METASTATİK PROSTAT
KANSERİNDE TEDAVİ
Dr. Altuğ TUNCEL, FEBU
Sağlık Bakanlığı
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi
3. Üroloji Kliniği
GİRİŞ
Hunter (1840): Kastrasyon sonrası atrofi
Huggins (1941): Androjen yoksunluğunun
(orşiektomi) prostat kanseri tedavisinde etkinliği
(Nobel Tıp Ödülü)
Schally (1971): LHRH agonistlerinin prostat
kanseri tedavisinde etkinliği (Nobel Tıp Ödülü)
Estradiol (1973): İlk santral etkili LH, FSH
supresyonu
HORMONAL TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Primer androjen üreten organların cerrahi
olarak çıkarılması (Bilateral orşiektomi)
Hipotalamus-hipofiz-testis aksına müdahale ile
androjen üretiminin durdurulması
(Östrojen, LHRH agonistleri/antagonistleri,)
Antagonistik etki ile androjenlerin
reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi
(Antiandrojenler)
METASTATİK PROSTAT KANSERİ
Metastatik prostat kanserinde en önemli prognostik
faktör, hormonal tedaviye karşı serum PSA
yanıtıdır.
Kısa serum PSA ikiye katlanma zamanı (< 1ay)
kötü prognostik faktördür.
Hormonal tedaviden 7 ay sonra ölçülen serum
PSA düzeyi, yaşam süresini öngörme açısından
efektif prognostik faktördür.
EAU Guidelines, 2014
METASTATİK PROSTAT KANSERİ
Hormonal tedaviden 7 ay sonra serum PSA
düzeylerine göre ortalama yaşam süreleri:
- PSA<0.2 ng/dl: 75 ay
- PSA<4 ng/dl: 44 ay
- PSA>4 ng/dl: 13 ay
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Testosteron seviyesini düşürme (Kastrasyon)
- Cerrahi kastrasyon (Orşiektomi)
- Medikal kastrasyon
HEDEF
Testosteron (T): <20 ng/dl
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
CERRAHİ KASTRASYON
Total/subkapsüler uygulanabilir.
Serum T düzeyinin hızla kastre seviyeye
indirilmesi gereken olgularda uygulanır.
Serum T düzeyi genellikle 24. saatte kastre
düzeye düşer.
Olumsuz psikojenik etkisi vardır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
MEDİKAL KASTRASYON
1. Östrojenler
- Down regülasyon ile LHRH sekresyonu azalır.
- Leydig hücre disfonksiyonu yapar.
- Androjen inaktivasyonu yapar.
Serum T düzeyi genellikle 3-9 hafta sonunda
kastre düzeye düşer.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
En çok kullanılan preparat: Dietilstilbesterol.
Önerilen doz: 3 mg/gün.
Kardiyovasküler komplikasyon(hiperkoagülopati)
riski fazladır. Önlem:
- Parenteral uygulama
- Asetilsalisilik asit (75 mg/gün)
- Varfarin sodyum (1 mg/gün)EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ 2. LHRH agonistleri
Kronik kullanımı ile LHRH down regülasyonu
meydana gelir. Sonuçta LH, FSH sekresyonu ve
buna bağlı olarak serum T düzeyi azalır.
Leuprolide, Goserelin, Triptorelin, Histrelin
1 ay (3.75 mg), 3 ay (11.25 mg) ve 6 aylık
(45 mg) depo formları mevcuttur.
Serum T düzeyi genellikle 2-4 haftada kastre
düzeye iner (%10-15 olguda başarısızlık).EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Flare-up (Alevlenme) fenomeni
Hipofizi sürekli uyarmasına bağlı olarak 2-3. gün
serum T seviyesi geçici olarak artar. Tedaviden
10 gün sonra bu etki azalır.
Kemik ağrısı, akut mesane çıkım tıkanıklığı,
postrenal böbrek yetmezliği, spinal kord basısı,
ölümcül hiperkoagülopati gelişebilir.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
M1 hastaların %4-10’unda (semptomatik kemik
hastalığı) gözlenir.
