Download pdf - Dr. Sebastian P. Haen Medizinische Klinik Tübingen · Dr. Sebastian P. Haen Medizinische Klinik Tübingen. Highlights ASH 2015Highlights ASH 2016Highlights ASH 2014 Übersicht Highlights

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Allogene Stammzelltransplantation

Dr. Sebastian P. HaenMedizinische Klinik Tübingen


Übersicht

Highlights of ASH 2016 – Allogene Stammzelltransplantation

1. Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation• Stammzelltransplantation bei älteren Patienten

2. Konditionierung• ATG-Fresenius

3. Immune Checkpoint Blockade im Rahmen der allogenenStammzelltransplantation

4. Graft versus Host Erkrankung• Therapie der Steroid-refraktären Graft versus Host Erkrankung


Allogene Stammzelltransplantation bei älteren Patienten


Basak et al – Transplantation bei Älteren (Abstract #681)

Patienten n = 6046


Modi et al – Transplantation bis 75 Jahre (Abstract #3501)

Relevante Faktoren: Relapse• Diagnose AML vs. MDS p=0.01• Disease Risk Index p=0.001• HCT-CI > 3 p=0.004

Relevante Faktoren: NRM• Diagnose AML vs. MDS p=0.009• HCT-CI >3 p=0.032• Gabe von Thymoglobulin p=0.01

Relevante Faktoren: OS• Disease Risk Index p=0.002

Relevante Faktoren: DFS• Disease Risk Index p=0.027


Modi et al – Transplantation bis 75 Jahre (Abstract #3501)

Relevante Faktoren: Relapse• Diagnose AML vs. MDS p=0.01• Disease Risk Index p=0.001• HCT-CI > 3 p=0.004

Relevante Faktoren: NRM• Diagnose AML vs. MDS p=0.009• HCT-CI >3 p=0.032• Gabe von Thymoglobulin p=0.01

Relevante Faktoren: OS• Disease Risk Index p=0.002

Relevante Faktoren: DFS• Disease Risk Index p=0.027

Diskussion:• Alter an sich spielt keine zentrale Rolle• Das biologische Alter sollte keine Rolle bei der

Indikationsstellung zur allogenenTransplantation bei AML / MDS spielen.


Andrew Artz – Biologic vs. Physiologic Age (Educational)

Instrumentelle Aktivitäten (nach Lawton / Brody):• Telefonbenutzung• Einkaufen • Kochen• Haushalt• Wäsche• Transportmittel• Medikamente• Geldhaushalt

Weibliche Patienten /8 PunkteMännliche Patienten /5 Punkte


Lam et al – Lungenfunktion (Abstract #2253)

n = 605



Transplant candidate > 60 years

Geriatric Assessment

Transplant MD and RN

Socialworker

PhysicalTherapist

Nutrition GeriatricOncologist

Multidisciplinary Meeting

Geriatrische Abklärung vor allogener Transplantation:Begleiterkrankungen, Funktion (6 Minuten Gehtest), Kognition, Psychiatrische Abklärung, Sozialstatus und –unterstützung,Ernährungsstatus, Pharmakologischer Status

Prospektive klinische Studie!


Konditionierung – GvHD-Prophylaxe

Highlights ASH 2014Highlights ASH 2015

Soiffer et al – Phase III Study ATG (Abstract #505)

ATG Placebo p-value

Acute GvHD

Grades II-IV 23 % 40 % p = 0.004

Grades III-IV 4.3 % 11 % p = 0.09

Chronic GvHD

All grades 16 % 38 % p < 0.0001

Moderate-severe

12 % 33 % p < 0.0001

1.0 1.0

0.0 0.0

0.2 0.2

0.4 0.4

0.6 0.6

0.8 0.8

Pro

babi

lity

Pro

babi

lity

24 2466 12 12 1818

months months

p < 0.0002 p < 0.0007

Chronic GvHD Moderate-severe cGvHD

n =

254



1.0 1.0

0.0 0.0

0.2 0.2

0.4 0.4

0.6 0.6

0.8 0.8

Pro

babi

lity

Pro

babi

lity

24 2466 12 12 1818

months months

p < 0.0002 p < 0.00071.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Pro

babi

lity

2412 36

months

p = 0.47

Chronic GvHD Moderate-severe cGvHD GvHD-free Survival

n =

254

ATG Placebo p-value

Acute GvHD

Grades II-IV 23 % 40 % p = 0.004

Grades III-IV 4.3 % 11 % p = 0.09

Chronic GvHD

All grades 16 % 38 % p < 0.0001

Moderate-severe

12 % 33 % p < 0.0001



1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Pro

babi

lity

2412 36

p = 0.03

months

Overall Survival

CompleteCohort



1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Pro

babi

lity

2412 36

p = 0.03

months

Hazard ratio p-value0.0180.62

0.97

Age < 50Age > 50

0.820.35

0.0003

0.890.030.14

0.00060.32

0.860.26

0.370.84

0.09

ATG better Placebo better

M v F

CR1CR2

BMPBSC

CMV negCMV pos

AMLALLMDS

CyTBIBuCyFluBu

0 1 2 43 65 7 8

Overall Survival

CompleteCohort



1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Pro

babi

lity

2412 36

p = 0.03

months

Hazard ratio p-value0.0180.62

0.97

Age < 50Age > 50

0.820.35

0.0003

0.890.030.14

0.00060.32

0.860.26

0.370.84

0.09

ATG better Placebo better

M v F

CR1CR2

BMPBSC

CMV negCMV pos

AMLALLMDS

CyTBIBuCyFluBu

0 1 2 43 65 7 8

Overall Survival

1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Pro

babi

lity

2412 36months

CompleteCohort

CyTBI


• ATG reduziert das Auftreten einer GvHD• Schlechtere Prognose durch Addition von ATG-Fresenius• Positiv: Doppelt verblindete Studie • Negativ: Doppelt verblindete Studie

Weitere Analysen notwendig!



