Infection VHB: actualités + cas cliniques
Dr Karine Lacombe, INSERM UMR-S1136, IPLESP SMIT St Antoine, AP-HP Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
DESC « Pathologie Infectieuse et Tropicale » Séminaire 1 – module 1: VIH et hépatites virales B et C
PLAN
1- Eléments d’épidémiologie 2- Histoire naturelle 3- Outils de diagnostic et de suivi 4- Principes thérapeutiques et recommandations de prise en charge 5- Prévention de l’acquisition du VHB 6- Prévention de la transmission du VHB 7- Spécificités de la co-infection avec le VIH
Éléments d’épidémiologie
L’infection VHB dans le monde
• 2 milliards de patients en contact avec le VHB
• 300-400 millions avec infection chronique
• 25%-40% décès par cirrhose ou CHC
– 300 000 cas/an de CHC lié au VHB
– Le VHB est le second carcinogène après le tabac
World Health Organization. Fact sheet. Available at: http://www.who.int. Accessed January 31, 2006. Centers for Disease Control. Fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov. Accessed January 31, 2006. Lai CL, et al. Lancet. 2003;362:2089-2094.
Nombre de décès attribuables, 2010
Lozzano, Lancet 2012
• « Global Burden of Diseases study »: cirrhose et cancer du foie au rangs 12 et 16
• Si regroupés: « top ten » des causes de décès, avant paludisme et tuberculose
(From Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr)
Incidence des cancers du foie dans le monde, 2012
Epidémiologie de la co-infection VIH-VHB Prévalence globale
HIV prevalence, 2013
Mêmes voies de transmission: 90% des patients VIH+ porteurs de marqueurs VHB (Ac antiHBc) + 5-15% avec infection chronique (AgHBs+)1
VIH (33M) + VHB (400M) = 2-4M VIH-VHB2
Voies de transmission et âge à la transmission diffèrent selon l’origine géographique et influencent l’histoire naturelle du VHB:
Zones à faible endémicité VHB (<2%) - Europe, Amérique du Nord - IDU, sexe - P(VIH-VHB)= 5 – 10% Zones à forte endémicité VHB (>8%)
- Afrique, Asie - périnatal, jeune âge (injections, scarification) - P(VIH-VHB) = 15%
1Alter M. J Hepatol 2006. 2WHO Report, 2013.
Histoire naturelle
Contamination
70% asymptomatic 30% symptomatic 1% fulminant => hepatic transplantation
Cure
90-95%
Chronic infection
Inactive carrier
30%
5-10%
70%
Chronic hepatitis
Cirrhosis
20%
HCC
20% (3-5%/year)
Acute hepatitis
HBsAg - Anti-HBs+ & HBc+
HBsAg+
Infection VHB chronique: une maladie silencieuse
AgHBe
AgHBs
Activité phase non-replicative
ADN VHB
ALAT
Immunotolérance Immunité
(mutants préC)
Anti-HBe
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45.
Les quatre phases de l’infection VHB chronique
Les profils VHB
Patient Populations in Chronic Hepatitis B
Marker Immune Tolerant HBeAg+ CHB Inactive HBsAg
Carrier HBeAg– CHB
(Precore Mutant)
HBsAg + + + +
HBeAg + + – –
Anti-HBe – – + +
ALT Normal Normal
HBV DNA (UI/mL) > 107 > 100000 <2000 > 20000
Histology Normal/Mild Active Normal Active
Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089-2094. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001;120:1828-1853.
• EASL 2012 Definition: – HBeAg positive (high titer) – Consistently normal ALT (<20 F; <30 M) – High HBV DNA > 108 IU/mL – Normal (near normal) liver histology – Strong HBsAg and HBcAg staining in liver – Large quantities cccDNA in liver
Immunotolérance : définition
Hui et al, Hepatology 2007
0 10 20 30 40 50 60 70 mois
60%
Tolé
ranc
e %
Immunotolérant: rupture de tolérance
AgHBe AgHBs
Activité phase Non-replicative
ADN VHB
ALAT
Immunotolérance Immunité
(mutants préC)
Anti-HBe
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007
Phase active (rupture de tolérance)
Progression annuelle de fibrose
Influence de la charge virale sur l’incidence de la cirrhose: REVEAL
Year of follow-up
Cum
ulat
ive
inci
denc
e of
live
r ci
rrho
sis
(% su
bjec
ts)
Baseline HBV DNA level, copies/mL
Log rank test of trend p<0.001
≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 104–<105 (n=628) 300–<104 (n=1,150) <300 (n=869)
20
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0
40
30
4.5% 5.9%
9.8%
23.5%
36.2%
Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis All Subjects (n=3,582)
Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
AgHBe AgHBs
Activité phase Non-replicative
ADN VHB
ALAT
Immunotolérance Immunité
(mutants préC)
Anti-HBe
Hepatitis B virus infection. Lee WM. N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45. Dienstag et al, N Engl J Med 99, Hui et al, Hepatology 2007
Phase de séro-conversion HBe
Portage inactif : peu de fibrose
PBH (1) Tests sériques (2)
0%
50%
100%
Ishak ≤ 2 Ishak > 2
n=56
1) Martignot-Peignoux et al, J Hepatol 2002 2) Hilleret et al, EASL 2009
0%
50%
100% n=80
F < 3 F3/F4
Portage inactif : évolution
Réactivation (1) Survie (2)
VHB (n=296) Contrôles (n=197)
90%
80%
70%
60%
100%
0 10 20 30 ans
1) Bortolotti, Hepatology 2006, Hsu Hepatology 2002 2) Manno et al, Gastroenterology 2006
< 5 %
Perte de l’Ag HBs chez les porteurs inactifs: 30 ans de suivi
Country N % with HBsAg cleared
Italy (Gut 2008;57:84)
40 45%
Taiwan (Hepatol 2007;45:1187)
1965 44.7%
Années 1 2 3 4
Hépatite chronique AgHBe -
Portage inactif
5
Patients Hbe-: Portage inactif ou mutants préC?
