZM vom Rezeptor
führe. D‟haenen und Bossuyt (1994) fanden demgegenüber bei 21 unipolar Depressiven einen
signifikanten Anstieg der striatalen IBZM-Bindung im Vergleich zu Kontrollen.
Pearlson et al. (1995) untersuchten bei Patienten mit bipolarer Erkrankung mittels
11C-N-Methylspiperon die Dopamin-D2-Rezeptordichte im N. caudatus. Diagnostisch handelte es
sich um 11 manische Patienten, von denen 6 psychotische Symptome hatten, sowie 3 depressive
Patienten, davon ein wahnhafter Patient. Die D2-Rezeptordichte zeigte bei den nichtpsychotischen
Patienten im Mittelwertvergleich keinen Unterschied zur Kontrollgruppe, während die
Bindungswerte bei den psychotischen Patienten erhöht waren, aber unter denjenigen schizophrener
Patienten lagen. Es fand sich eine deutliche Korrelation zwischen der Ausprägung psychotischer
Symptome und der D2-Bindung, jedoch keine Assoziation mit der Schwere der affektiven
Symptome.
113
3.2.4 Genetische und molekulargenetische Befunde
Zwillings- und Familienstudien belegen eine Heredität sowohl bipolarer affektiver Psychosen als
auch unipolarer Depressionen (Mendlewicz und Rainer, 1977). Neben einer höheren
Konkordanzrate bei monozygoten Zwillingen (Bertelssen et al., 1977) ist auch der Typ der
Erkrankung (unipolar bzw. bipolar) bei Zwillingen ähnlich (Nurnberger und Gershon, 1984).
Patienten mit unipolarer Depression haben im Vergleich zu Kontrollen vermehrt Angehörige ersten
Grades mit depressiven Erkrankungen, und bipolare Patienten haben etwa zu gleichen Teilen
bipolare und unipolare affektiv Erkrankte unter ihren Angehörigen (Gershon et al., 1987). Initiale
Untersuchungen der Amish People in den USA deuteten zunächst auf eine Beteiligung des
Chromosom 11 hin (Egeland et al., 1987), was bei den Amish selbst (Kelsoe et al., 1989) bzw. in
anderen Populationen nicht bestätigt werden konnte (Kolata, 1987). Berichte über einen
Zusammenhang zwischen einem Genlokus des X-Chromosoms (Baron et al., 1987) konnten nicht
bestätigt werden (Berrettini et al., 1990), während andererseits Hinweise auf eine Assoziation mit
Markern auf den Chromosomen 18, 21, 16 und einer anderen X-chromosomalen Region gefunden
wurden (Berretini et al., 1994).
Bei den „Old Order Amish‟ fand eine neue Genom-weite Untersuchung (Ginns et al., 1996)
Hinweise für einen komplexen Erbgang mit möglicher Beteiligung von Regionen auf den
Chromosomen 6, 13 und 15. Bei bipolaren Psychosen ergab eine Untersuchung genetischer Isolate
im Zentraltal von Costa Rica Hinweise auf einen Genlokus im Bereich 18q22-q23 (Freimer et al.,
1996), während die Untersuchung schottischer Familien einen möglichen Genlokus auf Chromosom
4p ergab (Blackwood et al., 1996).
Bisher gibt es keine sicheren Hinweise, um welche Gene es sich bei den gefundenen Genloci
handeln könnte. Blackwood et al. (1996) diskutieren von den auf Chromosom 4 befindlichen Genen
das Dopamin-D5-Rezeptorgen, den adrenergen Alpha2C-Rezeptor sowie den GABA-A2 bzw.
GABAB1-Rezeptor, wobei sich in den untersuchten Familien kein Hinweis für eine Mutation des
D5-Rezeptors (was aber eine Mutation von assoziierten Kontrollgenen nicht ausschließt) bzw. eine
Linkage mit einem GABA-Rezeptor ergab.
114
Tabelle 3-2: Molekulargenetische Befunde zum dopaminergen System bei affektiven Pychosen
Autoren Methodik Resultat
D1-Rezeptor
Jensen et al. (1992) D1-Rezeptor-Polymorphismen keine Suszeptibilität in 6 Familien mit
manisch-depressiver Erkrankung
Shah et al. (1996) Polymorphismen im Bereich des
D1-Rezeptorlocus
keine abnormalen Polymorphismen bei 22 nicht verwandten Bipolaren mit
familiärer Häufung
D2-/D4-Rezeptor, Chromosom 11
De bruyn et al. (1994) Tyrosinhydroxylase, Tyrosinase, D2-
und D4-Rezeptorgen
AusSchluss einer Linkage in Familien
von 14 Probanden mit bipolarer
Erkrankung
Kelsoe et al. (1993) 13 Marker auf Chromosom 11
einschließlich D2-Rezeptor
Kopplung mit D2-Rezeptor und 8 der 13
Marker ausgeschlossen bei 3 großen isländischen Familien sowie im Amish
Pedigree 110
D3-Rezeptor
Mitchell et al. (1993) Linkage auf Chromosom 3q13 enge Kopplung mit 3q13.3 in 9
bipolaren Familien ausgeschlossen
Rietschel et al. (1993) Serin/Glycin-Substitution in Position 9
des extrazellulären N-terminalen Teils
kein gehäuftes Vorkommen bei 83
bipolaren Patienten
Shaikh et al. (1993) Bal I-Polymorphismus-Homozygosität kein Hinweis für exzessives
Vorkommen bei bipolar Erkrankten
Parsian et al. (1995) Bal I-Polymorphismus erhöhtes Vorkommen von
Allel-1-Genotypen bei bipolaren
Familien
D4-Rezeptor
Lim et al. (1994) Polymorphismus der 3.
zytoplasmatischen Schleife
Repeat-Variation nicht genetisch
bedeutsam bei 90 bipolaren Patienten
Sidenberg et al. (1994) DRD4-Coding Region-Polymorphismus bzw.
Tetranukleotid-Repeat der
Tyrosinhydroxylase
geringe Lod-Scores bei Old Order Amish (OOA110), jedoch kein
AusSchluss einer möglichen Bedeutung
D5-Rezeptor
Byerley et al. (1994) Mikrosatelliten-Polymorphismen für
D5- bzw- Alpha2C-Rezeptor
keine Kopplung in sechs Familien mit
multipler bipolarer Erkrankung
Tyrosinhydroxylase
Lim et al. (1993) polymorphe DNA-Segmente innerhalb
TH-Gens und des DRD4
geringe Lod-Scores in zwei von 6
manisch-depressiven Familien
Kawada et al. (1995) Tetranukleotid-Polymorphismen der
TH, sowie nahegelegenes
D4-Rezeptorgen
keine Kopplung bei 5 japanischen
Familien mit affektiver Erkrankung
3.2.5 Zusammenfassung
Trotz des weitgehend gesicherten Befunds, dass Antidepressiva zunächst über eine Beeinflussung
des serotonergen und/oder noradrenergen Systems ihre klinische Wirksamkeit entfalten, îst der
genaue Mechanismus bisher nicht geklärt. Auch die mindestens 1-2wöchige Latenz zwischen
Behandlungsbeginn und Eintritt der Besserung rechtfertigt die Suche nach nachgeschalteten
Mechanismen bzw. funktionellen (Neurotransmitter-)Systemen, die durch Serotonin bzw.
115
Noradrenalin moduliert werden. Neben Änderungen der Reagibilität von Second
Messenger-Systemen kommen insbesondere andere Neurotransmitter-Systeme in Frage.
Für eine Beteiligung des dopaminergen Systems bei depressiven Erkrankungen sprechen zunächst
einmal tierexperimentelle Befunde. In verschiedenen Depressionsmodellen kommt es zeitgleich
mit dem Auftreten charakteristischer Verhaltensänderungen zu einer Reduktion der dopaminergen
Neurotransmission. Unter mehrwöchiger Behandlung mit neuen oder klassischen Antidepressiva
oder mit Elektrokrampftherapie werden sowohl dopaminerge Funktion als auch Verhalten wieder
normalisiert. Das dopaminerge System steht in engem funktionellen Zusammenhang zum
Belohnungssystem, bestimmte Entzugssymptome nach chronischem Mißbrauch von
Psychostimulantien mit Katecholamin-freisetzender Wirkung treten charakteristischerweise auch
bei depressiven Erkrankungen auf, und tierexperimentell sind diese Symptome wahrscheinlich auf
eine dopaminerge Dysfunktion zurückzuführen.
Auf der Rezeptorebene bewirken Antidepressiva eine Sensitivierung D2/D3-Rezeptor-abhängiger
Verhaltensmuster, wobei in neueren Studien auch eine Vermehrung der D2-Rezeptordichte im
limbischen Vorderhirn berichtet wurde.
Biochemische Befunde bei depressiven Patienten zeigen insbesondere in Bezug auf die
psychomotorische Hemmung einen konsistenten Zusammenhang zur Konzentration von
Dopaminmetaboliten im Liquor. Wahrscheinlich spiegelt dieser Befund aber vor allem die
motorische Aktivität wieder, und läßt keine Rückschlüsse auf eine reduzierte Dopaminfreisetzung
im mesolimbischen System zu. Klinische Studien zeigen antidepressive Wirkungen verschiedener
dopaminerg wirksamer Substanzen, z.B. unter Dopaminwiederaufnahmehemmern, niedrigdosierter
Autorezeptorblockade mit Sulpirid bzw. unter Behandlung mit Amphetaminen insbesondere bei
bipolaren Patienten. Trotzdem bestehen klinisch offenbar Zweifel an der antidepressiven
Wirksamkeit z.B. von Bromocriptin, das sich im Gegensatz zu den serotonergen und noradrenergen
Substanzen bisher nicht als Standardtherapie zur Behandlung depressiver Patienten etabliert hat.
Molekulargenetische Untersuchungen haben bisher keinen konsistenten Zusammenhang zwischen
familiär gehäuft auftretenden affektiven Psychosen und Dopaminrezeptor-Genen erbracht.
116
3.3 Eigene Untersuchungen zur Dopamin-D2-Rezeptordichte im
Therapieverlauf endogener Depressionen mittels 123I-Iodobenzamid
(IBZM)-SPECT
3.3.1 Pharmakologische Charakteristika
Iodobenzamid (IBZM) ist ein substituiertes Benzamid mit hochspezifischer, antagonistischer
Affinität für dopaminerge D2-Rezeptoren (Kung et al., 1990; Brücke et al., 1991). In
Verdrängungsexperimenten wird IBZM vor allem durch Dopaminantagonisten (Spiperon,
Butaclamol, Chlorpromazin) vom Rezeptor verdrängt, in geringerem Maße auch von
Dopaminagonisten (z.B. (+)ADTN). Die spezifische Bindung an Dopamin-D1-Rezeptoren oder
Serotonin-5-HT2-Rezeptoren ist zu vernachlässigen, da weder der D1-Rezeptorantagonist SCH
23390 noch der 5-HT2-Rezeptor-Antagonist Ketanserin in vitro mit IBZM kompetitieren (Kung et
al., 1989; Tabelle 3-3). Die Affinität von IBZM für Dopamin-D2-Rezeptoren ist in vitro mehr als
1000fach höher als die Affinität für andere monoaminerge, azetylcholinerge oder GABAerge
Rezeptoren (Brücke et al., 1988; Kung et al., 1989). Serotonin und Noradrenalin beeinflussen die
spezifische Bindung bei der Ratte nicht.
Tabelle 3-3: Hemmkonstanten (Ki-Werte) verschiedener Substanzen in Bezug auf die
[125I]IBZM-Bindung an striatale Membranen der Ratte (modifiziert nach Kung et al., 1989)
Substanz Rezeptorsystem Ki(nM)
S(-)IBZM D2, ? 0,633
R(+)IBZM ? 30,3
(+)Butaclamol D2-antag. 0,851
Chlorpromazin D2-antag., (5-HT2) 4,01
(+) ADTN D2-agonistisch 52,6
Dopamin D1/D5, D2/D3/D4 296
SCH 23390 D1/D5 (5-HT2) 600
Ketanserin 5-HT2 359
Apomorphine D1, D2 (Agonist) 262
Es ist jedoch bisher nicht weiter untersucht worden, ob IBZM auch an D3- bzw.
D4-Dopaminrezeptoren bzw. an -Opioidrezeptoren in signifikantem Ausmaß bindet, d.h. an
Rezeptorsysteme, die von bestimmten anderen Neuroleptika bzw. substituierten Benzamiden mit
117
hoher Affinität blockiert werden. IBZM kann kompetitiv durch Haloperidol vom Rezeptor
verdrängt werden, sowohl beim Versuchstier (Pellevoisin et al., 1993) als auch bei gesunden
Probanden (Seibyl et al., 1992). Haloperidol bindet in vivo an Dopamin-D2,-D3 und D4-Rezeptoren
sowie an -Opioidrezeptoren. IBZM kann auch durch den Dopamin-D2/D3-Rezeptoragonisten
Quinpirol bzw. den D2/D3/D4-Antagonisten Nemonaprid (YM-09151-2) kompetitiv verdrängt
werden (Singhaniyom et al., 1988). IBZM bindet besonders ausgeprägt an hochregulierte
Dopamin-D2-Rezeptoren mit erhöhter Affinität für endogenes Dopamin (Chalon et al., 1990;
Pellevoisin et al., 1993). Deshalb kann mit IBZM möglicherweise in vivo nicht nur eine Änderung
der D2-Rezeptordichte, sondern auch des Affinitätszustands der Rezeptoren nachgewiesen werden.
Hinsichtlich der möglichen regionalen Darstellbarkeit wurde am Rattengehirn gezeigt, dass IBZM
(im Vergleich zur Kontrolle in Gegenwart von Spiperon) spezifisch vor allem im Striatum, in
wesentlich geringerem Maß aber auch im Hippokampus und Frontalcortex bindet (Tabelle 3-4).
Tabelle 3-4: Bindungskonstanten von [125
I]IBZM in verschiedenen Regionen des Rattengehirns
(Kung et al., 1989)
Region Kd (nM) Bmax
(fmol/mg protein)
Striatum 0,426 + 0,082 480 + 22
Frontalcortex 0,984 + 0,191 47,0 + 6,2
Hippokampus 0,914 + 0,154 87,1 + 7,7
Ob auch extrastriatale Dopaminrezeptoren in vivo mit IBZM dargestellt werden können, kann
aufgrund dieser präklinischen Befunde an der Ratte nicht gesagt werden, weil die IBZM-Bindung
im Hippokampus nur etwa 20% bzw. im Frontalcortex etwa 10% der spezifischen Bindung im
Striatum beträgt.
3.3.2 IBZM-SPECT: Methodische und klinische Befunde in der Literatur
123I-Iodobenzamid (IBZM) ist ein an gesunden Probanden relativ gut charakterisierter
Dopaminrezeptor-Ligand, der bereits bei unterschiedlichen Patientengruppen eingesetzt wurde.
118
SPECT-Untersuchungen an gesunden Probanden zeigen, dass nach Injektion von 2-5 mCi IBZM ein
rascher Uptake vor allem in den Basalganglien zu beobachten ist, in geringerem Maße auch im
Cortex und Cerebellum. Dynamische Messungen im weiteren Verlauf deuten darauf hin, dass in den
Regionen mit hoher unspezifischer Bindung (Cortex bzw. Cerebellum) nachfolgend
Auswaschvorgänge einsetzen, während die IBZM-Bindung im Striatum nur langsam absinkt. Ein
großer Teil der applizierten Radioaktivität findet sich in Form freier Iodid-Ionen, und unterliegt der
renalen Exkretion, so dass zur Reduktion der Schilddrüsenbelastung eine Reduktion des
Jod-Uptakes z.B. mittels Lugol‟scher Lösung sinnvoll ist (Kung et al., 1990).
Brücke et al. (1991) demonstrierten bei Probanden, dass mittels Berechnung eines Quotienten
gebildet aus der Zahl der gemessenen Counts aus Striatum und Frontalcortex ein semiquantitatives
Maß für die spezifische IBZM-Bindung im Striatum gewonnen werden kann. Eine deutliche
Reduktion dieses Quotienten findet sich bei Patienten mit Chorea Huntington, keine Änderung bei
unbehandelten Parkinson-Patienten, wohl aber unter Behandlung mit L-Dopa (als möglicher
Ausdruck einer Kompetition mit gesteigert freigesetztem Dopamin). Eine kurvilineare Beziehung
wurde bei schizophrenen Patienten zwischen der neuroleptischen Tagesdosis und der Reduktion des
striatalen Quotienten beobachtet, außerdem eine Abnahme der relativen IBZM-Bindung mit dem
Alter.