Bu fenomeni önlemek için ilk 4 hafta beraberinde
antiandrojen kullanılmalıdır.
LHRH agonistlerinin kullanımı sırasında hastada
CBC, karaciğer fonksiyon testleri yakın takip
edilmelidir.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
3. LHRH Antagonistleri
Hipofizdeki LHRH reseptörlerine kompetetif
olarak bağlanarak hızlı şekilde serum FSH, LH
ve T seviyesini düşürürler.
Flare-up fenomeni gelişmez.
Kullanımını kısıtlayan en önemli faktörler, yeterli
klinik çalışma olmaması ve uzun etki süreli depo
formlarının bulunmamasıdır.EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Abarelix
Sadece diğer tedavi yöntemlerine uygun
olmayan ve semptomatik M1 hastalarda
kullanılması önerilmektedir.
Bir aylık depo formu bulunmaktadır.
Uzun süreli kullanımda anafilaksi gelişme riski
mevcuttur (%4).EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Degarelix
Aylık sc. formu vardır.
İlk ay 240 mg, daha sonra 80 mg/ay kullanılır.
Hastaların %95’inde üçüncü günde serum T
seviyesi kastre düzeye iner.
Enjeksiyon yerinde ağrıya neden olur (%40).
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
4. Antiandrojenler
Prostat hücre çekirdeğinde reseptör düzeyinde T
ve DHT ile yarışarak apopitozisi başlatırlar.
Steroidal (siproteron asetat, megesterol asetat,
medroksiprogesteron asetat) ve non-steroidal
(Nilutamid, Flutamid, Bikalutamid) olarak 2 gruba
ayrılır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Steroidal antiandrojenler
SSS bariyerini geçerek LH inhibisyonu yapar.
Ana yan etkiler, erektil disfonksiyon ve libido
kaybıdır (Serum T düşüklüğüne bağlı).
Jinekomasti nadiren gelişir.
%4-40 oranında kardiyovasküler yan etki ve
hepatotoksisite görülür.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
İlk lisans alan ajan siproteron asetat’tır.
300 mg/gün po. kullanılır.
Monoterapi açısından LHRH analogları ile
karşılaştırıldığı tek randomize çalışmada genel
sağ kalım açısından kötü sonuçlara sahiptir.
Diğer tür steroidal antiandrojen ajanlar ise düşük
etkinlik nedeni ile kullanılmamaktadır.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Non-steroidal antiandrojenler
T supresyonu yapmadığı için erektil fonksiyon
kaybı, libido kaybı ve kemik mineral yoğunluğu
azalması gözlenmez.
Her üç ajan arasında jinekomasti, göğüs ağrısı ve
ateş basması oranları açısından fark yoktur.
Non-androjen yan etkiler açısından bikalutamid,
diğer ajanlara üstündür. EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Nilutamid
Çok ciddi yan etki profili mevcuttur
- Karanlığa adaptasyon sorunu
- Bulantı
- İntestisyel pnömoni
Monoterapide kullanım için için onay
alamamıştır.EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Flutamid
Klinikte ilk olarak kullanılan non-steroidal
antiandrojendir.
Monoterapideki etkin doz çalışması hala
yapılmamıştır.
Metaboliti 6 saat etkilidir.
Günlük önerilen doz 750 mg/gün.
EAU Guidelines, 2014
TEDAVİ
Bikalutamid
Üzerinde en çok çalışılan ve kullanılan ajandır.
Monoterapi’de 150 mg/gün po, kombine
kullanımda ise 50 mg/gün po. kullanımı için onay
almıştır.
LHRH agonist ve antagonistleri ile
karşılaştırıldığında kemik koruma etkinliği
bulunmaktadır.EAU Guidelines, 2014
ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ
Androjen ablasyon tedavisi alan hastaların
çoğunluğunda 2-3 yıl içerisinde progresyon
gözlenir.
Serum PSA düzeyinde artış saptanan hastaların
yaklaşık olarak %35’inde antiandrojenlerin
kesilmesi ile progresyonda gerileme ve serum
PSA düzeyinde düşüşü izlenir.
ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ
Antiandrojen kesilmesi sonrasında serum PSA
yanıtsızlığı ve progresyon olması durumunda
ikincil hormonal manipülasyon gündeme gelir:
- Başka tür antiandrojen
- Östrojen
İkincil hormonal manipülasyon, progresyonsuz
sağ kalımı arttırır, kansere özgü ve genel sağ
kalımı arttırmaz.
ANTİANDROJEN ÇEKİLMESİ
Endikasyon
Minimal metastazı olan ve serum PSA düzeyinin
iki katına çıkma zamanı 1 yıldan fazla olan
hastalarda kemoterapiye başlangıcı geciktirmek.
Önerilmediği durum
Yaygın metastazı olan ve serum PSA düzeyinin
iki katına çıkma zamanı 6 aydan kısa olan
hastalar. EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
1. Total androjen blokajı
Kastrasyona rağmen progresyon gelişmesinin
nedeni yetersiz androjen ablasyonu olabilir.
Bu tedavide, testislerden androjen blokajına
ilave olarak adrenal bezlerden üretilen
androjenlerin reseptör düzeyinde blokajı
sağlanır.
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Bu tedavi LHRH analoğu ve non-steroidal anti
androjen kombinasyonunu içerir.
Bir metaanaliz, monoterapi (LHRH analoğu) ile
karşılaştırıldığında <%5 oranda 5 yıllık yaşam
süresini arttırdığını bildiriyor???
Hiçbir avantajı olmadığına dair pek çok yayın
mevcut.
Yan etki profili ve maliyet artışı en önemli
dezavantajlarıdır.EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
2. Non-steroidal antiandrojen monoterapisi
Yüksek doz (150 mg/gün) Bikalutamid
monoterapisi iyi seçilmiş ve tedavi hakkında bilgi
verilmiş düşük prostat spesifik antijen düzeyine
sahip M1 hastalarda kastrasyona alternatif
olarak uygulanabilir.
Hayat kalitesi üzerine katkısı, kastrasyona göre
çok düşüktür.EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Düşük serum PSA düzeyine sahip seçilmiş ve iyi
bilgilendirme yapılmış hasta grubunda
uygulanması önerilmektedir.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
3. Aralıklı hormonal tedavi
Devamlı hormonal tedaviye bağlı yan etkileri
azaltmak ve hormonal direnci geciktirmek için
uygulanan bir yöntemdir.
Hayat kalitesini arttırır, kemik yıkımı azalır,
metabolik sendrom gelişim riski azalır.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Literatür verileri LHRH analoğu ve antiandrojen
kombinasyonu temeline dayanmaktadır.
LHRH antagonistleri ile yapılan randomize klinik
çalışmalar devam etmektedir.
Başlangıç siklusu 6-9 ay sürmelidir.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Endikasyon
Asemptomatik, herhangi bir Gleason skoru,
cinsel aktif, >70 yaş.
Asemptomatik, Gleason<6, <70 yaş.
Radyoterapi veya radikal prostatektomi
sonrasında lokal/biyokimyasal nüks.
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Tedaviye ara verilme durumları
Klinik progresyon olmayan hastalar
Belirgin PSA yanıtı olan metastatik hastalarda
PSA<4 ng/ml ise
Nüks hastalık olan hastada PSA<0.5 ng/ml ise
EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Aralıklı hormonal tedavi alan hastalar 3 aylık
periyotlar ile izlenmelidir.
PSA düzeyi 10-20 ng/ml arasında tedaviye
tekrar başlanmalı ve en az 3-6 ay devam
etmelidir.
EAU Guidelines, 2014
4. Hormon tedavisinin zamanlaması
Asemptomatik metastatik hastalıkta erken/geç
tedavi ile ilgili olarak literatürde hala konsensus
yoktur.
Yapılan bazı çalışmalarda hormonal tedavinin
erken dönemde verilmesinin daha etkin
olduğuna dair bulgular mevcuttur.EAU Guidelines, 2014
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
ANDROJEN ABLASYON YÖNTEMLERİ
Erken hormonal tedavinin sağ kalım ve
kansere özgü sağ kalım üzerine etkisi
tartışmalıdır.
EAU Guidelines, 2014