10
102
103
104
105
106
107
108
109
1010
Survie des patients VHB
0
100
80
60
40
20
0 5 10 15 20 25
Surv
ival
pro
babi
lity
(%)
Inactive CHB
HBeAg-/HBV DNA+ or HBeAg reversion
HBeAg+ persistence
Fattovich et al. Gut 2008 Time (years)
REVEAL study: Taiwan 1991−1992; Invited: 47,079 men (30−65 years); Enrolled: 11,893
Yang et al. NEJM 2002
HBsAg- RR 1.0
HBsAg+ HBeAg- RR 13.5
HBsAg+ HBeAg+ RR 60.2
Risque de CHC en fonction du statut HBe
Outils de diagnostic et de suivi
Outils de screening (1)
• HBV Elisa tests1: – Méthode immuno-enzymatique – Stratégie de dépistage : rechercher en même temps
Ag HBs, Ac antiHBs et Ac antiHBc (méthode la plus coût-efficace1)
– Si dépistage phase aigue, recherche d’Ac antiHBc IgM,mais peu fiable
1 HAS Recommandations 2011
Outils de screening (2) • Tests rapides VHB
– Effectués sur plasma ou sang total
– Excellente spécificité: Très peu de faux positifs – Très bonne sensibilité – Faux négatifs concernent essentiellement patients
à titre AgHBs et CV VHB faibles, au stade de portage chronique inactif
Bottero, J Hepatol 2012
Outil d’évaluation virologique
• Quantification ADN-VHB – 2 techniques de biologie moléculaire: : amplification de
cible (PCR) et amplification de signal (branched DNA assay), avec une augmentation de la sensibilité si PCR temps réel
– Utilisé pour confirmer le caractère réplicatif du VHB – Fenêtre sérologique: 1 – 3 semaines
Screening pour autres causes d’hépatite chronique
• VHA (pour vacciner si non immunisé), VHC, VHD
• Hépatite auto-immune : Ac anti-noyau, anti-LKM1, anti muscle lisse, antimitochondrie
• NASH: intolérance au glucose, syndrome métabolique
• Hémochromatose secondaire : ferritine • Vascularite: auto-Ac (PAN)
Evaluation de la fibrose hépatique (1)
• Biopsie hépatique – Considérée comme le « gold standard »
l’évaluation de la fibrose pendant très longtemps – Encore très importante chez les patients VIH+
(NASH, OH, toxicité ARV, etc.) – Nombreux inconvénients: coûts, complications
vitales, variabilité d’échantillon
Évaluation de la fibrose hépatique (2) • Scores biochimiques
– Basés sur la combinaison de marqueurs prédictifs avec une équation prédisant le risque
– Influencé par étiologie de la fibrose (différent seuils) - Meilleurs tests: combinaison de marqueurs de la
dégradation de la matrice extracellulaire (Fibrotest, fibrometre)
- Tests simples comme APRI = très bonne performance dans la détection de la cirrhose (WHO 2014)
Évaluation de la fibrose hépatique (3)
• Elastométrie impulsionnelle – Mesure de la dureté du foie
(kPa) – Mediane et IQR avec au moins
10 mesures valides – Doit être effectué à jeun – Seuils:
• F2: 7,2 • F3: 9,4 • F4: 14,5
Screening des maladies terminales du foie
• Recherche de complications de cirrhose telles que le VHC ou la cirrhose décompensée
• Basée sur l’écho doppler / 6 mois • Dosage αFP = intéressant uniquement chez les
patients VIH+ • Si doute sur nodule hépatique : TDM ou IRM
hépatique • Gastroscopie pour recherche de VO / 2 ans
Principes thérapeutiques et recommandations de prise en charge
Objectifs du traitement • Atteindre une suppression durable de la réplication de
l’ADN-VHB
– Diminution d’au moins > 1 log à 12 semaines
– Indétectabilité à 24 semaines
• Contrôler l’évolution de la maladie hépatique
– normalisation des ALAT
– régression de l’nflammation
– Prevention de la cirrhose et du CHC – séroconversion HBeAg et HBsAg à long terme ?