IBZM wurde zur Abschätzung der striatalen Dopamin-Rezeptorbindung bei unterschiedlichen
psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt, z.B. bei schizophrenen Patienten unter neuroleptischer
Medikation (Geaney et al., 1992; Volk et al., 1994; ), bei antipsychotikafreien Schizophrenen
(Pilowsky et al., 1994), bzw. bei depressiven Patienten (D‟haenen und Bossoyt, 1994; Ebert et al.,
1994).
Die in der Literatur gewählten Auswertungsstrategien zur semiquantitativen Berechnung der
striatalen Bindung unterscheiden sich. Neben dem mittleren
Basalganglien/Frontalcortex-Quotienten ca. 60-90 Minuten nach Injektion wurden auch andere
Berechnungsmodi, z.B. (Basalganglien - Frontalcortex)/Frontalcortex * 100, bzw. ein Quotient
(Basalganglien/restliche Aktivität der Schnittebene), und schließlich in einigen Untersuchungen
auch ein (Striatum/Cerebellum)-Quotient berechnet (Hierholzer et al., 1994).
119
In der Mehrzahl der Studien wurde der Frontalcortex als Bezugsregion verwendet, da sich für den
Frontalcortex bzw. den Occipitalcortex eine geringere Varianz der striatalen Quotienten als bei
Verwendung des Cerebellums gezeigt hat (Schwarz et al., 1994).
Bei depressiven Erkrankungen spricht für die Verwendung des Cerebellums anstelle des
Frontalcortex als Referenzregion für die unspezifische Bindung, dass im Frontalcortex aufgrund
tierexperimenteller Befunde zwar eine geringe, möglicherweise aber noch relevante Bindung an
D2-Rezeptoren bestehen könnte und zudem bei endogenen Psychosen eine funktionelle Beteiligung
des Frontalcortex vermutet wird. Änderungen des regionalen Blutflusses im Frontalcortex, z.B. im
Rahmen einer Hypofrontalität, könnten die Anflutung bzw. das Auswaschen von IBZM und damit
die angenommene unspezifische Bindung verändern. Andererseits ist das aus diesen Gründen zu
bevorzugende Kleinhirn allein aufgrund der SPECT-Aufnahmen nicht immer sicher zu lokalisieren,
so dass zur Definition der Bezugsregion zusätzlich eine strukturelle Bildgebung z.B. mittels
hochauflösendem MRT wünschenswert ist.
Ob mit IBZM auch extrastriatale Dopaminrezeptoren in vivo dargestellt werden können, ist beim
Menschen bisher nicht untersucht worden. Extrastriatale D2-Rezeptoren wurden von Halldin et al.
(1995) mit dem neuen Liganden 11
C-FLB 457, der hohe Affinität für D2- und D3-Rezeptoren besitzt,
beim Primaten im Thalamus und Neocortex demonstriert. Yousef et al. (1995) demonstrierten bei
Patienten unter bzw. nach Absetzen von Haloperidol einen gesteigerten Uptake von
18F-N-Methylspiperon in Striatum, Thalamus und Temporallappen, jedoch nicht in frontalen,
occipitalen oder cerebellären Regionen. Eine spezifische hypophysäre Anreicherung von IBZM
zeigte sich allerdings bei Patienten mit dopaminsensitivem Prolaktinom, was auf die Bindung an
dort befindliche D2-Rezeptoren zurückgeführt wird (Scillitani et al., 1995). Schließlich markierten
Kuikka et al. (1997) an Probanden mittels SPECT extrastriatale Dopamin-D2-Rezeptoren in
Thalamus, Mittelhirn und Temporalcortex mit dem substituierten Benzamid 123
I-Epideprid.
3.3.3 Fragestellung und Methodik
Diese eigene Untersuchung an gehemmt depressiven Patienten und nichtpsychiatrischen
Kontrollpersonen beschäftigt sich mit der Frage der Bedeutung bzw. Änderung der
Dopamin-D2-Rezeptordichte im Verlauf depressiver Erkrankungen. In die Untersuchung sollten
Patienten eingeschlossen werden, die entweder auf eine aktuelle Behandlung mit klassischen
120
Trizyklika nicht angesprochen hatten, oder bei denen aus der Vergangenheit ein schlechtes
Ansprechen bzw. hohe Rückfallraten unter Trizyklika bekannt waren. Hieraus sollte sich die
Indikation zur Umstellung auf ein anderes pharmakologisches Wirkprinzip, nämlich einen
selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sowie der Bedarf nach zusätzlicher diagnostischer
Abklärung auch unter Wiederholungsmessung mit dem SPECT-Liganden 123
I-Iodobenzamid
(IBZM) ergeben.
Das Protokoll der Untersuchung wurde von der Ethik-Kommission der Heinrich-Heine-Universität
sowie nach Begutachtung beim Bundesamt für Strahlenhygiene vom zuständigen
Regierungspräsidium genehmigt.
Die Ein- und AusSchlusskriterien sollten neben der Erfüllung der dargestellten ethischen
Voraussetzungen für den Einsatz einer nuklearmedizinischen Untersuchungsmethode eine relative
Homogenität der zu rekrutierenden Patientenstichprobe gewährleisten, sowohl im Hinblick auf die
aktuelle Psychopathologie, als auch in Bezug auf mögliche Einflüsse der Vorbehandlung (z.B.
Rezeptor-Hochregulation nach Neuroleptika, mögliche Steigerung der Dopaminfreisetzung bei
motorischer Agitation) auf die D2-Rezeptordichte.
121
Tabelle 3-5: EinSchlusskriterien
zwei oder mehrere Rezidive unter Antidepressiva innerhalb von drei Jahren oder bekannt
schlechtes Ansprechen des Patienten auf Standard-Antidepressiva
Alter zwischen 18 und 70 Jahren
Diagnose einer “Major Depression” (DSM-IV)
HAMD Gesamtscore > 18, HAMD Item 8 (depressive Hemmung) > 1
Keine aktuelle antidepressive Medikation oder Drug-Washout für mindestens sieben Tage
bei Frauen in gebärfähigem Alter: Gesicherte Kontrazeption vor und während der gesamten
Studie, negativer Schwangerschaftstest
rechtswirksame Aufklärung und Einwilligung
Tabelle 3-6: AusSchlusskriterien
Bestehende oder nicht ausgeschlossene Schwangerschaft
Schilddrüsenerkrankungen mit hohem Iodid-Uptake
Suchterkrankungen, insbesondere Cocainabusus
Nicht risikolos absetzbare Therapie mit Kalziumantagonisten oder Antikonvulsiva
Unterbringung in der psychiatrischen Klinik per GerichtsbeSchluss (PsychKG, BtG)
Fehlen einer rechtswirksamen Einwilligungserklärung
Ausgeprägte zerebrale Strukturanomalien im MRT
Behandlung mit dopaminergen Substanzen oder mit Elektrokrampfbehandlung aktuell oder
innerhalb der vorausgehenden zwei Wochen
Nach EinSchluss in die Studie wurde während eines mindestens einwöchigen Zeitraums zunächst
die antidepressive Vormedikation ausgewaschen. Aus ethischen Gründen war die Verabreichung
von Benzodiazepinen während der Auswaschphase erlaubt, und in diesem Fall erfolgte die
Weiterverabreichung in konstanter Dosis während der gesamten Studiendauer. Am Ende der
Auswaschphase wurde die erste Untersuchung mit IBZM-SPECT durchgeführt, gefolgt von einer
sechswöchigen Behandlung mit einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Paroxetin,
30-50 mg pro Tag oder Fluoxetin, 30-60 mg/Tag).
Die 21-Item-Version der Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), die Scale for the Assessment
of Negative Symptoms (SANS), sowie der globale klinische Eindruck (Zustandsbild bzw.
Besserung, Clinical Global Impression, 7-Item-Version) wurden vom selben Beurteiler während des
gesamten Studienverlaufs eingeschätzt, beginnend eine Woche vor Studienbeginn, und
zweiwöchentlich bis zum Studienende.
122
Die Kontrollgruppe rekrutierte sich aus einem Kollektiv von dermatologischen Patienten, die
aufgrund eines malignen Melanoms einer verstärkten Metastasensuche unterzogen wurden. Aus
neueren Publikationen ergibt sich, dass IBZM von einem Teil der malignen Melanome
aufgenommen wird, so dass eine direkte Darstellung stoffwechselaktiver Melanom-Metastasen
möglich ist (Maffioli et al., 1994). Auf diese Weise konnten 17 nicht-psychiatrische
Kontrollpersonen für die vorliegende Studie gewonnen werden. Eine klinisch relevante depressive
Symptomatik wurde bei den Kontrollen ausgeschlossen (HAMD-Score kleiner 5 Punkte), genauso
wie das etwaige Vorhandensein von Hirnmetastasen mittels Computertomographie (CT) und
Magnetresonanztomographie (MRT). Eine Medikation wurde in der Kontrollgruppe nicht
verabreicht.
Die depressiven Patienten bzw. die Kontrollpersonen erhielten zu Beginn der jeweiligen
SPECT-Messung 185 MBq (5 mCi) 123
I-Iodobenzamid (hergestellt von Cygne, Eindhoven und zur
Verfügung gestellt von Dupont de Nemours) unter einer Blockade der Schilddrüsenfunktion mittels
Perchlorat (Irenat), wodurch die Aufnahme radioaktiv markierten Jods um den Faktor 10-100
reduziert werden kann. Die Untersuchungen wurden im Ruhezustand liegend vorgenommen, wobei
Augen und Ohren unverschlossen blieben, während die Patienten angewiesen worden waren, sich zu
entspannen. Eine spezifische zerebrale Aktivierung (motorische Aktivität, neuropsychologische
Stimulation) wurde während der zerebralen Aufnahme von 123
I-IBZM innerhalb der ersten Stunde
nach Injektion vermieden, um mögliche Effekte auf die Dopaminfreisetzung gering zu halten.
Die Datenaquisition der spezifischen Dopaminrezeptor-Bindung begann 90 min. nach der Injektion
des 123
I-IBZM. Bei 13 depressiven Patienten erfolgte eine zusätzliche Messung innerhalb der ersten
30 min. nach Injektion, wodurch zusätzliche Erkenntnisse über die blutflussabhängige Anflutung
des Tracers in das Gehirn gewonnen werden können.
Die Aquisition der SPECT-Bilder wurde mit einem Doppelkopf-SPECT-Scanner (PRISM 2000,
Picker Ohio) und hochauflösender Collimation durchgeführt. 120 Projektionen wurden innerhalb
von 30 Minuten erfasst, wobei die Detektoren kreisförmig um 360° gedreht wurden. Das
Energiefenster von 123
I wurde auf 159 keV (+ 10%), ein zweites Energiefenster für die
Streuungskorrektur (scatter correction) auf 124 KeV (+ 15%) eingestellt.
Die Rekonstruktion der Bilder erfolgte unter Verwendung eines Tiefpaß-Filters in 128x128
Matrizen. Die Abschwächungskorrektur (attenuation correction) wurde unter Annahme einer
123
linearen Abschwächung, vergleichbar derjenigen von Wasser, für eine um das Gehirn gezeichnete
Ellipse vorgenommen. Die Streustrahlungs-Korrektur erfolgte durch eine
Pixel-for-Pixel-Subtraktion des Scatterfensters (multipliziert mit 0.5) vom Energiefenster. Nach
Reorientierung der individuellen Schnitte parallel zur Orbitomeatal-Linie betrug die Dicke pro
Schnittebene 4 mm und die Pixelgröße 2x2 mm.
Abbildung 3-1: Durch Transformation in ein einheitliches Format können die SPECT-Bilder mittels des Karolinska Brain Atlas (CBA) regional weiter ausgewertet werden. Die unterschiedlichen Hirnregionen sind dabei einem Standardgehirn entnommen. Nachteilig ist die fehlende Möglichkeit zur Korrektur bei Normabweichungen, z.B. atrophischen Prozesse bzw. Ventrikelerweiterungen im Altersverlauf. SPECT-Bilder und MRT haben in der Regel nicht dieselbe Achsenorientierung. Für die Anpassung der Bilder ist zunächst eine Reorientierung notwendig, die aufgrund der geringeren Auflösung zweckmäßigerweise am SPECT-Datensatz vorgenommen wird. Die Transformation der MRT-Bilder würde hingegen bei einer primären Auflösung von etwa 1 mm zu einem deutlichen Informationsverlust führen (Bilder unten mitte bzw.rechts).
124
Abbildung 3-2: Überlagerung unterschiedlicher Bildquellen (SPECT und korrespondierender MRT-Datensatz). Dargestellt sind die frühen (blutflussabhängigen) SPECT-Aufnahmen, die deutlicher als die (dopaminrezeptorabhängigen) Spätaufnahmen unterschiedliche corticale und subcorticale Strukturen erkennen lassen, mittels derer die Anpassung des Datensatzes erfolgt (obere Reihe: MRT, mittlere Reihe: SPECT-Aufnahmen des Blutflusses, untere Reihe: Überlagerung).
Für eine weitere Auswertung der relativen IBZM-Bindung wurden die rekonstruierten
SPECT-Bilder und zusätzlich die bei jedem Patienten durchgeführten hochauflösenden
MRT-Strukturbilder individuell mittels computerisiertem Hirnatlas des Karolinska-Instituts (CBA,
Greitz et al., 1991) koregistriert. Dabei wurden korrespondierende Bilder eines Patienten im SPECT
bzw. MRT durch zwei lineare Transformationen, d.h. mittels Rotation und Translation, adjustiert
(Abbildung 3-1).
Für die semiquantitative Analyse wurden die corticalen „regions of interest‟ (ROIs) dem
Karolinska-Gehirnatlas direkt entnommen. Die Umrisse der Basalganglien wurden hingegen
manuell in die MRT-Bilder eingezeichnet und dann automatisch auf die SPECT-Bilder übertragen
125
(Abbildung 3-2). Dies geschah deshalb, weil eine automatische Definition der Basalganglien mittels
der im Hirnatlas vorgegebenen Regionen problematisch ist, weil diese Regionen aufgrund
individuell unterschiedlicher Atrophie bzw. Ventrikelform eine relativ hohe Variabilität der Form
und Größe aufweisen. Das Cerebellum, von dem angenommen werden kann, dass es praktisch keine
D2-Rezeptorbindung widerspiegelt, wurde als Referenzregion gewählt.
In einer ersten Auswertung wurden die Daten korrespondierender Strukturen der rechten und linken
Hemisphäre zunächst zusammengefasst untersucht. Darauf beruhend wurde ein
regionenspezifischer Quotient der gemessenen Counts (region of interest/cerebellum) definiert, der
als semiquantitatives Maß für die D2-Rezeptordichte angesehen wird.
3.3.4 Hypothesen und statistische Evaluation
(1) Haupthypothese dieser Studie war das Postulat, dass sich Responder bzw. Nonresponder auf die
SSRI-Behandlung in Bezug auf die striatale IBZM-Bindung vor Therapiebeginn unterscheiden, so
dass die Befunde der IBZM-SPECT-Untersuchung möglicherweise als Prädiktor für das
Therapieansprechen genutzt werden könnten.
(2) Weiterhin hypothetisierten wir unter Bezugnahme auf die Befunde in der Literatur (D‟haenen
und Bossuyt, 1994) eine erhöhte striatale IBZM-Bindung während einer Major Depression als das
Resultat eines reduzierten Dopamin-Umsatzes mit konsekutiver
Dopamin-D2-Rezeptor-Hochregulierung, die durch den Vergleich mit einer nichtdepressiven
Kontrollgruppe gezeigt werden kann.
(3) Schließlich erwarteten wir unter Bezugnahme auf Ebert et al. (1994) eine Reduktion der
IBZM-Bindung nach Therapie bei Respondern und keine Veränderung bei Nonrespondern.
Nur für die Haupthypothese (1) wurde eine konfirmatorische statistische Analyse
(Signifikanzniveau p<0,05) durchgeführt. Alle anderen statistischen Analysen waren explorativ
ohne eine Adjustierung des Alpha-Fehlers.