Immune Checkpoint Blockade


Armand et al – Nivolumab vor Allo-SCT (Abstract #3502)


Nach allogener StammzelltransplantationMorbus Hodgkin n = 29andere Lymphome n = 2

Nivolumab n = 28Pembrolizumab n = 3

Haverkos et al – PD1 nach Allo-SCT (Abstract #1163)

50%CR

27%PR

10%SD

13%PD

Nivolumab n = 28Pembrolizumab n = 3

ORR 87%


Haverkos et al – PD1 nach Allo-SCT (Abstract #1163)

Rasches Auftreten einer GvHD nach PD1 Applikation• 55% (n = 17/31)• Mediane Zeit zum Auftreten: 15 Tage (nach 1 oder 2 Dosen)• 35% Grad III-IV aGvHD• 24% schwere cGvHD


Graft versus Host Disease

Photographie: Thomas J. Nelson


Zeiser et al. – Ruxolitinib in GvHD (Abstract #4561)

Steroid-refraktäre GvHD:Longterm-FollowUp von Patienten (n=95) mit Ruxolitinib-Therapie

• 41% mit aGvHD und 24% mit cGvHD mit dauerhaften Ansprechen mit Freiheit von Immunsuppression

• Bei Rezidiv (31% / 36%) Wiederansprechen in 78% / 86%• Nebenwirkungen: Cytopenie und CMV-Reaktivierung• 1-year OS: 62% für aGvHD, 93% für cGvHD


Weitere Strategien:

Graft versus Host Disease – 2nd Line Therapie

Präparat Autor Abstract Patienten Ansprechen

Abatacept Nahas #387 n = 16 44% PR

Begelomab (CD26) Bacigalupo #671 n = 28 75% ORR

Ibrutinib Miklos #LBA-3 n = 42 21% CR45% PR

INCB039110 (JAK1-Inhibitor)

Schroeder #390 n = 30 83.3% ORR (Treatment naive GvHD)64.7% ORR (steroidrefractory GvHD)

Tocilizumab Ganetsky #2245 n = 11 91% CR9% PR

Zellen Autor Abstract Patienten Ansprechen

Treg Johnston #385 n = 11 54% ORR36% Progression


• Wichtige Diskussionen mit offenen Fragen

• Allogene HSCT bei älteren Patienten möglich genaue Definition geeigneter Patienten notwendig

• Rolle von ATG in der Konditionierung offen (?)

• Immune Checkpoint Blockade im Rahmen der allogenen HSCT möglich CAVE: GvHD

• Vielversprechende neue Ansätze für die Therapie der steroid-refraktären GvHD Phase II/III Studien benötigt

Zusammenfassung


PD Dr. Marcus M. SchittenhelmDr. Stefan Wirths

Dr. Sebastian P. HaenMedizinische Universitätsklinik Tübingen

Otfried Müller Str. 1072076 Tübingen

Kontakt: [email protected]

Die Folien dieser Veranstaltung sindab Dienstag unter:

www.onkologie-tuebingen.deabrufbar

Höhepunkte des Amerikanischen Hämatologie-Kongresses

San Diego, 2016



Instrumentelle Aktivitäten (nach Lawton / Brody):


Lam et al – Lungenfunktion (Abstract #2253)

n = 605



Finke et al. Kroeger et al. Soiffer et al.

Patients n = 202 n = 168 n = 254

Product ATG-Fresenius ATG-Fresenius ATG-Fresenius

Conditioning Myeloablative Myeloablative Myeloablative

ATG Dose 20 mg / kg BW 10 mg / kg BW 20 mg / kg BW

Donor Unrelated Related Unrelated

Single AG mismatch 17.4% 0% 0%

Cell source 82% PBSC 100% PBSC 79% PBSC

GvHD Prophylaxis CSA / MTX CSA / MTX Tac / MTX

Design Open label Open lable Double blind

Grades II-IV aGvHD 33% vs. 51% (p=0.01) 11% vs. 18% (p=0.13) 23% vs. 40% (p=0.004)

Mod-Severe cGvHD 32% vs. 43% (p<0.01) 32% vs. 47% (p<0.01) 12% vs. 32% (p<0.001)

NRM 20% vs. 29% (p=0.29) 14% vs. 12% (p=0.6) 21% vs. 34% (p=0.53)

Relapse 22% vs. 24% (p=0.55) 32% vs. 25% (p=0.17) 32% vs. 22% (p=0.1)

PFS 52% vs. 48% (p=0.45) 59% vs. 65% (p=0.23) 47% vs. 53% (p=0.04)

OS 59% vs. 52% (p=0.047) 74% vs. 28% (p=0.48) 59% vs. 74% (p=0.03)


Armand et al – Nivolumab vor Allo-SCT (Abstract #3502)