AASLD guidelines, Hepatology,2007: 45: 439
Développement des traitements antiVHB
IFN 1983
Tenofovir 2008
Peg IFN 2005
Adefovir 2003
Lamivudine 1999
Entecavir 2006
Telbivudine 2007
Concepts thérapeutiques et VHB
Traitements antiviraux
Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudine
Interféron-α
Traitements immunomodulateurs
Vaccinothérapie
Transfert passif d'immunité
Immunostimulation Thymosine GM-CSF Polyadenur Interleukine 12
Concepts thérapeutiques et VHB
Traitements antiviraux
Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudine
Interféron-α
Traitements immunomodulateurs
Vaccinothérapie
Transfert passif d'immunité
Immunostimulation Thymosine GM-CSF Polyadenur Interleukine 12
Inefficaces
Restreint à l’allogreffe de moëlle
Inefficace « Add on »
de Nuc: presqu’
inefficace
« Add on » Nuc+ PEG: « un peu
inefficace »
Recommandations thérapeutiques
Traitements antiviraux
Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir Telbivudine
Interféron-α
- A>1 F>1 - ADN VHB > 2000 UI/mL &/ou ALT aN
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57:167–85.
0
20
40
60
80
41%
32%
Mal
ades
(%)
IFN PEG alpha 2a dans l’Hep B AgHBe+ Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement
Lau et al. NEJM 2005
14%
ALAT N
3%
Seroconv HBe
ADN VHB- PCR
AgHBs-
32%
ADN VHB < 100 000
0
20
40
60
80
59%
42%
Mal
ades
(%)
Marcellin et al. NEJM 2004
17%
ALAT N
4%
ADN VHB < 20 000
ADN VHB- PCR
AgHBs-
IFN PEG alpha 2a dans l’Hep B AgHBe- Efficacité 6 mois après l’arrêt du traitement
HBeAg-negative
HBeAg-positive
Number of patients without response
HBeAg-positive 86 70 28 17 11 8 4
HBeAg-negative 157 63 8 3 1 0 0
Total number of patients in follow up
243 226 175 142 106 78 49
P < 0.001
100
80
40
60
20
0
0 24 48 72 96 120 144
90%
Réponse virologique sous ETV (Virgil cohort)
•Virological response was estimated by KM analysis in 243 NA-naïve patients
•Virological response was defined as HBV DNA <80 IU/mL
Zoutendijk et al. Hepatology 2011
99%
89%
53%
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 56 64 72 80 88 96 108 120 132 144 156 168 180 192
Weeks on Study
Perc
enta
ge %
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Adapted from Heathcote E et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_28.htm [Accessed Mar.2011]
Illustration includes 19 patients who added FTC and had HBV DNA <400 copies/mL at week 192
99% 96%
On-Treatment Analysis
Randomized Double-blind
Open-label TDF
TDF-TDF
ADV-TDF
On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet 39 patients who were eligible to add FTC, 34 added and 5 did not
n=266
*HBV DNA < 400 copies/mL
Nucs (Tenofovir): suivi à 4 ans
Rescue therapy with ETV + TDF in CHB patients with advanced liver disease and complex viral resistance patterns or showing partial antiviral responses to preceeding therapies (Virgil network)
Combinaison ETV + TDF en cas d’échec
LLoD=Lower Limit of Detection
Petersen J, et al. J Hepatol 2012.
HBV DNA Viremia
1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011
Baseline 3 6 9 12 15 18 21 24
10 6
Δ 3 log10 c/mL reduction P=0.0001
LLoD HBV
DNA
[IU/m
l]
Months
ADV resistance (n=18)
Entire cohort (N=52)
Time (months) 0 3 6 9 12 15 18
0.8
0.6
0.4
0.2
0
1 Undetectable HBV DNA
Undetectable HBV DNA Over Time in HBeAg-Negative Patients
Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. Lai CL, et al. Hong Kong International Liver Congress 2006.
Extended Treatment With Nucleos(t)ide Analogues vs Limited Duration (1 Yr) Peginterferon Treatment
Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs
Entecavir Tenofovir Peginterferon
Und
etec
tabl
e HB
V DN
A (%
) 90 93 87 91
1 Yr 2 Yrs 3 Yrs
100
80
60
40
20
0
63
15 16
NA
100*
*Single center study.