Weil in der Literatur eine altersabhängige Reduktion der Dopaminrezeptor-Dichte beschrieben
wurde, wurde eine potentielle Korrelation zwischen der striatalen IBZM-Bindung und dem Alter in
der Kontrollgruppe mittels Spearman-Rangkorrelation bestimmt. Nach Berechnung der jährlichen
Reduktion der IBZM-Bindung in der Kontrollgruppe mittels linearer Regression wurde die striatale
126
IBZM-Bindung in beiden Gruppen für weitere statistische Vergleiche auf das Alter von 30 Jahren
adjustiert.
Patienten wurden a priori als Therapieansprecher (Responder) definiert, wenn (a) der Gesamtwert in
der HAMD um mehr als 50% reduziert wurde, (b) im CGI das therapeutische Ansprechen
mindestens deutlich gebessert („much improved‟) bewertet und der Schweregrad der Symptome am
Studienende höchstens mit „leicht krank‟ oder weniger bewertet wurde. Patienten, die diese
Kriterien nicht erfüllten, wurden als Nonresponder klassifiziert.
Therapieresponder bzw. -Nonresponder wurden mit der Kontrollgruppe unter Verwendung der
„Kruskal-Wallis One Way Analysis of Variance (ANOVA on Ranks)‟ verglichen und mittels
paarweisem multiplem Gruppenvergleich (Dunn) statistisch bewertet. Spearman-Rangkorrelationen
wurden zur Untersuchung eines möglichen Zusammenhangs zwischen der Änderung der striatalen
Dopamin-D2-Rezeptordichte und der korrespondierenden Änderung der depressiven
Psychopathologie (berechnet als prozentuale Differenz zum HAMD-Ausgangswert) eingesetzt. In
einer explorativen Analyse wurden weitere Hirnregionen, die möglicherweise mit der
Pathophysiologie depressiver Episoden in Zusammenhang stehen (Gyrus cinguli sowie superiorer,
medialer und inferiorer Präfrontalcortex) in die Korrelationsanalyse ohne eine Adjustierung des
Alpha-Fehlers einbezogen.
127
3.3.5 Ergebnisse
Insgesamt untersucht wurden 15 depressive stationäre Patienten, die nach den Kriterien des
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R) der American Psychiatic
Association an einer sog. „Major Depression‟ erkrankt waren. Einige Charakteristika der
depressiven Patienten sind in Tabelle 3-7 dargestellt.
Tabelle 3-7: Patientencharakteristika
Nr. Alter zum Untersuchungs-
zeitpunkt (Jahre)
Ge-schlecht
Diagnose (DSM-IV)
Alter bei Ersterkran-
kung (Jahre)
Dauer der aktuellen
depressiven Episode
(Wochen)
Dauer der SSRI-Behandlung (Tage)
HAMD-Gesamtscore vor
Therapiebeginn
1 48 f 296.89 28 23 35 35
2 71 m 296.5 36 13 43 25
3 49 f 296.3 28 48 21 32
4 57 f 296.3 48 38 45 26
5 55 m 296.2 50 63 40 20
6 33 f 296.3 29 9 41 26
7 59 f 296.2 57 47 45 31
8 67 f 296.3 64 10 42 36
9 53 f 296.5 51 45 21 26
10 70 f 296.3 42 45 54 32
11 29 m 296.2 28 11 48 25
12 44 m 296.2 43 20 42 25
13 39 m 296.2 35 14 41 28
14 33 m 296.2 32 10 42 24
15 58 m 296.2 57 8 42 19
m 51,8 7w, 8m 41,6 26,9 40,1 27,3
SD 13,4 12,4 18,6 8,8 5,0
SSRI: Selectiver Serotonin Reuptake Inhibitor; HAMD: Hamilton Depression Rating Scale, DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4
th edition.
Diagnosekürzel: 296.2: Major Depression, einzelne Episode; 296.3: Major Depression, rezidivierend;
296.5: Bipolare Störung I, letzte Episode depressiv; 296.89: Bipolare Störung II
Der mittlere HAMD-Score reduzierte sich von 27,3 (SD: 5,0) vor der SSRI-Behandlung auf 10,5
(SD: 9,2) nach der Behandlung (p<0,001). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 40,1 (SD: 8,8)
Tage. Die Differenz zwischen dem vorgesehenen 42tägigen Behandlungsintervall ergibt sich
128
daraus, dass die zweite IBZM-SPECT-Untersuchung bei drei nonresponsiven Patienten (in Woche
3, 4 bzw. 5) vor Ablauf von 6 Wochen durchgeführt werden mußte, weil sich unter dem SSRI keine
ausreichende Besserung gezeigt hatte und deshalb aus klinischen Gründen eine vorzeitige
Therapieumstellung (Elektrokrampftherapie) erfolgen mußte, auf die diese drei Patienten dann
zufriedenstellend ansprachen.
Nach den vor Studienbeginn definierten Kriterien waren 9 Patienten Therapieresponder und 6
Nonresponder.
Die Kontrollgruppe unterschied sich von den Patienten nicht signifikant in Bezug auf Alter,
Geschlecht und mittlere striatale IBZM-Bindung (Tabelle 3-8). Weiterhin gab es keine signifikante
Korrelation zwischen der täglichen, auf das Körpergewicht bezogenen SSRI-Dosis und dem
klinischen Ansprechen, sowie keinen Unterschied in der Dosierung zwischen Respondern und
Nonrespondern.
Tabelle 3-8: Alter, Geschlecht und striatale IBZM-Bindung bei depressiven Patienten und Kontrollen (m + SD)
Kontroll-probanden (n=17)
Patienten (n=15)
Signifikanz
Alter in Jahren (Mittelwert + SD) 59.1 + 15.9 51.8 + 13.4 n.s.
Geschlecht 10 m, 7w 7m, 8w n.s.
Striatale IBZM-Binding (Striatum/Cerebellum-Quotient)
beide Seiten
1.89 + 0.21
1.88 + 0.15
n.s.
rechte Seite 1.93 + 0.23 1.88 + 0.18 n.s.
linke Seite 1.85 + 0.19 1.87 + 0.14 n.s.
Alterskorrigierte striatale IBZM-Binding (beide Seiten) 2.16 + 0.14 2.07 + 0.15 n.s.
n.s.: nicht statistisch signifikant (Mann-Whithney-U-Test, zweiseitig, p>0.10)
Striatum
In der Kontrollgruppe ergab sich eine signifikante Korrelation zwischen der striatalen
IBZM-Bindung und dem Alter (r=-0,63; p<0,01; Abbildung 3-3). Eine lineare Regressionsanalyse
ergab ein Absinken des Striatum/Cerebellum-Quotienten von 0,092 pro Lebensdekade. Im
Gegensatz hierzu war die Reduktion der striatalen IBZM-Bindung mit dem Lebensalter bei den
depressiven Patienten zum Zeitpunkt der ersten Messung (Baseline) deutlich niedriger
(0,036/Lebensdekade) und erreichte keine statistische Signifikanz.
129
Die Patienten der Kontrollgruppe, bei denen es sich um Patienten mit einem Zustand nach malignem
Melanom handelte, wiesen hirnmorphologisch (CT bzw. MRT) und klinisch keine Hinweise für
Hirnmetastasen auf. Die depressive Symptomatik (gemessen mit der HAMD) lag bei allen Patienten
unter einem HAMD-Gesamtscore von 5 Punkten.
Korrelation zwischen Lebensalter und striataler IBZM-Bindung bei nichtpsychiatrischen Kontrollen
Alter
20 30 40 50 60 70 80 90
Str
iatu
m/C
ere
be
llum
-Quotient
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
Abbildung 3-3: Die nonparametrische Korrelationsanalyse (Spearman Rank Order Correlation)
zeigt bei der nichtpsychiatrischen Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Lebensalter und striataler IBZM-Bindung, berechnet als das Verhältnis der gemessenen Counts aus Striatum bzw. Cerebellum (r=-0,63; p<0,01). Der Zusammenhang zwischen Alter und striataler IBZM-Bindung wurde mittels linearer Regression berechnet und wird durch die Formel [striatale IBZM-Bindung] = 2,44 - (0,00923 *[Alter in Jahren] beschrieben.
Da mittels IBZM-SPECT lediglich eine semiquantitative Abschätzung der Dopaminrezeptordichte
möglich ist, kann die mit dem Lebensalter abnehmende Dopaminrezeptordichte nicht unmittelbar in
einen prozentualen Wert umgerechnet werden.
Bei einem mittleren Bindungswert um 2,0 für das Lebensalter von 30 Jahren, von dem die
unspezifische Bindung des Kleinhirns (1,0) subtrahiert werden muß, um die spezifische Bindung
semiquantitativ abzuschätzen, entspräche der gefundene Wert pro Lebensjahr jedoch etwa einer
0,6-0,7 %igen Reduktion der spezifischen IBZM-Bindung im Striatum, wenn man von einem relativ
130
linearen Zusammenhang zwischen semiquantitativer IBZM-Bindung und
Dopamin-D2-Rezeptordichte im Striatum ausgeht.
Prädiktion des Behandlungserfolges S
tria
tum
/Ce
reb
ellu
m-Q
uo
tie
nt
1,7
1,8
1,9
2,0
2,1
2,2
2,3
2,4
2,5
Responder Nonresponder Kontrollgruppe (n=9) (n=6) (n=17)
Abbildung 3-4: Dargestellt ist das Ansprechen auf die Behandlung und die alterskorrigierte striatale IBZM-Bindung vor Behandlungsbeginn (Details siehe Methoden). Die Patientengruppe wurde in Responder und Nonresponder aufgeteilt, entsprechend den a priori definierten Kriterien. Die Varianzanalyse ergab eine signifikante Gruppendifferenz (p<0,013), die aus einer signifikant niedrigeren Baseline-Bindung bei den späteren Therapierespondern (Median der striatalen IBZM-Bindung: 2,04) gegenüber den Nonrespondern (Median: 2,24) bzw. den Kontrollen (Median: 2,17) resultierte (jeweils p<0,05).
Dies befindet sich in Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen, die gleichfalls
eine altersabhängige Abnahme der Dopaminrezeptordichte beschrieben haben. Antonini et al.
(1993) fanden z.B. mittels Racloprid und PET bei 32 gesunden Probanden nach dem 30. Lebensjahr
eine jährliche Reduktion der striatalen D2-Rezeptordichte von 0,6%.
Während sich Kontrollgruppe und depressive Patienten vor Behandlung nicht in Bezug auf die
striatale IBZM-Bindung mit oder ohne Alterskorrektur unterschieden (Tabelle 3-8), zeigte sich in
der ANOVA ein signifikanter Gruppenunterschied mit niedrigeren striatalen Bindungsquotienten
131
bei den späteren Therapierespondern, verglichen mit den Nonrespondern bzw. den
nichtpsychiatrischen Kontrollpersonen (p<0,05, Abbildung 3-4).
In der depressiven Patientengruppe unterschied sich die mittlere striatale IBZM-Bindung nicht vor
und nach der SSRI-Behandlung (Mittelwert + SD betrug 1,88 + 0,15 vorher gegenüber 1,89 + 0,24
nachher).
Korrelation zwischen der Änderung der striatalen IBZM-Bindung und
der psychopathologischen Befundänderung
Änderung der striatalen IBZM-Bindung
-0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0,0 0,0 0,2 0,3 0,4
Pro
ze
ntu
ale
Änd
eru
ng
de
s H
AM
D-A
usg
an
gsw
ert
es
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
Abbildung 3-5: Zur Beurteilung eines möglichen Zusammenhangs zwischen der Änderung der
striatalen IBZM-Bindung und der psychopathologischen Besserung wurden intraindividuelle Differenz der relativen IBZM-Bindung (IBZM-Bindung Striatum/Cerebellum nach Therapie - vor Therapie) und auf die Ausgangslage normalisierte Änderung des Gesamtpunktwerts in der HAMD zueinander in Beziehung gesetzt (Spearman Rank Correlation, r=0,54, p=0,03).
Es fand sich jedoch eine signifikante Korrelation zwischen der Änderung der IBZM-Bindung
(berechnet als intraindividuelle Differenz der beiden relativen Bindungswerte, d.h., IBZMstriatum =
striatum2/cerebellum2 - striatum1/cerebellum1) und der prozentualen Änderung der depressiven
Symptomatik ( HAMD%=[HAMD2 total score - HAMD1 total score] / HAMD1 total score x 100,
Abbildung 3-5, p<0,05).
132
Extrastriatale Regionen
In der Gesamtgruppe aller Patienten unterschied sich die mittlere IBZM-Bindung, genauso wie im
Striatum, vor und nach 6wöchiger SSRI-Behandlung in keiner der weiterhin untersuchten Regionen.
Untersucht wurden superiorer, medialer und inferiorer Anteil des Präfrontalcortex, sowie der Gyrus
cinguli, weil diese Regionen im Zusammenhang mit der Pathogenese der Depression diskutiert
werden und Dopamin-D2/D3-Rezeptoren, wenn auch in nur geringer Dichte, aufweisen (Abbildung
3-6).
Relative IBZM-Bindung vor und nach Behandlung mit einem SSRI
Reg
ion
of
inte
rest
/ C
ere
bellu
m -
Qu
oti
en
t
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
Cingulum Striatum
Frontalcortex
superior medius inferior
Abbildung 3-6: Die Abbildung zeigt die relative IBZM-Bindung in unterschiedlichen Arealen (Region
of interest/Cerebellum-Quotient) vor und unter Behandlung mit einem SSRI jeweils für die Gesamtgruppe der Patienten. Insgesamt ergab sich in keiner Region ein signifikanter Unterschied (Mann-Whitney-U-Test) zwischen dem Mittelwert der Gesamtgruppe vor bzw. nach Therapie (Region - Mittelwert + S.D. vorher/nachher: frontal superior - 1,18 + 0,14 / 1,20 + 0,16; frontal medial - 1,22 + 0,10 / 1,24 + 0,11; frontal inferior 1,14 + 0,12 / 1,12 + 0,13; Gyrus cinguli 1,12 + 0,12; 1,13 + 0,09)
Die Quotienten gebildet aus Region of Interest/Cerebellum liegen in den extrastriatalen Regionen
deutlich niedriger als im Striatum, sind aber mit Werten zwischen im Mittel 1,12 (inferiorer
Präfrontalcortex) und 1,24 (medialer Präfrontalcortex) höher als im Kleinhirn, dessen Bindung als
Referenzregion 1 gesetzt wurde.
133
Ein innerhalb der Gruppe konsistenter Effekt der SSRI-Behandlung auf die
Dopamin-D2-Rezeptordichte war somit in den untersuchten Regionen nicht nachweisbar.
Um die Möglichkeit einer Änderung der IBZM-Bindung vor und nach Therapie in Abhängigkeit
vom therapeutischen Ansprechen zu prüfen, wurde mittels Summierung der transformierten
SPECT-Bilder unter Verwendung des Karolinska-Hirnatlas (CBA) der auf das Kleinhirn normierte
Uptake von IBZM im Gehirn dargestellt. Der Uptake wurde dabei für die 9 Therapieresponder
(Abbildung 3-7) bzw. die 6 Nonresponder (Abbildung 3-8) getrennt dargestellt.
In der oberen Bildhälfte der Abbildungen 3-7 bzw. 3-8 sind jeweils Horizontal- und Sagittalschnitte
der rekonstruierten SPECT-Summenbilder vor Behandlung mit dem SSRI (Baseline nach
1wöchigem Wash-Out) dargestellt, in der unteren Hälfte die SPECT-Summenbilder nach
Behandlung. Bei den Respondern wird in der Farbdarstellung eine erhöhte Bindung des Liganden
im Frontalcortex und vor allem im Gyrus cinguli anterior nach der Behandlung deutlich.
Eine Objektivierung dieses Befundes erfolgte mittels Korrelationsanalyse (Spearman Rank Order
Correlation). Für die drei in einer ersten Auswertung untersuchten Regionen des Präfrontalcortex
fand sich nach Bonferoni-Korrektur kein signifikanter Zusammenhang zur klinischen Besserung
(normalisiert auf den HAMD-Ausgangswert), jedoch ein hochsignifikanter Zusammenhang
(p<0,001) im Gyrus cinguli, wobei die nachfolgende seitengetrennte Auswertung dies vor allem auf
der rechten Seite zeigte (Abbildung 3-9).