96
Le choix entre interféron et Nucs
Drug-related Grade 3–4 AEs
Discontinuation due to AEs
Grade 3–4 lipase elevation
Confirmed creatinine increase (>0.5 mg/dL from
baseline)
Adverse events
1. Adapted from Manns M, et al. 45th EASL, 2010. Poster 1016. http://www.natap.org/2010/EASL/EASL_39.htm [Accessed Mar. 2011].
4 1 1
14
Median ETV exposure 184 ± 2.8 weeks (range: 1.9–380 weeks)
ETV has a generally favourable open-label safety profile up to 380 Weeks* (n=1051)
Prop
ortio
n of
subj
ects
(%)
0
20
40
60
80
100
*49% patients enrolled in ETV-901 had >5 years total ETV treatment (including treatment time in parent protocols). Patients in the ETV-901 rollover study received 1-mg ETV.
Tolérance des Nucs (1)
TDF has a generally favourable clinical trial safety profile up to 192 Weeks*
Adverse events
Marcellin P et al. 61st AASLD 2010. Poster 476. Available at http://www.natap.org/2010/AASLD/AASLD_27.htm [Accessed Mar. 2011]; Heathcote EJ, et al. 61st AASLD 2010. Poster 477. http://www.hivandhepatitis.com/2010_conference/aasld/posters/heathcote.pdf. [Accessed Mar. 2011].
Drug-related SAE
Grade 3 or 4 laboratory AE
Confirmed <2mg/dL decrease
in phosphorus
Confirmed ≥0.5mg/dL increase in creatinine
0
20
40
60
80
Prop
ortio
n of
subj
ects
(%)
100
HBeAg–ve: TDF-TDF (n=235) HBeAg–ve: ADV-TDF (n=112)
1 0 1 2
HBeAg+ve: TDF-TDF (n=154) HBeAg+ve:ADV-TDF (n=84)
15 16 16 17
2 0 1 0
Discontinuation due to AE
1 <1 <1 2 1 2 <1 1
*On/After week 72, patients with confirmed HBV DNA ≥400 copies/mL were eligible to add FTC in a fixed dose combination tablet
Tolérance des Nucs (2)
clinicaloptions.com/hepatitis Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis
Successful Hepatitis B Treatment Reduces Clinical Endpoints HBV suppression with nucleos(t)ide analogue therapy reduces risk of hepatic
decompensation and HCC in pts with advanced fibrosis or cirrhosis[6]
Pts
With
Dis
ease
Pro
gres
sion
(%)
P = .001
25
20
15
10
5
0 30 18 12 6 0 36
n = 198
n = 173
n = 417 n = 385
n = 43
n = 122
24
Lamivudine
Placebo
Kaplan-Meier Estimate of Time to Disease Progression in Asians With CHB (Mos) 6. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
clinicaloptions.com/hepatitis Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis
Pts with Ishak score ≥ 4: 38% at baseline, 12% at Yr 5
Pts with cirrhosis (Ishak score ≥ 5): 28% at baseline, 8% at Yr 5 (n=96)
Ishak Fibrosis Scores
Patie
nts
(%)
96% of Pts Treated With Tenofovir Had Stable or Improved Fibrosis at Yr 5
N = 348 matched biopsies 17. Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.
100
80
60
40
20
0
6
5
4
3
2
1
0
Baseline Yr 1 Yr 5
38%
39%
12%
63%
P < .001
P < .001
clinicaloptions.com/hepatitis Clinical Focus: Impact of HBV Therapy on Liver Fibrosis/Cirrhosis
All Patients Treated With Long-term Entecavir Had Stable or Improved Fibrosis All patients with advanced fibrosis/cirrhosis (Ishak fibrosis score ≥ 4) at
baseline demonstrated at least a 1-point reduction (median change: -1.5)
Subjects with baseline advanced fibrosis/cirrhosis n = 10
27. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893. N = 57 matched biopsies
6
5
4
3
2
1
0
Missing
50
40
30
20
10
0 Baseline Wk 48 Long
Term
60
Patie
nts
(n)
Ishak Fibrosis Score
Indications thérapeutiques au cours du VHB chronique
• Obtenir un bénéfice clinique par une viro-suppression optimale au cours des hépatopathies au moins A2 F2 et/ou aux transaminases élevées et/ou ayant une charge virale > 2000 UI/mL* • Ne pas traiter: - les immuno-tolérants - les porteurs inactifs (sans infection par un mutant pré-C aux anomalies fluctuantes) - les hépatites chroniques « minimes »
• Situations particulières: -Traitements pré-emptifs - Prévention de la TMI in utero * CPG EASL J Hepatol 2012
Premières lignes thérapeutiques • Young patients with
– Low viral load – Limited to moderate fibrosis – Increased ALT levels
– Genotype A Pegylated IFN
• Older patients or
cirrhotics (compensated or not)
dialysis patients or kidney recipients severe reactivations or cholestatic fibrosis pre-emptive therapies Analogues
Lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir, telbivudine CPG EASL J Hepatol 2012
Prévention de la transmission du VHB
Vaccination anti-VHB (1) Recommandations de vaccination: • chez les personnes exposées non immunisées et après dépistage : - personnes nées, ayant résidé ou étant amenées à résider dans des pays ou zones à risque d’exposition au VHB; - entourage d’une personne présentant une infection à VHB (famille vivant sous le même toit) ; - partenaires sexuels d’une personne présentant une infection à VHB ; - patients susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux, candidats à une greffe d’organe, etc.) ; - usagers de drogues par voie intraveineuse ou intra-nasale ; - personnes qui séjournent ou ont séjourné en milieu carcéral ; - personnes séropositives pour le VIH, le VHC ou avec une IST en cours ou récente ; - personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires différents ; - adultes accueillis dans les institutions psychiatriques ; - personnes adeptes du tatouage avec effraction cutanée ou du piercing (à l’exception du perçage d’oreille) ; - voyageurs dans les pays ou zones à risque d’exposition au VHB (risque à évaluer au cas par cas) • chez les personnes qui, dans le cadre d’activités professionnelles ou bénévoles, sont susceptibles d’être en contact direct avec des patients et/ou d’être exposées au sang et autres produits biologiques,
Vaccination anti-VHB (2)
• Vaccin recombinant adsorbé • Schéma classique: J0, M1 et M6 • Possibilité de schéma accéléré: 3 injections en
21 jours + rappel à 1 an • Pour personnel exposé au risque d’infection,
immunisation obligatoire – Si production d’une sérologie même ancienne
avec Ac antiHBs > 100UI, pas de dosage ultérieur ni rappel
Prévention de la transmission marterno-foetale du VHB
• Recommandations: associer HBIg +séro-vaccination à la naissance chez les enfants nés de mères AgHBs+
• Mais risque résiduel de transmission du VHB d’autant plus important que l’ADN-VHB est élevé
• Essais d’efficacité de la lamivudine comme moyen de PTME-VHB: en faveur du traitement en Asie
• Essais en cours sur l’intérêt d’utiliser le TDF (Thaïlande)
• Autre moyen: s’assurer de la vaccination à la naissance et pas seulement à S6 dans le cadre du PEV…
« Treatment as prevention » du VHB
Cohorte VIH Amsterdam, 2942 patients1
871 « HBV susceptible » 35 infections VHB au cours du
suivi Traiter des patients
susceptibles par TDF a prévenu l’infection aigue
Mêmes résultats dans une autre étude Gatanaga2
1Heuft M, et al. CROI 2013. 2Gatanaga, Clin Infect Dis 2013
Le TDF peut-il être utilisé comme moyen de prévention du VHB ?
Prévention de la réactivation du VHB
1 Yim et al. Hepatology 2006
Immunotolérance
Immunoélimination
Portage inactif
“Guérison”
10
102
103
104
105
106
107
108 UI/ml CV Elevées
CV Intermédiaires
CV Basses
CV Indétectables
AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage) AgHBs+, AgHBe- AcHBe+ (mutant)
AgHBs+, AgHBe- AcHBe+
AgHBs-, AcHBc+, AcHBs+ AcHBc+, AcHBs-
AgHBs+, AgHBe+ AcHBe- (sauvage)
Réactivation
Qu’est-ce que la réactivation ?
Quand observe-t-on une réactivation virale B ?