134
Erläuterung zu den Farb-Abbildung 3-7 bzw. Abbildung 3-8 (folgende Seiten)
Dargestellt sind jeweils 3 Horizontalschnitte bzw. 3 Sagittalschnitte. Die Ebenen der
Sagittalschnitte sind im Horizontalschnitt links oben gekennzeichnet (A,B bzw. C), die Ebenen der
Horizontalschnitte im Sagittalbild links unten. Die höchste Aktivitätsanreicherung zeigt sich in den
Basalganglien (Striatum), die eine hohe Dichte von Dopamin-D2-Rezeptoren aufweisen, wobei
Nucleus caudatus und Putamen nicht sicher voneinander differenziert werden können. Die Lage des
Gyrus cinguli ist mittels MRT-Überlagerung unter Verwendung des Karolinska Brain Atlas (CBA)
im Horizontalschnitt rechts und im Sagittalschnitt unten mitte eingezeichnet.
135
Abbildung 3-7: Summierung der IBZM-Spätaufnahmen bei den Therapierespondern (n=9) unter
Verwendung des Karolinska Brain Atlas, wobei die Farbskala vor (obere Bildreihe) und nach Therapie (untere Bildreihe) auf das Kleinhirn normalisiert ist. Deutliche Änderungen im Sinne eines Anstiegs finden sich im Striatum, aber auch im Präfrontalcortex sowie im anterioren Gyrus cinguli (vor allem in der mittleren Spalte zu erkennen).
136
Abbildung 3-8: Analoge Darstellung der Bindungsänderung bei den Nonrespondern. Anstelle eines
Bindungsanstiegs findet sich hier in der Tendenz eine Reduktion der präfrontalen und cingulären IBZM-Bindung.
137
Differenz der relativen IBZM-Bindung nach-vor Therapie mit einem SSRI
-0,10 0,00 0,10 0,20
Pro
ze
ntu
ale
Än
de
run
g d
es H
AM
D-G
esa
mtw
ert
s
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
r=0,88, p<0,001
Änderung der IBZM-Bindung im rechten Gyrus cinguli
Abbildung 3-9: Analog zum Striatum ist die Korrelation zwischen Änderung der IBZM-Bindung im
Gyrus cinguli auf der rechten Seite und dem therapeutischem Ansprechen dargestellt. Die Analyse extrastriataler Regionen erfolgte explorativ (Spearman Rank Order Correlation, r=0,88; p<0,001).
3.3.6 Diskussion
In der Literatur wurde vermutet, dass Dopamin-D2-Rezeptoren bei Patienten mit Major Depression
hochreguliert sind (D‟haenen und Bossuyt, 1994), möglicherweise als kompensatorische Folge
einer reduzierten Dopaminfreisetzung (Ebert et al., 1994).
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob das Ansprechen auf eine 6wöchige Behandlung mit
einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Paroxetin bzw. Fluoxetin) durch eine
IBZM-SPECT-Untersuchung vor Behandlungsbeginn vorausgesagt werden kann. Weiterhin
wurden striatale und extrastriatale Änderungen der IBZM-Bindung unter der Therapie untersucht.
Im Ergebnis konnte der Befund von D‟haenen und Bossuyt (1994) nicht repliziert werden, die einen
Anstieg der striatalen IBZM-Bindung bei Patienten mit Major Depression beschrieben haben. In der
vorliegenden Studie unterscheidet sich die mittlere IBZM-Bindung nicht signifikant in der
depressiven Patientengruppe (sowohl vor als auch nach Behandlung) und der Kontrollgruppe.
138
Weiterhin findet sich hier eine signifikante Korrelation zwischen dem Lebensalter und der striatalen
IBZM-Bindung in der Kontrollgruppe mit einer Reduktion des Striatum/Cerebellum-Quotienten um
0,092 pro Lebensdekade, während D‟haenen und Bossuyt (1994) keine solche Korrelation bei
ihren Patienten bzw. Kontrollen fanden.
Die Gründe für diese unterschiedlichen Ergebnisse bedürfen der weiteren Aufklärung. Das mittlere
Lebensalter der hier untersuchten Patienten war 10 Jahre höher als in der Untersuchung von
D‟haenen und Bossuyt (1994). Dieser Umstand sollte allerdings keine große Rolle spielen, weil sich
auch nach Alterskorrektur in unserer Untersuchung kein signifikanter Unterschied zwischen
Patienten- und Kontrollgruppe fand. Keiner der hier untersuchten Patienten wurde mit Neuroleptika
vorbehandelt, aber 4 der Patienten von D‟haenen und Bossuyt (1994). Die Bindungswerte waren bei
diesen Patienten aber niedriger und trugen nicht zu dem Befund einer erhöhten IBZM-Bindung bei
D‟haenen und Bossuyt (1994) bei. Beide Untersuchungen sahen eine lediglich einwöchige
Washout-Periode vor, die zu kurz ist, um Effekte der Vormedikation mit Sicherheit auszuschließen.
Beispielsweise war die Mehrzahl der hier untersuchten Patienten über einen längeren Zeitraum ohne
Erfolg mit trizyklischen Antidepressiva vorbehandelt worden, wodurch möglicherweise indirekt
auch die Dopaminrezeptor-Dichte beeinflusst worden sein könnte.
Eine altersabhängige, unseren Befunden vergleichbare Reduktion der Dopamin-D2-Rezeptordichte
wurde in der Literatur aufgrund von post mortem-Untersuchungen bzw. in PET-Studien beschrieben
(Wong et al., 1984; Seeman et al., 1987; Martinot et al., 1991), aber auch in Studien mit
IBZM-SPECT (Brücke et al., 1991; Pilowsky et al., 1994). Unterschiedliche methodologische
Vorgehensweisen - z.B. die Definition der Regions of Interest (ROIs) mittels hochauflösendem
MRT und Koregistration von MRT- und SPECT-Datensatz unter Verwendung eines
computerisierten Hirnatlas gegenüber manueller Abgrenzung der ROIs, Verwendung einer
Doppelkopf- bzw. Einzelkopfkamera - könnten teilweise für die Diskrepanz der Befunde in der
vorliegenden Studie gegenüber D‟haenen und Bossuyt (1994) eine Rolle spielen.
Zusammenfassend wurde in der hier vorgestellten Untersuchung die Schlussfolgerung gezogen,
dass für das gewählte methodische Vorgehen das Lebensalter einen bedeutsamen Einfluss auf die
striatale IBZM-Bindung hat. Es wurde deshalb entschieden, für weitere Vergleiche zwischen
Kontroll- und Patientengruppe eine Alterskorrektur vorzunehmen.
139
Der wesentliche Befund der hier vorgelegten Studie besteht in dem signifikanten Unterschied der
striatalen IBZM-Bindung vor Behandlungsbeginn bei den späteren Therapierespondern einerseits
und den Kontrollen bzw. nonresponsiven Patienten auf der anderen Seite, wobei die späteren
Therapieresponder niedrigere IBZM-Bindungswerte vor Behandlungsbeginn aufwiesen.
Dies läßt vermuten, dass zumindest in einer Subgruppe depressiver Patienten eine reduzierte
Dopamin-D2-Rezeptordichte im Striatum vorliegt, und als Prädiktor für ein gutes Ansprechen auf
eine nachfolgende Behandlung mit einem Serotonin-Wiederaufnahmehemmer dienen kann. Diese
Interpretation wird weiterhin durch den Befund unterstützt, dass das Therapieansprechen
(ausgedrückt als prozentuale Reduktion des HAMD-Gesamtwertes) signifikant mit der
intraindividuellen Änderung der striatalen IBZM-Bindung vor und nach Therapie korreliert ist.
Therapieresponder zeigten einen Anstieg der IBZM-Bindung, was als Ausdruck eines Anstiegs der
Dopamin-D2-Rezeptordichte gewertet werden kann, während sich bei Therapie-Nonrespondern
keine Veränderung oder sogar eine Reduktion der IBZM-Bindung unter Therapie zeigte.
Diese Befunde befinden sich in guter Übereinstimmung mit Ergebnissen tierexperimenteller
Studien zur Änderung der Dopamin-D2/D3-Rezeptordichte in verschiedenen
Depressionsparadigmen. Verhaltenseffekte von chronischer Exposition mit mildem Stress sind mit
einer Reduktion der D2-Bindung im limbischen Vorderhirn einschließlich Nucleus accumbens
assoziiert und können vollständig durch eine Behandlung mit Imipramin (Papp et al., 1994) oder
mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Muscat et al., 1992) rückgängig gemacht werden. Eine
Reihe unterschiedlicher Antidepressiva, z.B. Citalopram, Imipramin oder Amitriptylin potenzieren
bei wiederholter Verabreichung bei Ratten die nach Gabe von Quinpirol beobachtete Hypermotilität
(Maj et al., 1989). Quinpirol ist ein Dopaminagonist mit hoher Affinität für den
D3-Dopaminrezeptor bzw. für den „high affinity state‟ des D2-Rezeptors (Malmberg und Mohell,
1995). Kürzlich wurde eine spezifische Bedeutung des D3-Rezeptors für die Pathophysiologie
depressiver Erkrankungen postuliert. D3-Rezeptoren werden präferentiell im mesolimbischen
Dopaminsystem exprimiert (Murray et al., 1994). Antidepressive Wirkungen von
Dopaminagonisten wie Pramipexol (Mierau et al., 1995) mit hoher Affinität für den D3-Rezeptor
wurden beschrieben (Willner et al., 1994). Weiterhin wird bei Ratten die Selbstverabreichung von
Kokain durch Dopamin-D3-Rezeptoren moduliert (Caine und Koob, 1993).
140
Schließlich deuten die Ergebnisse dieser Studie an, dass IBZM spezifisch an extrastriatale
Rezeptoren binden könnte. Wir analysierten diese extrastriatalen corticalen Regionen, weil im
Rattengehirn eine spezifische Bindung von IBZM im Frontalcortex und Hippokampus beobachtet
wurde, die durch N-Methylspiperon blockiert werden konnte. Das Ausmaß dieser Bindung war
allerdings um den Faktor 5-10 niedriger als im Striatum (Kung et al., 1989).
Die Änderung der IBZM-Bindung im Gyrus cinguli anterior, von dem eine Beteiligung an der
Pathophysiologie depressiver Erkrankungen vermutet wird, war sehr hoch mit dem klinischen
Ansprechen korreliert. Spezifität und Art der Rezeptorbindung von IBZM in extrastriatalen
Regionen bedürfen aber zunächst noch der weiteren Abklärung in humanexperimentellen Studien.
Im Striatum kann IBZM durch Haloperidol verdrängt werden, das hohe Affinität für D2-, D3- und
D4-Dopaminrezeptoren und für Sigma-Opioidrezeptoren besitzt. Letztere sind in hoher
Konzentration auch im Gyrus cinguli vorhanden. IBZM kann im Striatum auch durch den
Dopamin-D2/D3-Rezeptoragonisten Quinpirol verdrängt werden (Singhaniyom et al., 1988). Viele
Benzamide wie Remoxiprid und bestimmte IBZM-Derivate (John et al., 1995) sind potente
Sigma-Liganden. Aus den genannten pharmakologischen Gründen könnte die beobachtete
Bindungsänderung von IBZM im Gyrus cinguli auch durch andere als dopaminerge D2-Rezeptoren,
namentlich Dopamin-D3-Rezeptoren oder Sigma-Rezeptoren verursacht werden, wobei die
Affinität von IBZM für diese Rezeptoren bisher nicht untersucht wurde.
Zusammengefasst weisen die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hin, dass bei der Mehrzahl
der hier untersuchten Patienten das Therapieansprechen durch eine einmalige Untersuchung mittels
IBZM-SPECT vor Behandlungsbeginn hätte vorausgesagt werden können. Eine erfolgreiche
Behandlung der Depression war mit einem Anstieg der Dichte bzw. Affinität von
Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum, und möglicherweise auch im Gyrus cinguli, assoziiert.
Verschiedene mögliche Einwände sollen abschließend diskutiert werden. Zunächst sind
Änderungen der relativen IBZM-Bindung nicht notwendigerweise auf eine Änderung der Dichte
oder Affinität von Dopamin-D2-Rezeptoren zurückzuführen. Vielmehr kann IBZM auch durch den
endogenen Liganden Dopamin vom Rezeptor verdrängt werden (Kung et al., 1989). Der Anstieg der
IBZM-Bindung bei den Therapierespondern könnte demnach auch auf eine Reduktion der
Dopaminfreisetzung nach erfolgreicher Therapie zurückzuführen sein. Angesichts der
hypothetisierten physiologischen Rolle von Dopamin für motorische Aktivität und
141
Belohnungssystem erscheint dies aber unwahrscheinlich, da im Gegenteil nach Remission der
Depression eher eine gesteigerte Dopaminfreisetzung erwartet würde.
Zweitens könnten Änderungen des regionalen zerebralen Blutflusses das Ergebnis beeinflusst
haben. Dies ist auch unwahrscheinlich, weil in dieser Studie keine Veränderungen der frühen, im
wesentlichen blutflussabhängigen Quotienten gefunden werden konnten, die sehr hoch mit dem
Blutfluss im konventionellen HMPAO-SPECT korreliert sind (Larisch et al.,1997). Hingegen kann
nicht ausgeschlossen werden, dass Änderungen des Blutflusses in der Referenzregion, im
Cerebellum, das Ergebnis der Studie beeinflusst haben könnten. Zustandsabhängige Änderungen
des Blutflusses im cerebellären Vermis während depressions-assoziierter kognitiver Störungen
wurden in der Vergangenheit nachgewiesen (Bench et al., 1992). Wenn eine Änderung der
cerebellären Perfusion der Hauptgrund für den Anstieg der relativen IBZM-Bindung im Striatum
und Cingulum bei den Therapierespondern wäre, sollten ähnliche Änderungen aber auch in allen
anderen untersuchten Regionen gefunden werden, was nicht der Fall war.
Der Befund einer Abnahme der IBZM-Bindung unter Therapie bei Nonrespondern ist unerwartet
und schwierig zu interpretieren. Tierexperimentelle Befunde zu den möglichen pharmakologischen
Grundlagen für Nichtansprechen auf Antidepressiva in den gängigen Paradigmen fehlen bisher.
Unter der Annahme, dass der SSRI ausreichende Wirkkonzentrationen im Gehirn erreichte, könnte
spekuliert werden, dass die Behandlung gegenläufige Effekte auf unterschiedliche Relaykerne
innerhalb der sog. cortico-striato-thalamo-corticalen Funktionsschleifen und deren dopaminerge
Innervation haben könnte. Serotonin hat direkte hemmende Wirkungen auf mesenzephale
Dopaminneurone (Dewey et al., 1995), aber wird auch im Präfrontalcortex und im limbischen
Cortex und korrespondierenden Kerngebieten, z.B. im ventralen Striatum, freigesetzt. Deshalb
könnte die striatale und/oder cinguläre Dopamin-D2-Rezeptordichte direkt durch die
SSRI-Behandlung beeinflusst werden, aber auch indirekt durch SSRI-induzierte Veränderungen in
anderen Regionen, z.B. im Frontalcortex oder Mesenzephalon, die auf Striatum und Cingulum
projezieren. Das Absinken der striatalen IBZM-Bindung bei Therapierespondern könnte auch ein
verzögertes pharmakologisches Phänomen darstellen, das aus dem Absetzen der vor Studienbeginn
verordneten trizyklischen Antidepressiva resultiert. Dies ist aber unwahrscheinlich, weil sich
Responder und Nonresponder nicht in Bezug auf die Dauer und die Art der medikamentösen
Vorbehandlung unterschieden.
142
Die hier vorgelegten Ergebnisse erweitern den Befund von Ebert et al. (1994) die eine Assoziation
zwischen Therapieansprechen auf Schlafentzugsbehandlung und einer reduzierten striatalen
IBZM-Bindung mit statistischer Signifikanz auf der rechten Seite berichteten. Dieser Befund wurde
als das Ergebnis einer gesteigerten Dopaminfreisetzung interpretiert, die zu einer vermehrten
Stimulation postsynaptischer Dopaminrezeptoren führe. Demgegenüber ist der Effekt der
6wöchigen SSRI-Behandlung bei den Therapierespondern gleichfalls mit einer verbesserten
dopaminergen Funktion, hier aber vermittelt durch einen Anstieg der postsynaptischen
D2-Rezeptordichte bzw. -affinität, verbunden.