Spontanée Déficit immunitaire
Iatrogène : • Chimiothérapie • Greffe d’organes • Immunosuppression
(corticoïdes, AC MC)
Pathologique : • VIH • DICV • Autres troubles
acquis…
Arrêt du traitement (compliance)
Facteurs Ag HBs positif Ag HBs négatif
Lié à l’hôte • Lymphome • Maladie hématologique • Pathologie hépatique
préexistante • Age jeune • Sexe masculin
• Hémopathie maligne • Greffe de moelle ou cellules
souches
Lié au virus • Charge virale élevée • Statut Ag HBe positif
• Présence d’ac Anti HBc
• Baisse des ac Anti HBs ? Lié au traitement • Dose élevée de
chimiothérapie • Corticothérapie
• Rituximab
En pratique, toute modification du statut immunitaire d’un porteur chronique du VHB (Cushing, switch d’immunosuppression) ou forte immunosuppression d’un sujet exposé au VHB justifie un traitement pré-emptif
Facteurs de risque de réactivation
Risque de réactivation
AgHBs + et ADN-VHB +
AgHBs + et ADN-VHB –
AgHBs – et Ac antiHBs – et Ac antiHBc +
AgHBs – et Ac antiHBs + et Ac antiHBc +
Surveillance ALAT et sérologie VHB
Traitement pré-emptif par tout analogue, au mieuxTénofovir ou Entecavir
CPG EASL. J Hepatol 2012
Traitement pré-emptif et recommandations EASL
Le Ténofovir réduit la mortalité des patients avec réactivation virale B
• Étude contrôlée randomisée : 27 patients avec une réactivation virale aiguë sévère ++ du VHB : Ténofovir : 14 patients ; placebo : 13 patients
Réduction de l’ADN VHB
Placebo Ténofovir
2
4
6
8
10
ADN
VHB
(Log
méd
ian)
J0 J15 J90
p = 0,01
p = 0,001
p = 0,01
7 6,81
4,22
6,64
4,07 3,04
Survie en fonction de la réduction de l’ADN VHB à S2 sous TDF
2
4
6
8
10
Nom
bre
de p
atie
nts
0 < 2 log > 2 log
Décès = 5/5 (100 %)
Vivants = 8/9 (89 %)
p = 0,003
Décès = 1/9 (11 %)
Décès Vivants
Vivants = 0
Hitendra K.et al. AASLD 2009 , Abstract 11
Spécificités de la co-infection VIH-VHB
HBV in HIV patients: the continuum of care
Prevention
Natural/cART history
Diagnosis
Treatment Hepatitis Delta
Prevention
Natural/cART history
Diagnosis
Treatment Hepatitis Delta
Isolated HBcAb ?
Efficacy of immunization ?
HBV immunization in HIV
• Unsufficient HBV vaccine coverage and vaccine response1:
- 32% of eligible patients were vaccinated - in those with one injection, immunization course completed in 57% - achivement of protective Ab titer in 37%
1Tedaldi EM, Clin Infect Dis 2004
Increasing HBV immunization 2 options:
• increasing the dosing (40µg instead of 20µg) • increasing the number of injections (4 instead of 3)
Launay O. et al, JAMA 2011
Confirmed by a meta-analysis of 5 trials (883 patients): OR = 1,82 (1,47 – 2,61) of higher HBsAb titer in 4-doses v. 3-doses schedule Ni JD, et al. Int J STD AIDS 2013
SHOULD WE TREAT? • Frequency of occult HBV
differing regarding geographical origin: <1% in Europe1, ≈5% in Africa2
• Most patient on TDF in Europe: controled « occult HBV »?
• High risk of reactivation at treatment interruption3
SHOULD WE IMMUNIZE? • In 40 patients vaccinated with
1 to 6 vaccine doses4: – anamnestic response: 32% – Vaccine response:74% – Durability of response: 74% of
patients with median titer = 61UI at 1 year
• In 37 patients vaccinated with 1 to 3 vaccines doses5 – anamnestic response: 22% – Vaccine response: 60% – Durability of response: 52% of
patients at 2 years
Management of isolated HBcAb
1Liang SH, J AIDS 2010. 2N’Dri Yoman T. Antivir Ther 2010. 3Bloquel B, J Med Virol 2010. 4Chakvetadze C, et al. CID 2011. 5Kaech C, et al. J Infect 2012
anti-HBV treatment is indicated, immunization is not recommended
Prevention
Natural/cART history
Diagnosis
Treatment Hepatitis Delta
Liver outcomes?
OLT?
Nikolopoulos G, Clin Infect Dis 2009
multicenter cohort + meta-analysis of 12 382 patients, either HIV+ or HIV/HBV
36% excess risk of dying (all cause) if HBs pos. compared to HBs neg.