Die hier vorgelegten Ergebnisse deuten an, dass ein Anstieg der Dopamin-D2/D3-Rezeptordichte in
Striatum und Cingulum der therapeutischen Wirkung der SSRIs bei Patienten mit Major Depression
zugrundeliegen könnte. In Bezug auf die Dopamin-D2-Rezeptordichte vor Therapiebeginn scheint
bei Patienten mit Major Depression und psychomotorischer Hemmung in Bezug auf das
nachfolgende Therapieansprechen eine heterogene Verteilung vorzuliegen. Die enge Beziehung
zwischen Änderungen der dopaminergen Funktion und der Besserung der Depression unterstützt die
Vorstellung, dass Dopamin für die Pathogenese der Depression eine Rolle spielt.
143
4 Bewertung und Schlussfolgerungen
4.1 Bewertung der eigenen Untersuchungsergebnisse
Die vorliegende Arbeit stellt drei unterschiedliche klinische bzw. präklinische Untersuchungen vor,
die einen Beitrag leisten sollen, theoretische Konzepte zur möglichen Bedeutung des dopaminergen
Systems für die Pathophysiologie und Symptomatik endogener Psychosen zu präzisieren und weiter
zu untersuchen.
Die klinische Studie mit dem neuen Autorezeptor-Agonisten Roxindol untersuchte die Frage, ob
durch eine pharmakologische Hemmung der Dopaminfreisetzung akute psychotische Symptome bei
schizophrenen Patienten behandelt werden können. Das Studienergebnis ist insofern eindeutig, als
bei keinem der untersuchten Patienten eine Vollremission erzielt werden konnte. Nimmt man an,
dass unter der Behandlung ausreichende Wirkspiegel von Roxindol im Gehirn erreicht wurden,
wofür insbesondere eine signifikante Hemmung der Prolaktinfreisetzung spricht, so ergibt sich die
Frage, ob die als Ursache psychotischer Symptome hypothetisierte Steigerung der
Dopaminfreisetzung tatsächlich vorgelegen hat. Als mögliche Alternativerklärung kommt eine
verminderte Responsivität dopaminerger Autorezeptoren bei schizophrenen Patienten in Betracht,
so dass es in diesem Fall im Gegensatz zum Tierexperiment gar nicht zu einer Hemmung der
Dopaminfreisetzung käme. Weiterhin ist vorstellbar, dass bei einigen Patienten, die unter Roxindol
eine deutliche Verschlechterung der psychotischen Symptome zeigten, eine Vermehrung von
postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren vorlag, die im high-affinity state wie die
präsynaptischen Autorezeptoren durch Roxindol stimuliert werden können.
Im Ergebnis hat sich die Hoffnung, die von pharmakologischer Seite in die Substanzgruppe der
Dopamin-Autorezeptor-Agonisten gesetzt wurde, nämlich eine antipsychotische Wirkung ohne
extrapyramidal-motorische Begleitwirkungen zu erzielen, nicht erfüllt. Dieser Befund steht insofern
stellvertretend für andere klinische Studien, als es seit der Einführung der Neuroleptika vor 40
Jahren bisher nicht gelungen ist, aufgrund theoretischer Überlegungen ein neues Antipsychotikum
zu entwickeln, das keine dopaminantagonistischen Wirkeigenschaften besitzt. Auf der anderen Seite
hat der in der Vergangenheit beschrittene Weg, aufgrund bekannter tierexperimenteller
Eigenschaften nach dopaminantagonistischen Substanzen zu suchen, die dann - bei geringerer
Nebenwirkungsinzidenz - in der Wirksamkeit den bisher zugelassenen Präparaten vergleichbar sind,
144
in den letzten 20 Jahren gleichfalls keine wesentlichen neuen Erkenntnisse zur Pathophysiologie
schizophrener Psychosen erbracht.
Ein möglicher Weg aus diesem Dilemma könnte darin bestehen, die pharmakologischen Wirkungen
eines Pharmakons mit Hilfe moderner bildgebender Verfahren beim Menschen darzustellen, z.B.
das Ausmaß der Rezeptorbesetzung, die Wirkung auf die Neurotransmitter-Freisetzung bzw. die
Interaktion mit anderen Neurotransmitter-Systemen. Ein weiteres Hilfsmittel könnte die biologische
Subtypisierung vor Durchführung einer klinischen Prüfung sein, z.B. zur Identifikation von
Patienten mit besonders hoher oder niedriger Dopaminrezeptordichte bzw. Dopaminfreisetzung.
Die zweite vorgestellte Untersuchung befasst sich in diesem Sinne, ausgehend von post
mortem-Befunden in der neueren Literatur, mit der Frage, ob bei unbehandelten, akut schizophrenen
Patienten im Vergleich zu Kontrollprobanden eine Vermehrung von Dopamin-D4-Rezeptoren
vorliegt. Für eine mögliche Bedeutung des D4-Rezeptors zumindest für die Therapie schizophrener
Psychosen spricht auch, dass das atypische Neuroleptikum Clozapin, das bei etwa einem Drittel der
Patienten mit Therapieresistenz unter typischen Neuroleptika wirksam ist, für diesen
Rezeptorsubtyp die höchste Affinität besitzt.
Hierzu wurde zunächst der neue Dopaminrezeptorligand 11
C-SDZ GLC 756, der in vitro eine sehr
hohe Affinität zum D4-Rezeptor aufweist, am Primaten hinsichtlich seines Bindungsverhaltens in
vivo mittels Positronenemissionstomographie (PET) evaluiert. Dabei zeigte sich, dass 11
C-SDZ
GLC 756, abhängig von der untersuchten Hirnregion, an unterschiedliche
Dopaminrezeptor-Subtypen bindet, wobei im Cortex die D4-artige Bindung gegenüber einer
deutlich geringeren D1-Rezeptorbindung deutlich überwiegt, während im Striatum vor allem die
Bindung an D1-Rezeptoren, in geringerem Maße auch an D2/D3-Rezeptoren eine Rolle spielt.
Bei der Evaluation von 11
C-SDZ GLC 756 an gesunden Probanden und schizophrenen Patienten
demonstrieren die Zeit-Aktivitätskurven, dass die Aktivität in Striatum und im Thalamus diejenige
im Cerebellum deutlich übersteigt, während sich zwischen Cortex und Cerebellum kein
signifikanter Unterschied ergibt. Unter Rezeptorblockade u.a. mit dem neuen Neuroleptikum
Olanzapin kommt es zu einer Reduktion des Striatum/Cerebellum- bzw.
Thalamus/Cerebellum-Quotienten. Die Differenz der Bindung zwischen Striatum bzw. Thalamus
und Cerebellum und die Verdrängbarkeit durch einen Dopaminantagonisten spricht dafür, dass es
sich im Striatum bzw. Thalamus um eine spezifische Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 an
145
Dopaminrezeptoren handelt. Im Thalamus handelt es sich dabei wahrscheinlich um Rezeptoren vom
D1- bzw. D4-Subtyp (Mrzljak et al., 1996; Huang et al., 1992).
Im Vergleich zwischen unmedizierten bzw. noch nie mit Neuroleptika behandelten schizophrenen
Patienten und Probanden zeigte sich weder im Striatum noch im Cortex ein Unterschied hinsichtlich
der auf das Cerebellum normalisierten Bindung von 11
C-SDZ GLC 756. Somit ergibt sich aus der
hier vorgestellten PET- Untersuchung kein Hinweis darauf, dass im Sinne des post mortem-Befunds
von Seeman et al. (1993) bei unbehandelten Schizophrenen eine bis zu sechsfache Erhöhung der
Dopamin-D4-Rezeptordichte im Striatum vorliegen könnte. Andererseits findet sich bei den
schizophrenen Patienten im Thalamus eine deutliche Erhöhung der mittleren Bindung von 11
C-SDZ
GLC 756. Dopaminerge Rezeptoren finden sich im Thalamus vor allem auf Neuronen des Nucleus
reticularis, dessen Stimulation zu einer Hemmung benachbarter Thalamuskerne führt. Eine
Vermehrung von D1- bzw. D4-Rezeptoren im N. reticularis thalami könnte eine verstärkte
dopaminerge Hemmung dieses Kerns und damit eine Enthemmung benachbarter Thalamuskerne
bewirken. Die Folge wäre ein Zusammenbruch der thalamischen “Filterfunktion” mit der Folge
eines “sensorischen “Overloads” bzw. spezifischen psychotischen Symptomen (vgl. Kap. 4.2.3).
Insofern bietet der neue PET-Ligand 11
C-SDZ GLC 756 die Möglichkeit, zukünftig durch eine
Bestimmung der Dichte und systematische Blockade bestimmter Dopaminrezeptor-Subtypen im
Thalamus durch typische bzw. atypische Neuroleptika die Bedeutung der thalamischen
Dopaminrezeptoren für die Pathophysiologie bzw. Therapie schizophrener Psychosen weiter zu
untersuchen.
Die zuletzt dargestellte Untersuchung zur Änderung der Dopamin-D2-Rezeptordichte im
Therapieverlauf der endogenen Depression mittels 123
I-Iodobenzamid (IBZM) und
Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT) zeigt, dass die Dopaminrezeptordichte nicht nur bei
schizophrenen, sondern auch bei affektiven Psychosen Veränderungen unterliegt, die
möglicherweise von pathophysiologischer Bedeutung sind.
Die Untersuchung gehemmt depressiver Patienten vor und nach 6wöchiger Behandlung mit einem
selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) kommt zu dem Ergebnis, dass bei
Therapierespondern die striatale D2-Rezeptordichte vor Therapiebeginn erniedrigt ist und sich unter
erfolgreicher Behandlung normalisiert. Dieser Befund schlägt eine Brücke zu tierexperimentellen
Befunden, wonach es in verschiedenen Depressionsparadigmen zu einer Erniedrigung der
146
frontolimbischen D2-Rezeptordichte bzw. unter Behandlung mit einem serotonergen
Antidepressivum zu einer gesteigerten funktionellen Wirkung von D2-Agonisten kommt. Das
gewählte Studiendesign zeigt zudem einen Weg auf, wie die moderne funktionelle Bildgebung zur
Untersuchung der Pathophysiologie endogener Psychosen auch klinisch nutzbar gemacht werden
kann. Schließlich bedarf der Befund, dass das therapeutische Ansprechen hochsignifikant mit der
Änderung der IBZM-Bindung im anterioren Gyrus cinguli im Therapieverlauf korreliert ist,
weiterer tier- bzw. humanexperimenteller Bestätigung. Insbesondere ist die Frage noch offen, ob es
sich in dieser Region um eine spezifische Bindung an Dopaminrezeptoren handelt, oder ob hier
andere Rezeptorsysteme, z.B. Sigma-Opioidrezeptoren involviert sind. Der Befund ist aber von
großem Interesse, weil im Gyrus cinguli anterior in Blutflussstudien bei depressiven Patienten und
in Aktivierungsstudien bei Probanden charakteristische Veränderungen beschrieben wurden, die
eine Verbindung zwischen Neurotransmitteraktivität und zerebraler Aktivität nahelegen.
4.2 Funktionelle Bedeutung dopaminerger Funktionsstörungen bei
schizophrenen bzw. affektiven Psychosen
Präklinische und klinische Studien konnten die Hypothese, dass die Dysfunktion eines definierten
Neurotransmitter-Systems, wie hier am Beispiel des dopaminergen Systems diskutiert,
monokausal der Pathophysiologie schizophrener bzw. affektiver Psychosen zugrundeliegt, bisher
nicht überzeugend nachweisen. Darüber hinaus zeigt das Beispiel der klinischen Prüfung von
Dopamin-Autorezeptor-Agonisten bei schizophrenen Psychosen, dass die bisherigen
pharmakologischen und pathophysiologischen Hypothesen auch nicht ausreichen, um wirksame
Antipsychotika mit neuartigem Rezeptorbindungs- und Wirkprofil allein aufgrund
pharmakologischer und tierexperimenteller Befunde zu entwickeln. Zudem sind Abweichungen in
Bezug auf die Dopaminrezeptordichte, -freisetzung bzw. -metabolismus nicht nur bei schizophrenen
Psychosen, sondern in einer Reihe von Untersuchungen und in Übereinstimmung mit dem Ergebnis
der hier vorgestellten Untersuchung auch bei affektiven Psychosen nachweisbar.
Insgesamt stellt sich die Frage nach einem übergreifenden funktionellen Konzept, das
ausgehend von der potentiellen Bedeutung des dopaminergen Systems für Zustandekommen und
Regulation psychischer Grundfunktionen eine sinnvolle Einordnung der Einzelbefunde ermöglicht.
Zwar gibt es in der Literatur eine ganze Anzahl mehr oder weniger spekulativer
147
Modellvorstellungen zur Neuropsychologie schizophrener Erkrankungen (z.B. Gray et al., 1991),
die teilweise auch die modulatorische Rolle des Dopamins erwähnen. Zur Frage des spezifischen
Zusammenhangs mit dopaminergen Funktionsstörungen gibt es hingegen nur relativ wenige
Modellvorstellungen vor allem zur Genese und Symptomatik schizophrener Psychosen, von denen
die wesentlichen hier abschließend besprochen werden sollen.
4.2.1 Neuromodulatorische Rolle des Dopamins
Friedhoff (1988) sieht, insbesondere aufgrund der antipsychotischen Neuroleptikawirkung auch bei
nicht-schizophrenen Psychosen, das dopaminerge System nicht als die primäre Ursache
schizophrener Psychosen an. Er hypothetisiert, dass das dopaminerge System als Puffer bzw.
kompensatorisches System wirkt, das einer Destabilisierung zerebraler Funktionen durch
persistierende biologische oder psychologische Störfaktoren entgegenwirkt (Friedhoff und Miller,
1983). Als Folge der primären Störung bei schizophrenen Psychosen komme es bei einem Teil der
Patienten zu einer kompensatorischen Downregulation des dopaminergen Systems, die sich klinisch
als Negativsymptomatik darstelle und auf Neuroleptika nicht anspreche. Bei
Neuroleptika-Respondern mit Positiv-Symptomatik und einem starken Anstieg des
Dopaminmetaboliten HVA nach Neuroleptika-Challenge liege der Defekt hingegen im
dopaminergen System selber, das seine Aktivität nicht den Erfordernissen des primären
Krankheitsprozesses entsprechend herunterreguliert habe. Die von Friedhoff vorgestellte Hypothese
ermöglicht die Integration vieler biochemischer und klinischer Befunde, bedarf aber hinsichtlich der
experimentellen Überprüfbarkeit weiterer Konkretisierung in Bezug auf möglicherweise beteiligte
Hirnregionen und deren funktionelles Zusammenwirken.
Bachneff (1991) gab eine Übersicht über aktuelle Befunde, die an schizophrenen Patienten mittels
PET bzw. MRT erhoben wurden, und formuliert die Hypothese, dass bei schizophrenen Psychosen
eine Hypo- oder Dysfunktion lokaler Interneurone (local circuit neurons, LCN) in vielen Regionen
des Gehirns, insbesondere im Präfrontalcortex und in temporolimbischen Arealen gleichzeitig
vorliegen könne. Das dopaminerge System spiele als zustandsabhängiges regulatives System dabei
eine wichtige modulatorische Rolle, weil es u.a. GABAerge Interneurone im Präfrontalcortex
hemme und damit im Fall schizophrener Erkrankungen zu einer corticalen Disinhibition beitrage.
Antidopaminerge Substanzen unterbrächen durch Blockade der dopaminergen Rezeptoren u.a. auf
148
corticalen Interneuronen diesen pathophysiologischen Mechanismus durch Wiederherstellung der
Hemmfunktion der lokalen Interneurone.
Cohen und Servan-Schreiber (1992) kamen aufgrund bestimmter neuropsychologischer Defizite
bei Schizophrenen, die sie in einer Computersimulation unter bestimmten Rahmenbedingungen
modellieren bzw. simulieren, zu der Hypothese, dass hierfür möglicherweise eine Dysfunktion der
dopaminergen Modulation im Frontalcortex eine Rolle spielen könnte. Dabei führe eine diffuse
Erhöhung der Übertragungsstärke zwischen den Neuronen des Netzwerks („gain‟) zu ähnlichen
Effekten hinsichtlich der simulierten Testperformance in einem modifizierten Continuous
Performance Test (CPT), wie sie bei Normalprobanden unter Gabe von Dopaminagonisten zu
beobachten sind (Cohen und Servan-Schreiber, 1993). Aufgrund einer reduzierten dopaminergen
Aktivität im Frontalcortex käme es nach dieser Hypothese zu einem reduzierten
“Signal-to-Noise-Ratio”. Dies habe beim unmedizierten Schizophrenen eine Unfähigkeit zur Folge,
eine bestimmte gewohnte Reaktionstendenz zu unterdrücken, wenn der Kontext eigentlich eine
andere, damit konkurrierende Antwort erfordere.
Kritisch ist allerdings anzumerken, dass die Analogie zwischen dem Verhalten neuronaler
Netzwerke in der Computersimulation und neuropsychologischen Defiziten Schizophrener lediglich
hypothesengenerierenden Charakter hat. Die notwendige experimentelle Prüfung der Hypothese
wird wiederum dadurch erschwert, dass die modellierten neuronalen Netzwerke auf der
biologischen Ebene bisher nicht operationalisiert, ja noch nicht einmal konkret benannt werden
können, so dass - bis auf die hypothetisierte dopaminerge bzw. katecholaminerge Unterfunktion im
Präfrontalcortex - offen bleibt, in welcher experimentellen Anordnung welche Hirnregionen beim
Schizophrenen untersucht werden müßten. Cohen und Servan-Schreiber (1992; 1993) weisen selbst
darauf hin, dass die überwiegende Zahl von Simulationsmodellen neuronaler Netzwerke nicht die
Intention haben, detaillierte Verschaltungen biologischer Netzwerke aufzuklären, sondern vor allem
heuristischen Wert beanspruchen.
Auch Spitzer et al. (1993) befassen sich mit einer hypothetisierten Dysfunktion corticaler neuronaler
Netzwerke, die bei denkgestörten Schizophrenen die weitergehende und schnellere Ausbreitung
semantischer Assoziationen in Bezug auf das sog. indirekte semantische Priming erkläre. Die
erhobenen Befunde deuteten darauf hin, dass das semantische assoziative Gedächtnis bei
denkgestörten schizophrenen Patienten ein vergleichsweise niedrigeres Signal/Noise-Verhältnis
149
aufweise, was auf einen Dopaminmangel bei den untersuchten chronisch schizophrenen Patienten
zurückzuführen sei.
4.2.2 Dysregulation der Dopaminfreisetzung
Grace (1991) hat aufgrund pharmakologischer und tierexperimenteller Befunde ein Modell
vorgeschlagen, bei dem zwischen kurzzeitiger dopaminerger Aktivierung, der sog. phasischen
Dopaminfreisetzung, und der basalen, tonischen Grundaktivität dopaminerger Neurone
unterschieden wird. Das Modell soll die bei schizophrenen Psychosen beschriebene Dysfunktion
des Frontalcortex im Sinne einer Hypofrontalität und Störungen des dopaminergen Systems
(Dopaminhypothese der Schizophrenie) in einen funktionellen Zusammenhang bringen. Unter der
Annahme einer längerfristigen Reduktion der Aktivität des Präfrontalcortex käme es nach diesem
Modell, aufgrund der engen reziprokenVerschaltung glutamaterger und dopaminerger Projektionen,
zunächst zu einer reduzierten basalen Dopaminfreisetzung. Gegenläufige homöostatische Prozesse
führten dann zunächst zu einer globalen Steigerung der Ansprechbarkeit auf dopaminerge
Stimulation, und schließlich führe eine nachfolgende kurzfristige (phasische) Dopaminfreisetzung
zu abnormal hohen Reaktionen der nachgeschalteten Systeme. Die psychotomimetische Wirkung
von Amphetaminen beruhe auf einer Verstärkung der phasischen Dopaminfreisetzung, und
diejenige von Phencyclidin sei aufgrund der glutamatergen, NMDA-Rezeptor-antagonistischen
Wirkung funktionell ähnlich wie eine Hypofunktion des Präfrontalcortex zu erklären.
Nach Grace (1991) können mit dem Modell eine Reihe experimenteller und klinischer Befunde
erklärt werden. Hierzu zähle die Potenzierung der Amphetaminwirkung nach präfrontalen Läsionen
(Adler, 1961; Iversen, 1971), die Exazerbation schizophrener Psychosen durch Dopaminagonisten
und deren Therapie durch Neuroleptika, die Korrelation zwischen therapeutischem Ansprechen auf
Neuroleptika und der Steigerung des Dopamin-Metaboliten HVA sowie die berichtete Korrelation
zwischen Dopamin-D2-Rezeptordichte und Schweregrad positiver Symptome. Das Modell sei auch
eine Erklärung für die ätiologische Unspezifität der therapeutischen Neuroleptika-Wirkung, weil die
gemeinsame pathophysiologische Endstrecke psychotischer Syndrome eine reduzierte tonische
Dopaminfreisetzung im limbischen Striatum sei. Demgegenüber könnte sich die bei Schizophrenen
hypothetisierte corticale Dysfunktion in Minussymptomen widerspiegeln.
150
Davis et al. (1991) kommen in ihrer Literaturübersicht zur Bedeutung des Dopamins bei
schizophrenen Psychosen zu ähnlichen Schlussfolgerungen, nämlich dass schizophrene Psychosen
durch eine abnormal niedrige dopaminerge Aktivität im Präfrontalcortex charakterisiert seien, die
klinisch zu Negativsymptomen, und pathophysiologisch zu einer exzessiven dopaminergen
Aktivität mesolimbischer Dopaminneurone (Folge: produktiv-psychotische Symptome) führe.
Auch Heritch (1990) stellt in seiner Literaturübersicht Argumente für die Hypothese zusammen,
dass der Dopaminumsatz bei schizophrenen Psychosen gleichzeitig reduziert und dysreguliert sein
könnte.
4.2.3 Störung striato-pallido-thalamo-corticaler Funktionsschleifen
Swerdlow und Koob (1987) haben in einer eingehend diskutierten Publikation eine Hypothese
vorgestellt, die eine Interaktion zwischen dopaminergem System und sog.
cortico-striato-pallido-thalamischer Funktionseinheiten als einheitliche Erklärung unterschiedlicher
Krankheitsbilder, namentlich Schizophrenie, Depression bzw. Manie, annimmt.
Unter Herausarbeitung zweier positiver und einer negativen Feed Back-Schleife wird unter Bezugnahme auf
tierexperimentelle Befunde ein Modell zur Voraussage der Interaktion von Dopamin mit limbischen
Strukturen, namentlich dem limbischen Cortex (Gyrus cinguli einschließlich Gyrus dentatus, Hippokampus,
Subiculum, entorhinaler Cortex, Amygdala und weitere limbische Strukturen), Nucleus accumbens, ventralem
Pallidum, ventralem Tegmentum und mediodorsalem Thalamuskern entwickelt. Der Nucleus accumbens sei
dabei als ein Interface des Frontalcortex und limbischen Cortex zu verstehen, der die Aufgabe habe, die
eingehenden Impulse, die die Basis kognitiver und emotionaler Prozesse bildeten, zu fokussieren bzw. zu
verstärken. Das dopaminerge System habe im Nucleus accumbens die Aufgabe, die Kapazität der neuronalen
Matrix sog. Spiny-I-Neurone zu modulieren, die irrelevante Informationen ausfiltern, neue Muster initiieren
oder zwischen vorhandenen Mustern kognitiver oder emotionaler Informationen umschalten würden.
Eine exzessive dopaminerge Hemmung der Spiny-I-Matrix im N. accumbens könne zu
schizophrenen und manischen Psychosen führen. Der Verlust lateraler Inhibition führe zu einer
inadäquaten Filterung bzw. Verstärkung corticaler Aktivitäten, so dass relevante und irrelevante
kognitive und emotionale Informationen nicht ausreichend getrennt werden könnten. Bei
depressiven Erkrankungen lägen umgekehrte Verhältnisse vor, der reduzierte dopaminerge Input im
N. accumbens führe zu einer Disinhibition dieser Neurone, zu einer tonischen Hemmung des
Pallidums und damit zu einer tonischen Disinhibition corticothalamischer „Circuits‟. Diese globale
151
Aktivitätssteigerung verbunden mit der Unfähigkeit, zwischen verschiedenen emotionalen bzw.
kognitiven Sets zu wechseln, liege Symptomen wie psychomotorischer Hemmung, Affektstarre,
Perseveration bzw. Anhedonie zugrunde und sei ein affektives Analogon zu den motorischen
Symptomen der Parkinson-Erkrankung, wie Bradykinesie und Rigidität, die aus einem Verlust der
dopaminergen Innervation im dorsalen Striatum resultiere. Bei der Parkinsonschen Erkrankung
käme es analog zu einer tonischen Enthemmung von Neuronen im Thalamus (VA/VL) mit der Folge
einer Aktivierung gegensätzlicher Muskelgruppen. Ähnliches sei auch für Neurone im limbischen
System vorstellbar, wo durch eine gleichzeitige Aktivierung gegensätzlicher Handlungskonzepte
eine Retardierung in Bezug auf kognitive, emotionale und motorische Prozesse resultieren könne.
Carlsson (1988) fasst unterschiedliche Befunde zum dopaminergen System zusammen und weist
gleichfalls auf die mögliche Bedeutung corticostriatothalamischer Projektionen hin. In dem von ihm
vorgeschlagenen Modell hat der Thalamus die Funktion eines sensorischen Filters. Die Aktivierung
corticostriataler glutamaterger Bahnen führt zu einer Aktivierung striatothalamischer GABAerger
Neurone, die nach Carlsson die Aktivität des thalamischen Filters und aufsteigender reticulärer
Bahnen hemmen. Somit könne sich der Cortex vor einer Überbeanspruchung durch sensorische
Informationen („overload‟) schützen und ein Hyperarousal durch Hemmung der Formatio reticularis
verhindern.
Aufgrund der hemmenden Wirkung des Dopamins auf das Striatum führe ein gesteigerter dopaminerger Tonus
zu einem erhöhten Informationsfluss zum Cortex und steigere das Arousal. Da das ventrale Striatum analog
verschaltet sei, würden die emotionalen Komponenten der eintreffenden Informationen gleichfalls durch das
dopaminerge System moduliert, so dass eine dopaminerge Hyperaktivität zu einer gehobenen Stimmungslage
führe. Eine reduzierte Aktivität tonisch aktiver glutamaterger corticostriataler Bahnen hätte eine ähnliche
Wirkung wie eine gesteigerte Dopaminfreisetzung im Striatum. Dies erkläre die Enthemmung des Verhaltens
nach präfrontalen Läsionen im Tierexperiment an Ratten bzw. Affen (Iversen, 1977).
Das von Carlsson vorgeschlagene Modell wurde in der Literatur ausführlich diskutiert. Eine
wesentliche Kritik richtet sich darauf, dass die Psychopathologie schizophrener Psychosen nicht
einfach auf eine vermehrte Exzitabilität bzw. Disinhibition corticaler bzw. thalamischer Neurone
zurückzuführen sei. Das Modell von Carlsson umfasse einen einfachen Regelkreis, sei aber aus
kybernetischer Sicht unvollständig. So könne z.B. eine pathologische Instabilität negativer Feed
back-Schleifen vorliegen, die normalerweise die zerebrale Aktivität regulieren, wobei eine
dopaminerge Stimulation das Timing oder die Amplifikation innerhalb solcher
152
Rückkopplungsschleifen verändern oder sogar auf pathologische Weise in positive Feed
back-Schleifen umkehren könnte (Klein, 1988).
Auch Lavin und Grace (1994) bringen aufgrund tierexperimenteller elektrophysiologischer
Untersuchungen eine gestörte thalamische Filterfunktion in Zusammenhang mit der Hypofrontalität
bzw. dem Zusammenbruch kognitiver Filterfunktionen bei Schizophrenie. Dabei verweisen sie auf
den Befund, dass die elektrische Stimulation des ventralen (limbischen) Pallidums einerseits direkt
den mediodorsalen Thalamuskern hemmt, der mit dem Präfrontalcortex eng verschaltet ist.
Andererseits wird auch der N. reticularis des Thalamus gehemmt, was indirekt zu einer
Enthemmung anderer dorsaler Thalamuskerne führt.
Weitere Autoren haben in den letzten Jahren das Konzept cortico-striato-thalamischer
Funktionsschleifen aufgegriffen, wobei die funktionelle Grundlage in Analogie zu einem von
Penney und Young (1983) für das motorische System vorgeschlagenen, erweiterten Modell von
Alexander et al. (1986) entnommen wurde. Hiernach gibt es mindestens 5 funktionell getrennte sog.
„Circuits‟, die bestimmte Regionen von Cortex, Striatum, Pallidum und Thalamus in Form einer
Schleife miteinander verbinden, und zwar den motorischen, okulomotorischen, dorsolateral
präfrontalen, lateral orbitofrontalen bzw. limbischen (anterior cingulären) „Circuit‟ (Alexander et
al., 1986; Alexander und Crutcher, 1990). Cummings (1993b) weist darauf hin, dass Läsionen in
unterschiedlichen Regionen desselben Circuits klinisch ähnliche Symptomatik induzieren, und zwar
Störungen der exekutiven Funktionen einschließlich motorischer Programme im „dorsolateral
prefrontal circuit‟, Irritabilität und Enthemmung im „orbitofrontal circuit‟ und „apathy‟ im
„cingulate circuit‟. Robbins (1990) greift gleichfalls dieses Konzept der „circuits‟ auf und postuliert
eine frontostriatale Dysfunktion bei schizophrenen Psychosen, die durch eine dopaminerge
Überaktivität im Striatum bedingt sein könnte.
4.2.4 Dysfunktion von Frontalcortex bzw. mesolimbischem System
Hirnmorphologische Befunde lieferten erste Hinweise auf eine mögliche Bedeutung des limbischen
Systems bei schizophrenen Psychosen , z.B. in Bezug auf den Hippokampus (Bogerts et al., 1985;
Jacob und Beckmann, 1986; Falkai und Bogerts, 1986) bzw. den entorhinalen Cortex (Falkai et al.,
1988). Hirnfunktionelle Untersuchungen demonstrieren bei Schizophrenen zudem relativ konsistent
eine Dysfunktion des dorsolateralen Präfrontalcortex (Weinberger et al., 1986; Weinberger, 1987).
153
Luchins (1990) postuliert aufgrund der Parallelität bestimmter Verhaltensweisen bei schizophrenen
Patienten mit tierexperimentellen Befunden, und unter Bezugnahme auf hirnmorphologische
Befunde (Brown et al., 1986; Jeste und Lohr, 1989; Suddath et al., 1989) eine pathogenetische
Bedeutung des Hippokampus für das Zustandekommen bestimmter Symptome bei schizophrenen
Psychosen. Klinisch werden insbesondere bizarre bzw. repetitive Handlungen wie Polydipsie,
Horten von Gegenständen, Manierismen, exzessives Rauchen usw. hervorgehoben, die in
bestimmten tierexperimentellen Paradigmen modelliert werden könnten. Repetitive
Verhaltensmuster könnten die Unfähigkeit des Hippokampus, die mesolimbische dopaminerge
Aktivierung des N. accumbens zu modulieren, widerspiegeln.
Csernansky et al. (1991) entwickelten ein integratives Modell, dessen Schwerpunkt auf der
Interaktion zwischen der subkortikalen dopaminergen Aktivität und limbischen Strukturen liegt.
Die Arbeitsgruppe postuliert, dass im Verlauf schizophrener Psychosen zwei unterschiedliche Zustände
auftreten, nämlich Prodromal- bzw. Residualzustand, die eine ähnliche Pathophysiologie hätten, sowie der
Zustand der akuten Exazerbation der psychotischen Symptomatik. Bezugnehmend auf Alexander et al. (1986)
werden limbische Strukturen, Frontalcortex, N. accumbens sowie die dopaminerge Projektion der ventralen
tegmentalen Area (VTA, A10) zueinander in Beziehung gesetzt.
Unter der Annahme kongenitaler Abnormalitäten im limbischen System wird eine erhöhte glutamaterge
Aktivität limbischer Strukturen hypothetisiert, die über eine Aktivierung des Nucleus accumbens letztlich zu
einer Hemmung der Funktion des Frontalcortex führen sollen. Sekundär käme es zu einer Reduktion der
dopaminergen Aktivität im N. accumbens, die über Aktivierung GABAerger Interneurone in der VTA
vermittelt würde, sowie zu einer Hypersensitivität postsynaptischer D2-Rezeptoren. Eine akute Steigerung der
Dopaminfreisetzung als Folge von Umweltstressoren führe zu einer Hemmung der vorausgehenden
Disinhibition des N. accumbens und damit zu einer Enthemmung des Frontalcortex.