Higher mortality risk in HIV-HBV compared to HIV patients between 1992 and 2007
HBV infection and mortality risk (1)
MACS cohort: (337HBs+ - 343 HCV+) of whom 452 HIV+ 6728 person-years of F/U, 293 deaths
Falade-Nwulia O, et al. Clin Infect Dis 2012
RR=2,2 [1,1 – 4,5] of dying of liver-related cause when HBs pos. V. HCV pos. No difference between HCV and HBV regarding all cause deaths
HBV infection and mortality risk (2)
Rôle intriqué du VIH et du VHB (1)
• Tropisme VIH pour les HSC et les hépatocytes
– Effet cytopathique direct du VIH sur le tissu hépatique par fixation aux co-récepteurs CCR5 et CXCR4 exprimés à la surface des hépatocytes et des HSC, et déclenchement de l’apoptose cellulaire1
– Infection des HSC par les récepteurs CCR5 et promotion de la differenciation myofibroblastique, conduisant à l’accélération du processus fibrosant2
1Babu CK, PLoS One 2009. 2Tuyama A. Hepatology 2010
• Altération de la réponse immune innée et adaptative (VHB)
– Réponse immune suboptimale dans le contexte du VIH (
frequence de séroconversion HBs and HBe) • Dégradation de la réponse T CD8+ anti-VHBévolution chronique3
– Origine multifactorielle:
• Modification de l’expression des TLRs ( pathogen-recognition receptors) par le VIH1 et le VHB2 cascade de signalisation por-infammatoire fibrose
1Thibault S, Rettrovirology 2009. 2Jun W, Hepatology 2009. 3Chang JJ, J Virol 2009
Rôle intriqué du VIH et du VHB (2)
Impact of cART on liver-related deaths
Kowalska, et al. AIDS 2012
• Eurosida cohort: 12069 patients included in analysis
Clinical outcomes in the era of cART
• 92 patients, 82% treated with FTC/TDFmedian f/u=39 months1
Martin-Carbonero, et al. AIDS 2011
• I(death): 2,2 / 100 p.y • I(liver dec.) 2,9 / 100 p.y Close to what is observed in HIV general population • liver fibrosis stability in 75% of patients
Survival rate in transplanted patients: data from France
• 13 patients (1HDV+, 2 HCV+, 4 HCV-HDV+) • Indication for OLT: decompensated cirrhosis (10) and
HCC (3) • Treatment after OLT: combination of TDF / 3TC + HBIg • Overall survival rate at 32months: 100%
– No mitochondrial toxicity – Controled HBV-DNA, HDV-RNA, HIV-RNA – Successful treatment with PR in 1/3 HCV-RNA+
Tatteo, et al. AIDS 2009
Survival rate in transplanted patients: data from the USA
• 22 patients (2 HCV+) matched with 20 HBV mono-infected patients
• Indication for OLT: decompensated cirrhosis (19), HCC (2), fulminant (1)
• Overall survival: 85% in HIV-HBV, 100% in HBV (p=0,09) – 3 deaths due to causes unrelated to HBV – Persistent low replicating HBV-DNA in 6/7patients with
available HBV-DNA after OLT
Coffin, et al. Am J Transplant, 2010
Prevention
Natural/cART history
Diagnosis/evaluation
Treatment Hepatitis Delta
Rapid tests?
Fibrosis ?
Increasing screening in HIV patients
0
20
40
60
80
100
120
2005
2008
2012
EPI-B studies, 2005, 2008, 2012 (AIDS 2007, Liver Int 2012)
* *
*
* *
*
Can rapid tests increase screening efficacy (1)?
Performance of 3 HBsAg rapid tests on capillar blood in the community1
1Bottero J, et al. J Hepatol 2013. 2Franseck FC, et al. PlosOne 2013. 3Davies J, et al. Trans R Soc Med Hyg 2010
In African rural settings2, performance of Determine test: Se=96% / Sp=100%
Are rapid tests reliable in the HIV settings? - YES3 κ correlation coefficient = 1 / Se=100% and Sp=100% in study done in Liverpool on 300 sera from HIV+ patients from Malawi (CD4 = 175)
Can rapid tests increase screening efficacy (2)?
163
18/20 + 143/143
Patients included
163
163
Tests performed
Results deliveres
Pos. Patients starting F/U AND patients knowing their status
162
15/18 + 89/144
115
104
Rapid tests Elisa tests
98,8% 62,4% Optimal management Bottero et al. EASL 2014
Non invasive Fibrosis Evaluation: still challenging
scores AUC Cut-offs (HCV)
Fibrometer®
-≤ F2 - ≤ F3 - F4
0,74 0,83 0,89
0,46 0,69 0,83
0,5
Fibrotest® -≤ F2 - ≤ F3 - F4
0,77 0,80 0,87
0,43 0,59 0,74
0,49 0,59 0,75
1Bottero J. J Hepatol, 2009. 2Miailhes P. J Viral Hepat 2010
134 patients, 11 scores tested1 57 patients, elastmetry2
Prevention
Natural/cART history
Diagnosis
Treatment Hepatitis Delta
Persistence of low replication?
Tolerance (bone, kidney)?
Impact?