Das von Csernansky et al. (1991) vorgestellte Modell postuliert somit einen spezifischen,
experimentell überprüfbaren Mechanismus, wie die Aktivität der cortico-subcorticalen limbischen
Funktionsschleife während des Auftretens positiver Symptome bzw. im Prodromal- bzw.
Residualzustand vom dopaminergen System moduliert werden könnte.
Krieckhaus et al. (1992) gehen mit ihrer Hypothese noch einen Schritt weiter und postulieren, dass
der Wahnentstehung bei paranoider Schizophrenie eine Überfunktion derselben Neurone im
CA1-Segment des Hippokampus zugrundeliegt, die für die Gedächtnisfixierung normaler
gedanklicher Vorstellungen verantwortlich sind. Die Überfunktion dieser Neurone, die über
154
Stimulation von D2-Rezeptoren dopaminerg moduliert werden, könne durch D2-Rezeptor-Blockade
normalisiert werden, was die therapeutische Wirkung der Neuroleptika auf paranoide Syndrome
erkläre.
4.2.5 Zusammenfassung
Keines der dargestellten Modelle zur Erklärung der Beteiligung von Neurotransmittersystemen am
Zustandekommen psychotischer Erkrankungen ist gegenwärtig in der Lage, alle vorhandenen
Befunde zu integrieren. Die Hypothesen und die daraus abzuleitenden Voraussagen der
prospektiven experimentellen Überprüfung. Die synoptische Darstellung der aktuellen Hypothesen
zum dopaminergen System, die sich - abgesehen von der Einheitshypothese von Swerdlow und
Koob (1987) - im wesentlichen mit der Pathogenese schizophrener Psychosen befassen, zeigt aber,
dass eine ganze Reihe unterschiedlicher Hirnregionen diskutiert werden, namentlich
Präfrontalcortex, limbischer bzw. entorhinaler Cortex bzw. Hippokampus, ventrales Striatum bzw.
N. accumbens und Thalamus, sowie deren Interaktion mit dem mesolimbischen dopaminergen
System der VTA im Mittelhirn.
Neben statischen Hypothesen zur Über- bzw. Unterfunktion bestimmter Hirnstrukturen bzw.
Neurotransmittersysteme wird zunehmend versucht, auch dynamische Aspekte der
Dopaminfreisetzung (Grace, 1991), aberrante Lernprozesse (Krieckhaus et al., 1992) bzw.
kompensatorische Prozesse innerhalb der dopaminergen Projektionsgebiete einschließlich
D2-Rezeptor-Hypersensitivierung (Csernansky et al., 1991) mit in die Modellbildung
einzubeziehen.
Versucht man, unterschiedliche Erklärungsansätze zur Entstehung schizophrener Psychosen
zu den beschriebenen Auffälligkeiten des dopaminergen Systems in Beziehung zu setzen , so
wird, wie bereits einleitend erwähnt (Kap. 1.2), gegenwärtig in der Literatur vor allem eine perinatal
bzw. pränatal erworbene Entwicklungsstörung des Gehirns hypothetisiert (Übersichten bei Mednick
et al., 1988; Weinberger, 1996), die im weiteren Verlauf der Hirnreifung zu einer Unterfunktion des
glutamatergen Systems im Präfrontalcortex und/oder im Bereich des limbischen Systems
(Hippokampus, entorhinaler Cortex) führt.
155
Tabelle 4-1: Synoptische Darstellung verschiedener Hypothesen zur pathogenetischen Bedeutung des dopaminergen Systems bei affektiven bzw. schizophrenen Psychosen
Autor(en) Hypothese
Dopaminerges System
Friedhoff und Miller (1983) Dopamin als kompensatorisches System, das der Destabilisierung zerebraler Funktionen durch biologische oder psychologische Störfaktoren entgegenwirke; dopaminerge Auffälligkeiten bei
Schizophrenen durch den Versuch der Gegenregulation erklärbar
Bachneff (1991) Lokale Interneurone spielten für die Genese schizophrener Psychosen eine besondere Rolle. Dopaminerge Überaktivität führe über eine Hemmung lokaler Interneurone zu einer Disinhibition in
Präfrontalcortex und temporolimbischen Regionen.
Cohen und
Servan-Schreiber (1992)
reduzierte dopaminerge bzw. katecholaminerge Aktivität bei Schizophrenen führe zu reduziertem Signal/Noise-Ratio und damit zu charakteristischen neuropsychologischen Auffälligkeiten
Spitzer et al. (1993) akute Steigerung der Katecholaminfreisetzung führe zu erhöhtem SIgnal/Noise-Ratio und damit zur Überbewertung einzelner Ideen als Ursache akuter Wahnvorstellungen, die durch Reorganisation
corticaler Netzwerke zu chronischem Wahn führen
Frontalcortex
Grace (1991) Hypofrontalität bei Schizophrenen führe zu reduzierter tonischer Dopaminfreisetzung, zu nachfolgender Rezeptor-Hochregulierung und damit zu abnormal hohen Reaktionen auf kurzfristig gesteigerte
(phasische) Dopaminfreisetzung
Davis et al. (1991) abnormal niedrige dopaminerge Aktivität im Frontalcortex (klinisch: Minussymptomatik) führe zu einer exzessiven Aktivität subcorticaler
mesolimbischer Dopaminneurone (klinisch: psychotische Symptome)
Striatum und Thalamus
Swerdlow und Koob (1987) Störungen der dopaminergen Modulation des N. accumbens bzw. sog. cortico-striato-pallido-thalamocorticale „Circuits‟ als pathophysiologische Basis von Schizophrenie, Depression und Manie.
Carlsson (1988) Störung der striatothalamischen Regulation führe zur Enthemmung des thalamischen „Filters‟ und damit zu einer Überbeanspruchung
durch sensorische Informationen und zu Hyperarousal
Robbins (1990) frontostriatale Dysfunktion bei schizophrenen Psychosen bedingt
durch eine dopaminerge Überaktivität im Striatum
Lavin und Grace (1994) Hypofrontalität bzw. Zusammenbruch kognitiver Filterfunktionen durch Hemmung des mediodorsalen Thalamuskerns durch das ventrale (limbische) Pallidum bzw. durch Enthemmung anderer dorsaler Thalamuskerne als indirekte Folge einer Hemmung des Nucleus
reticularis thalami
Limbisches System
Csernansky et al. (1991) kongenitale Abnormalität im limbischen System führe zu erhöhter glutamaterger Aktivität und über Aktivierung des N. accumbens und Thalamus zur Hemmung des Frontalcortex (Prodromal- bzw. Residualsyndrom). Sekundäre Hypersensitivierung von striatalen D2-Rezeptoren führt bei akuter Freisetzungssteigerung von Dopamin durch Umweltstressoren zu Enthemmung des Frontalcortex (akute Exazerbation)
Krieckhaus et al. (1992) Wahnentstehung bei paranoider Schizophrenie bedingt durch Überaktivität im CA1-Segment des Hippokampus, das normalerweise für die Gedächtnisfixierung normaler gedanklicher Vorstellungen
verantwortlich sei
Die dopaminerge Funktionsstörung wäre nach dieser Hypothese sekundäre bzw. kompensatorische
Folge (Friedhoff und Miller, 1983) der über Jahre bestehenden präfrontalen bzw.
156
temporolimbischen Dysfunktion (Grace, 1991; Csernansky et al., 1991; Glenthøj, 1997).
Schizophrene Prodromal- bzw.- Negativsymptome bzw. charakteristische neuropsychologische
Auffälligkeiten schizophrener Patienten (Cohen und Servan-Schreiber, 1992) wären sowohl durch
die direkten funktionellen Auswirkungen hirnstruktureller Defizite (die z.B. im Rahmen einer
hypothetisierten Störung der Hirnentwicklung entstehen könnten), aber auch durch eine
dopaminerge Unterfunktion in Frontalcortex (Davis et al., 1991) bzw. limbischem System erklärbar.
Demgegenüber wären die klinisch häufig im Vordergrund stehenden akuten psychotischen
Symptome wie (Wahnvorstellungen bzw. Störungen des formalen Gedankengangs bzw.
Halluzinationen) bei einem Teil der Patienten als Folge einer phasenweise bestehenden
dopaminergen Überfunktion aufzufassen (Grace, 1991), wobei die veränderte dopaminerge
Neuromodulation zu einem erhöhten Signal/Noise-Ratio (Spitzer et al., 1993), zu einer Hemmung
lokaler Interneurone und damit zu einer Enthemmung von Präfrontalcortex und temporolimbischen
Regionen (Bachneff, 1991; Csernansky et al., 1991) bzw. zu einer Störung in sog.
cortico-striato-pallidothalamischer „Circuits‟ (Swerdlow und Koob, 1987; Carlsson, 1988; Robbins,
1990; Lavin und Grace, 1994; Klimke, 1996) führt. Eine längerbestehende Dysfunktion in diesen
Hirnstrukturen könnte möglicherweise zu aberranten Lernprozessen als Folge einer gestörten
hippokampalen Aktivität (Krieckhaus et al., 1992), bzw. zur Reorganisation corticaler neuronaler
Netzwerke (Spitzer et al., 1994) und somit zu chronifizierten Wahnvorstellungen führen, die nach
dieser Hypothese nicht notwendigerweise das Vorliegen einer dopaminergen Funktionsstörung
voraussetzen.
Zu möglichen Bedeutung des dopaminergen Systems für die Symptomatik depressiver
Erkrankungen gibt es nur wenige funktionelle Konzepte. Swerdlow und Koob (1987) haben mit
ihrer Hypothese einer einheitlichen Pathophysiologie schizophrener bzw. affektiver Erkrankungen
versucht, die mögliche neuromodulatorische Rolle des dopaminergen Systems im N. accumbens
und die resultierenden Änderungen vor allem in Thalamus und Cortex herauszuarbeiten. Eine den
schizophrenen Psychosen vergleichbare Hypothese, die z.B. die Ergebnisse funktioneller Studien zu
Störungen des regionalen zerebralen Blutflusses und die neurobiochemische Innervation dieser
Hirnregionen, vor allem in Bezug auf die Katecholamine bzw. Serotonin, in Beziehung setzt, gibt es
bisher jedoch nicht.
157
4.3 Zukünftige Perspektiven der Forschung
Die synoptische Zusammenstellung experimenteller Befunde bzw. theoretischer Konzepte, die auf
einen möglichen Zusammenhang zwischen der Pathophysiologie endogener Psychosen und einer
Dysfunktion dopaminerger Systeme hinweisen, läßt keinen einfachen Zusammenhang zwischen
einer dopaminergen Dysfunktion und der Entstehung schizophrener bzw. affektiver Psychosen
erkennen. Während frühere Untersuchungen sich vor allem auf postmortale bzw. indirekte
biochemische Befunde stützen konnten, ist nunmehr mittels neuer bildgebender Verfahren
prinzipiell eine direkte Messung zerebraler Funktionszustände in vivo möglich. Die technischen
Fortschritte in der zerebralen Funktionsdiagnostik erfordern allerdings, in enger Verzahnung mit
neuen experimentellen Methoden, eine dynamische Weiterentwicklung der bisherigen Hypothesen,
der psychopathologischen und diagnostischen Untersuchungsinstrumente sowie der den
Untersuchungen zugrundeliegenden theoretischen Modelle zur Pathogenese endogener Psychosen.
In Bezug auf das dopaminerge System ergibt sich aus den bisher vorliegenden Befunden bzw.
Modellen zu den endogenen Psychosen eine Reihe von Fragestellungen, die beispielhaft in Tabelle
4-2 dargestellt sind.
Zukünftige Studien zur Erforschung des dopaminergen Systems bei schizophrenen Patienten
sollten vor allem in vivo mit modernen bildgebenden Verfahren, insbesondere mit PET bzw. ggf.
auch SPECT, durchgeführt werden. Die dafür eingesetzten Liganden bedürfen der sorgfältigen
pharmakologischen und in vivo-Charakterisierung, wobei bevorzugt solche Rezeptorliganden
entwickelt werden sollten, die entweder mit hoher Spezifität an einen bestimmten
Dopaminrezeptor-Subtyp binden und/oder mit denen neben einer Darstellung striataler
Dopaminrezeptoren auch extrastriatale Dopaminrezeptoren erfasst werden können (z.B.
Cortex, Thalamus, Gyrus cinguli bzw. Temporallappen-Hippokampusregion). Ein weiteres
potentielles Untersuchungsgebiet ist die Frage der Dopaminsynthese bzw. Dopaminrelease in
vivo, die methodisch allerdings gegenwärtig noch nicht ausreichend standardisiert ist.
Klinisch sollte neben dem Gruppenvergleich neuroleptisch nicht behandelter schizophrener
Patienten mit psychiatrischen und nichtpsychiatrischen Kontrollen auch die Frage nach einem
möglichen Zusammenhang zwischen schizophrener Positiv- bzw. Negativsymptomatik und den
genannten dopaminergen Funktionsparametern weiter untersucht werden. Eine weitere
158
Fragestellung von großer theoretischer und praktischer Bedeutung ist die Frage nach möglichen
pharmakologischen Gründen für das therapeutische Ansprechen therapieresistenter
schizophrener Patienten auf das atypische Neuroleptikum Clozapin. Dabei sollte z.B. die
Hypothese geprüft werden, dass - wie im Tierexperiment bei der Ratte -durch die Vorbehandlung
mit typischen Neuroleptika bei therapieresistenten Patienten eine Hochregulierung von
Dopamin-D2-bzw. D4-Rezeptoren als Ursache der Therapieresistenz stattfindet.
Im Zusammenhang mit dem Zustandekommen der spezifischen antipsychotischen Wirkung der
Neuroleptika wäre schließlich auch eine Aufklärung der dafür funktionell bedeutsamen
neuroanatomischen Zielstrukturen (striatale bzw. extrastriatale Regionen) eine weitere wichtige
Frage.
Neben den Untersuchungen mittels PET und SPECT können weiterhin auch pharmakologische
Untersuchungen, z.B. klinische Prüfungen selektiver Rezeptorantagonisten, sowie
biochemische Untersuchungen des Katecholaminmetabolismus, weitere Aufschlüsse über die
Bedeutung von Dopaminmetabolismus und Dopaminrezeptor-Subtypen geben, wenngleich eine
direkte Abschätzung des zerebralen Funktionszustandes aus den genannten methodischen Gründen
damit nicht möglich ist. Insofern würde es sich zukünftig anbieten, solche Untersuchungen mit
bildgebenden Verfahren zu kombinieren.
Auch durch die Kombination einer pharmakologischen Intervention mit einem bildgebenden
Verfahren, z.B. nach Gabe eines spezifischen Dopaminrezeptoragonisten bzw. -antagonisten bei
schizophrenen Patienten, bzw. nach Fenfluramin bei depressiven Patienten, konnten in der
Vergangenheit charakteristische Änderungen des zerebralen Glukosemetabolismus bzw. des
regionalen zerebralen Blutflusses nachgewiesen werden, die mit der pharmakologischen Wirkung
auf das jeweilige Neurotransmittersystem korreliert sind.
Neben den mit solchen Fragestellungen verbundenen methodischen und technischen Aspekten
bildgebender Verfahren, deren konsequente Weiterentwicklung und Evaluation insbesondere an
nichtpsychiatrischen Probanden notwendig ist, bedarf schließlich auch das diagnostische und
psychopathologische Instrumentarium einschließlich der dahinter stehenden nosologischen
Konzepte einer kritischen Weiterentwicklung.