Treatment algorithms
EACS Guidelines Nov 2014
Treatment efficacy with TDF
• 102 patients (61% HBeAg+) with a median 5 years of follow-up
De Vries Suijs T, et al. Gastroenterol 2010
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
Cum
ulat
ive
prob
abili
ty H
BV-V
L <6
0 IU
/mL
N
0 12 24 36 48 60 72
Duration of TDF (months)
• 120 patients (63% HBeAg +) with a minimum of 1 year of TDF and a median 6 years (3 – 8) of follow-up
88%
Boyd, et al. Hepatology 2014
Role of Peg-IFN in TDF-treated patients
EMVIPEG: pilot study evaluating the addition of Peg-IFN to TDF in HIV-HBV patients 1
1 Miailhes P, et al. J Hepatol 2014
No benefit of adding Peg-IFN regarding antiHBe seroconversion or HBs loss rate
• MAGNITUDE: 5 to 10% of patients on TDF after > 3 years1,2
• PATTERNS: blips, persistent viremia, rebound2,3
• CAUSES: - suboptimal adherence: YES2,3
- suboptimal treatment: NO4 (maybe in pre-treated patients)3
- resistant strains: NO2,3,5
- failing immunological control? • IMPACT: - no Hbe or HBs loss in patients w/ persistent replication, no
clinical event6
• MANAGEMENT: - confliting results regarding addition of ETV7,8,9
- check adherence10
- stay on same therapy if regular decrease > 1 year10 - add ETV only long-term stagnation of HBV-DNA 10
- reconsider after 6 months10
Persistent HBV replication
1de Vriis Sluijt 2010. 2Boyd 2009. 3Matthews 2013. 4Matthews 2008. 5Childs, AIDS 2013. 6Boyd, Hepatology 2014. 7Luetkemeyer, JAIDS 2011. 8Ratcliffe, AIDS 2011. 9Mikulska, J Med Virol 2012. 10EACS/EASL Guidelines 2012 and 2013
• Check the imputability of TDF in alteration of renal Cl. (send to kidney specialist and biopsy)
• Decrease TDF dosage(1cp/2-3 days) • No place for ADV • Add probenecide ? • Switch for ETV if no previous exposure to 3TC?
Long term tolerance of TDF
80.00
90.00
100.00
110.00
120.00
MDRD
Cre
atinin
e Clea
ranc
e (mL
/min)
0 6 12 18 24 30 36Duration of treatment (months)
with TDF without TDFNRTI-based therapy
Figure 1: MDRD clearance over time
240 patients with a 3year-time follow-up, normal eGFR at baseline1: no difference with other NUC Available data on renal and bone impairment over time in HIV-infected patients on long-term use of TDF (> 6 years) TDF- associated tubular nephropathy very rarely described in HBV-infected patients2,3
1Lacombe K, EASL 2008. 2Si-Ahmed SN, Antiviral Res 2011. 3Gish RG, Clin Gastroenterol Hepatol 2012
MANAGEMENT:
Emergence of treatment and immune escape mutants
% of patients with incident mutations
TDF±LAM/FTC numerous
switchs Groups of mutations % (n) % (n) Alkyl phosphonate-associated pol-gene (n=49) (n=15)
6.1% 6.7% Immune-associated S-gene (n=73) (n=18)
1.4% 5.6% L-nucleoside-associated pol-gene/antiviral-associated S-gene
(n=64) (n=15) 9.4% 33.3%
Emergence of antiviral-associated S mutations conferring resistance to current NUCs and potential vaccine escape strains1
Lacombe K, Hepatology 2013
Prevention
Natural/cART history
Diagnosis
Treatment Hepatitis
Delta
Prevalence of HDV markers in HIV
Manesis EK. EASL Monothematic Conference Delta Hepatitis. Sept 2010. Istanbul
P(HDV/HIV-HBV) = x2 (P(HDV/HBV)
Soriano V. et al. AIDS 2011
Increased fibrosis in HDV-infected patients
0
2
4
6
8
10
12
OR = 1
HIV-HBV
OR = 1,76
OR = 7,73 OR = 8,54
HIV-HBV- HCV
HIV-HBV- HDV
HIV-HBV- HCV-HDV
Risk of liver fibrosis ≥ F3
Lacombe K, et al. AIDS 2007
Clinical outcomes IRR (95%CI)
Progression to death 2,23 (1,17-4,28)
Progression to liver related events
4,44 (1,46-13,55)
Progression to AIDS 1,60 (0,56-4,56)
Progression to AIDS or death 2,17 (1,22-3,87)
Predictors of clinical outcomes in HDV-infected patients, EUROSIDA
Soriano V, et al. AIDS 2011
Treatment options for HDV in HIV
Persistent HDV-DNA replication in all 17 patients (including those treated with Peg-IFN + TDF after Peg-IFN interruption
Sequential treatment with Peg-IFN ? (normalisation of transaminases, stabilization of liver fibrosis?)
Boyd A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2013
Prevention
Future: Can we think of cure?
Natural/cART history
Diagnosis
Treatment Hepatitis Delta
HBs loss with current treatment Studies Duration of F/U Hbe loss HBs loss
Treatment experienced De Vriis Sluijt, 2010 (n=102) 5 years 46% 12%
Maylin, 2013 (n=143, Hbe+=67%) 3 years 43% 4%
Treatment naive Matthews, 2013 (n=47, Hbe+=57%) 2 years 48% 13%
HBs loss is low with NUCs, HBs seroconversion is even lower…
Maylin S. AIDS 2012
New therapeutic strategies Drugs targeting virus or host1
1Zoulim F, Expert Opin Emerg Drugs 2013. 2Zoulim F. Antivir Res 2012
New targets for « functional cure »2