159
Tabelle 4-2: Mögliche hirnfunktionelle Parameter zur weiteren Untersuchung der Bedeutung
dopaminerger Mechanismen bei endogenen Psychosen (Auswahl)
Untersuchungsgröße Hypothese Untersuchungsmethode
Bedeutung unterschiedlicher
Dopaminrezeptoren in
unterschiedlichen Regionen
D2-/D3-/D4-Rezeptordichte
vermehrt bei schizophrenen
Symptomen, vermindert bei
Depression
Untersuchung spezifischer
Hirnregionen (Frontalcortex,
Cingulum, limbisches System,
Thalamus) mit selektiven Liganden
Dysregulierte tonische bzw.
phasische
Dopaminfreiset-zung
dopaminerge Unterfunktion
bei schizophrener
Negativsymptomatik, gesteigerte
Dopaminfreisetzung bei
akuter Exazerbation
Abschätzung der Dopaminrelease
durch Kompetition mit dem
Radiotracer: Wiederholungsmessung mit Dopaminrezeptor-PET im
Vergleich zu Kontrollgruppe sowie
unter definierter
neuropsychologischer Stimulation
einschließlich Stressexposition
funktionelle Sensitivierung
bzw. Subsensitivität postsynaptischer
Dopaminrezeptoren
gesteigerte Reagibilität
postsynaptischer
Rezeptoren bei Psychosen
Messung des regionalen Blutflusses
(fMRI, 15
O-PET, 18
FDG-PET) unter pharmakologischer Stimulation mit
Dopaminagonisten
Interaktion zwischen
Dopamin und anderen
Neurotransmitter-Systemen
In vivo-Regulation des
dopaminergen Systems
durch Serotonin, GABA,
CCK
Messung der Dopaminfreisetzung
bzw. der Dopaminrezeptordichte nach
einmaliger bzw. mehrwöchiger
Behandlung mit
Neurotransmitter-selektiven Pharmaka (z.B. SSRI,
Benzodiazepine)
Abschließend soll noch darauf hingewiesen werden, dass das Problem der zu vermutenden
pathophysiologischen bzw. -genetischen Heterogenität schizophrener bzw. affektiver Psychosen
auch beim Einsatz modener bildgebenden Verfahren besteht. Eine Möglichkeit zur Verbesserung
der Aussagekraft solcher Untersuchung könnte in Zusammenarbeit mit der Molekularbiologie in der
Untersuchung von weltweit beschriebenen Großfamilien mit einer großen Zahl von an affektiver
bzw. schizophrener Psychose Erkrankter liegen, bei denen eine einheitliche Erkrankungsursache
angenommen werden kann. Von der beispielhaften Aufklärung der Pathogenese von Psychosen
in einem solchen genetischen Isolat wären wahrscheinlich neue Einsichten in den Zusammenhang
zwischen genetischer Prädisposition, Hirnentwicklung einschließlich prä- und perinataler
Störfaktoren bzw. Hirnreifung, manifestationsfördernder Bedingungen und klinischer Manifestation
zu erwarten.
160
5 Zusammenfassung
Eine wesentlicher Ansatz zur Erklärung der Pathophysiologie schizophrener bzw. affektiver
Psychosen beruht auf der Annahme, dass unterschiedliche psychische Erkrankungen auf eine
Dysregulation bestimmter zerebraler Neurotransmittersysteme zurückzuführen sind. Traditionell
wird, ausgehend vom vermuteten pharmakologischen Wirkungsmechanismus der Neuroleptika
bzw. Antidepressiva, bei schizophrenen Psychosen eine dopaminerge Funktionsstörung, und bei
affektiven Psychosen eine Störung des serotonergen bzw. noradrenergen Systems postuliert.
Die vorliegende Arbeit hat sich angesichts der Komplexität und Kontroversität der Diskussion zum
Ziel gesetzt, die mögliche Bedeutung dopaminerger Funktionsstörungen für die Psychopathologie
bzw. Pathophysiologie schizophrener bzw. affektiver Psychosen ausgehend von der Literatur
synoptisch darzustellen, anhand eigener Untersuchungen kritisch zu diskutieren und zu bewerten
und schließlich mögliche Ansatzpunkte für die zukünftige Forschung aufzuzeigen.
Die sog. “Dopaminhypothese der Schizophrenie” besagt, dass eine funktionelle Überaktivität
dopaminerger Systeme der Pathogenese schizophrener Erkrankungen zugrundeliegt. Eine
synoptische Darstellung der Literaturbefunde zeigt, dass die Dopaminhypothese vor allem durch
postmortale Befunde sowie durch klinisch-pharmakologische Beobachtungen gestützt wird. Die
Mehrzahl der post mortem-Untersuchungen fand bei schizophrenen Patienten eine erhöhte
striatale Dichte von Dopamin-D2-Rezeptoren, eine neuere Studie berichtet eine Erhöhung der
D3-Rezeptordichte und drei aktuelle Studien finden eine Erhöhung der D4-Rezeptordichte, die von
drei anderen Arbeitsgruppen nicht repliziert werden konnte. Klinische Studien und
pharmakologische Befunde zum Rezeptorbindungsprofil typischer und atypischer Neuroleptika
zeigen, dass die Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren bei 2/3 der Patienten antipsychotisch
wirksam ist, allerdings auch bei Patienten mit psychotischen Syndromen nichtschizophrener
Genese, was die Spezifität dieser Beobachtung einschränkt. Die Ergebnisse
positronenemissionstomographischer Studien zur Frage der Erhöhung der striatalen
Dopaminrezeptordichte bei schizophrenen Patienten sind uneinheitlich, wobei sowohl erhöhte als
auch normale D2-Dopaminrezeptordichten gefunden wurden.
Zur Darstellung zerebraler Dopamin-D4-Rezeptoren wurde der neue Dopaminrezeptorligand
11C-SDZ GLC 756 in einer eigenen Untersuchung mittels Positronenemissionstomographie an
161
Primaten in vivo charakterisiert. Dabei zeigt sich die ausgeprägteste spezifische Bindung im
Striatum, die überwiegend auf die Bindung an D1-Rezeptoren, in geringerem Maße auch an D2/D3-
bzw. D4-artige Rezeptoren zurückzuführen ist, während im Cortex vor allem eine spezifische
Bindung an D4-artige, und in geringerem Maße auch an D1-Rezeptoren nachgewiesen werden kann.
Unter Verwendung von 11
C-SDZ GLC 756 und PET konnte in der eigenen Untersuchung
unmedizierter bzw. noch nie mit Neuroleptika behandelter schizophrener Patienten jedoch keine
signifikante Erhöhung der striatalen bzw. corticalen Bindung des Liganden gefunden werden, die
angesichts der in der Literatur berichteten bis zu 6fachen Erhöhung der postmortalen
D4-Rezeptordichte zu erwarten gewesen wäre. Somit kann aufgrund der eigenen Befunde die
Hypothese von Seeman et al. (1993) und anderer Autoren nicht bestätigt werden, dass eine erhöhte
Dichte von D4-Rezeptoren im Striatum für die Pathophysiologie unbehandelter akuter
schizophrener Psychosen eine wesentliche Rolle spielt. Andererseits ergaben sich erste Hinweise für
eine erhöhte Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 im Thalamus. Wahrscheinlich handelt es sich um eine
Bindung an Dopaminrezeptoren, weil die thalamische Aktivität durch neuroleptische
Vorbehandlung auf bzw. unter das Niveau der Normalprobanden reduziert werden konnte.
Aufgrund der bisherigen Befunde kann noch nicht gesagt werden, um welchen
Dopaminrezeptorsubtyp es sich handelt. Autoradiographische Befunde deuten an, dass vor allem
D1- und D4-Rezeptoren im Thalamus, speziell im Nucleus reticularis thalami, in relativ hoher Dichte
vertreten sind. Durch eine systematische Wiederholungsuntersuchung schizophrener Patienten vor
und unter Behandlung mit Haloperidol versus Olanzapin, wie dies hier kasuistisch dargestellt
wurde, kann die Art der thalamischen Bindung von 11
C-SDZ GLC 756 aber zukünftig genauer
differenziert werden. Eine Vermehrung thalamischer Dopaminrezeptoren wäre für die
Pathophysiologie akuter schizophrener Psychosen von besonderem Interesse, weil hierüber eine
Hemmung des N. reticularis thalami mit der Folge einer Enthemmung thalamocorticaler
Funktionsschleifen im Sinne einer gestörten thalamischen Filterfunktion erklärt werden könnte.
Eine weitere Hypothese besagt, dass eine gesteigerte Dopaminfreisetzung akuten schizophrenen
Symptomen pathophysiologisch zugrundeliegt. Hierfür spricht, dass in der Literatur bei einem Teil
der Patienten mit produktiver schizophrener Symptomatik ein Anstieg des Dopaminmetaboliten
Homovanillinsäure (HVA) beschrieben wurde, der für ein schnelles bzw. gutes Ansprechen auf eine
Neuroleptika-Behandlung prädiktiv ist. Eine eigene klinische Studie mit dem neuen
162
Autorezeptor-Agonisten Roxindol untersuchte die Frage, ob durch eine pharmakologische
Hemmung der Dopaminfreisetzung akute psychotische Symptome bei schizophrenen
Patienten behandelt werden können. Das Studienergebnis ist insofern eindeutig negativ, als bei
keinem der untersuchten Patienten eine Vollremission erzielt werden konnte. Nimmt man an, dass
unter der Behandlung ausreichende Wirkspiegel von Roxindol im Gehirn erreicht wurden, wofür
insbesondere eine signifikante Hemmung der Prolaktinfreisetzung spricht, so deutet das Ergebnis
dieser Studie an, dass bei den untersuchten Patienten entweder keine exzessive Störung der
Dopaminfreisetzung vorgelegen hat; möglicherweise ist die Hemmung der Dopaminfreisetzung
über Stimulation von Autorezeptoren generell kein wirksames pharmakologisches Prinzip zur
Behandlung schizophrener Positivsymptome.
Eine funktionelle Bedeutung des dopaminergen Systems wird nicht nur bei schizophrenen
Psychosen diskutiert. Vielmehr gibt es auch eine Dopaminmangel-Hypothese der Depression, die
sich vor allem auf tierexperimentelle Befunde und biochemische Befunde an depressiven Patienten
stützt, wobei in diesem Zusammenhang in der Literatur auch eine Bedeutung des dopaminergen
Systems für die Mediierung von Effekten in einem Belohnungsparadigma (Reward) postuliert wird.
Die zuletzt dargestellte eigene Untersuchung mittels 123
I-Iodobenzamid (IBZM) und
Einzelphotonenemissionstomographie (SPECT) befasst sich deshalb mit der möglichen Bedeutung
der Dopamin-D2-Rezeptordichte im Therapieverlauf der endogenen Depression. Die
Untersuchung gehemmt depressiver Patienten vor und nach 6wöchiger Behandlung mit einem
selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) kommt zu dem Ergebnis, dass bei
Therapierespondern die striatale D2-Rezeptordichte vor Therapiebeginn erniedrigt ist und sich unter
erfolgreicher Behandlung normalisiert. Dieser Befund schlägt eine Brücke zu tierexperimentellen
Befunden, wonach es in verschiedenen Depressionsparadigmen zu einer Erniedrigung der
D2-Rezeptordichte bzw. unter Behandlung mit einem serotonergen Antidepressivum zu einer
gesteigerten funktionellen Wirkung von D2-Agonisten kommt. Das gewählte Studiendesign zeigt
zudem einen Weg auf, wie die moderne funktionelle Bildgebung zur Untersuchung der
Pathophysiologie endogener Psychosen auch klinisch nutzbar gemacht werden kann. Schließlich
bedarf der Befund, dass das therapeutische Ansprechen hochsignifikant mit der Änderung der
IBZM-Bindung im anterioren Gyrus cinguli im Therapieverlauf korreliert ist, weiterer tier- bzw.
humanexperimenteller Absicherung. Der Befund ist von Interesse, weil im Gyrus cinguli anterior in
163
Blutflussstudien bei depressiven Patienten und in Aktivierungsstudien bei Probanden
charakteristische Veränderungen beschrieben wurden, die eine Verbindung zu der hier
beschriebenen Änderung der dopaminergen Aktivität nahelegen.
Die abschließende synoptische Darstellung und Bewertung gängiger und neuer Hypothesen zur
potentiellen Bedeutung des mesolimbischen und mesokortikalen Dopaminsystems für die
Genese und Symptomatik endogener Psychosen zeigt, dass es bisher trotz einer Vielzahl
präklinischer und klinischer Befunde ein geschlossenes Erklärungskonzept nicht gibt. Dies gilt in
Bezug auf die primär an der Pathogenese beteiligten Hirnregionen, in Bezug auf die Frage, ob
dopaminerge Funktionsauffälligkeiten primär oder sekundär auftreten, welche funktionelle
Bedeutung dem mesokortikalen und mesolimbischen System beim Gesunden zukommt und
schließlich, ob eine Dysfunktion des dopaminergen Systems überhaupt in monokausaler Weise
schizophrenen oder depressiven Erkrankungen bzw. deren klinischer Symptomatik zugeordnet
werden kann.
Abschließend wird im Rahmen dieser Arbeit versucht, unterschiedliche Erklärungsansätze zur
Entstehung schizophrener Psychosen zu den beschriebenen Auffälligkeiten des dopaminergen
Systems in Beziehung zu setzen. Danach wird in der Literatur gegenwärtig vor allem eine genetisch
bedingte, bzw. perinatal oder pränatal erworbene Entwicklungsstörung des Gehirns hypothetisiert,
wobei es im weiteren Verlauf der Hirnreifung dann zu einer Dysfunktion des Präfrontalcortex bzw.
temporolimbischer Strukturen mit der Folge einer Änderung der Dopaminrezeptordichte bzw.
-freisetzung käme. Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen werden mögliche
Forschungsperspektiven zur zukünftigen Untersuchung des dopaminergen Systems bei
schizophrenen bzw. affektiven Psychosen skizziert. Es wird darauf hingewiesen, dass insbesondere
von den hirnfunktionalen bildgebenden Verfahren in enger Zusammenarbeit zwischen
Grundlagenforschung und Klinik eine weitergehende experimentelle Klärung dieser Fragen zu
erhoffen ist, was nicht zuletzt im Interesse der betroffenen Patienten neue und effizientere Wege in
der psychiatrischen Therapie eröffnen könnte.
164
Danksagung
Für die Hilfe bei der Herstellung der in Zusammenarbeit mit dem Forschungszentrum Jülich
erhobenen PET- und SPECT-Befunde danke ich zunächst Herrn Dipl.-Informatiker Frank Kehren.
Frau Hruschka danke ich gleichfalls herzlich für die sorgfältige und kritische Durchsicht des
Manuskriptes und des Literaturverzeichnisses.
Ich bedanke mich weiterhin für die gute Kooperation und Unterstützung bei den Kollegen des
Intituts für Medizin im Forschungszentrum Jülich bzw. in der Nuklearmedizinischen Klinik der
Heinrich-Heine-Universität, namentlich und stellvertretend für viele weitere Kollegen bei Herrn Dr.
Christian Boy und Herrn Dr. Rolf Larisch. Ich danke auch Herrn Dr. Rudolf Markstein, Sandoz AG
Basel, für seine anregenden Kommentare und Diskussionsbemerkungen, insbesondere im Hinblick
auf pharmakologische Fragestellungen bei der Planung der tierexperimentellen Untersuchungen.
Weiterhin danke ich besonders Herrn Priv.-Doz. Dr. Schwarting, Institut für Physiologische
Psychologie der Heinrich-Heine-Universität, für die sehr sorgfältige inhaltliche Durchsicht dieser Arbeit.
Herrn Prof. Dr. H.W. Müller-Gärtner danke ich für die engagierte Unterstützung der hier
vorgestellten kooperativen Projekte mit der Nuklearmedizin, insbesondere für seine Offenheit für
die Notwendigkeit innovativer Forschung und sein Interesse für theoretische Fragestellungen auf
dem Gebiet der zerebralen Funktionsdiagnostik, vor allem hinsichtlich der Pathophysiologie der
endogenen Psychosen.
Schließlich möchte ich mich ganz besonders herzlich bei Herrn Prof. Dr. W. Gaebel für seine
konsequente und wohlwollende Unterstützung bei der Planung und Durchführung der vorgestellten
Forschungsarbeiten bedanken. Insbesondere seine nachdrücklichen Förderung hat mir die enge
Kooperation mit dem Forschungszentrum Jülich ermöglicht, die für die enge Vernetzung klinischer
Fragestellungen mit grundlagenbezogenen Untersuchungsverfahren eine unabdingbare
Voraussetzung ist.
Danken möchte ich auch der deutschen Forschungsgemeinschaft (La 2001/96), die durch die
Finanzierung eines Informatikers, einer Bildauswertungs-Station sowie von nuklearmedizinischen
Sachkosten einen Teil der materiellen Grundlagen für diese Arbeit geschaffen hat.
165
6 Literatur
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