Download pdf - PG FH1 ST 31 mart 2011 - Samostalni studijski program .... svi alkoholi imaju sufiks-OLu svom nazivu etanol oktanol cikloheksanol 1,2,3-propantriol N O O NH CH2 OCH3 O C O NH2 H2N

1

PREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAPREGLED FUNKCIONALNIH GRUPAOD OD ZNAZNAČČAJA ZA HEMIJU LEKOVAAJA ZA HEMIJU LEKOVA

UVOD U MEDICINSKUUVOD U MEDICINSKUFARMACEUTSKU HEMIJUFARMACEUTSKU HEMIJU

DOC. DR JASMINA BRBORIĆ

• KLASIFIKACIJA ORGANSKIH JEDINJENJA - NA OSNOVU HEMIJSKE REAKTIVNOSTI

• MOLEKULI SA ODREðENIM GRUPAMA ATOMA (FUNKCIONALNE GRUPE) POKAZUJU KARAKTERISTIČNU REAKTIVNOST

R R –– FGFGR - OSNOVNI UGLJOVODONIČNI NIZ (U PRINCIPU HEMIJSKI PRILIČNO INERTAN);FG - GRUPA OD KOJE UGLAVNOM POTIČE REAKTIVNOST DATOG ORGANSKOG

MOLEKULA

FG – ATOM ILI GRUPA ATOMA KOJA DAJE UVEK ODREðENE KARAKTERISTIČNE REAKCIJE

FG - DEO ORGANSKOG MOLEKULA KOJI ODREðUJE HEMIJSKU REAKTIVNOST I PRIPADNOST ODREðENOJ HEMIJSKOJ GRUPI JEDINJENJA

PODSEPODSEĆĆANJE ANJE –– ORGANSKA HEMIJAORGANSKA HEMIJA

2

FUNFUNKCIONALNE GKCIONALNE GRUPRUPEE

• DEFINIŠU KLASU JEDINJENJA

JEDINJENJA U KLASI IMAJU SLIČNE OSOBINE IHEMIJSKU REAKTIVNOST

• REAKTIVNA SU MESTAODREðUJU HEMIJSKU REAKTIVNOST GRUPE JEDINJENJA

• OBEZBEðUJU OSNOVU ZA IMENOVANJE JEDINJENJA

npr. svi alkoholi imaju sufiks -OL u svom nazivu

etanoloktanolcikloheksanol1,2,3-propantriol

N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C N

O

O

NH

CH2

OCH3

O C

O

NH2H2N

H3C

NHC

O

O

OH

O

CH3

HO

O

OO

OCH3

CH3

C

CC

C

OCH3

O CH3O

O

CCH3

C

OH

HH

TAKSOL

NHC

O

O

OH

O

CH3

HO

O

OO

OCH3

CH3

C

CC

C

OCH3

O CH3O

O

CCH3

C

OH

HH

30 alkohol

NHC

O

O

OH

O

CH3

HO

O

OO

OCH3

CH3

C

CC

C

OCH3

O CH3O

O

CCH3

C

OH

HH

NHC

O

O

OH

O

CH3

HO

O

OO

OCH3

CH3

C

CC

C

OCH3

O CH3O

O

CCH3

C

OH

HH

MITOMICIN C

3

ZNAČAJ FUNKCIONALNIH GRUPA ZA HEMIJU LEKOVA

FG FG –– NOMENKLATURA LEKANOMENKLATURA LEKA

FG FG -- POLARNOSTPOLARNOST JEDINJENJAJEDINJENJAFG FG –– RASTVORLJIVOST LEKARASTVORLJIVOST LEKA

FG FG –– KISELINSKOKISELINSKO--BAZNE OSOBINEBAZNE OSOBINEFG FG ––JONIZACIJA LEKAJONIZACIJA LEKA

FG FG -- VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA

FG FG –– HEMIJSKA HEMIJSKA STABILNOST LEKA

FG FG –– METABOLIMETABOLIČČKA KA STABILNOST LEKA

FG FG –– PRODRUG SUPSTANCEPRODRUG SUPSTANCE

FG FG –– BIOIZOSTERIJABIOIZOSTERIJA

FGFG -- SPECIFISPECIFIČČNA NA BIOLOBIOLOŠŠKA (FIZIOLOKA (FIZIOLOŠŠKA) KA) AAKKTIVTIVNOSTNOST

NOMENNOMENKKLATURLATURAA

prefixprefix--osnovaosnova--sufixsufix

broj C atomavrsta (klasa) jedinjenja

broj, položaj supstituenata

IUPAC:

FG FG –– NOMENKLATURA LEKANOMENKLATURA LEKA

HO

NH

CH3

O

N-(4-hidroksifenil)acetamid

N

N

OCH3

H3CO

H3CO

NH2

NH2

2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin


4

PORASTU polarnostidoprinose FG kao što su:

hidroksilna (-OH), karboksilna (-COOH), amino (-NH2)amidna (-CONH2)

SMANJENJU polarnostidoprinose:

ugljovodonični lanacaromatični sistemetarski kiseonik (-C-O-C-)estarska grupa (-COO-C-)

FG FG -- POLARNOSTPOLARNOST JEDINJENJAJEDINJENJA

OH

HO

OH

CH2OH

N

H

H

O OH

CH3

HO

HO

COOH

COOH F

F

COOH

C

H

CH3

C2H5

CH2 C

CH3

CH3CH3

C C

F

F

F

Br

H

Cl


FGFG –– RASTVORLJIVOST LEKARASTVORLJIVOST LEKA

δδO

O

H

HHO

H δδ

HO

OHO

H

VVan an derder WaalsWaalsoveove vevezzee

H2CH3C H

H

CH3

H2CH3C H

H

CH3

vodonivodoniččne vezene veze jonjon--dipoldipol vezeveze


5

aspirinaspirin NaNa--aspirinaspirin

FGFG –– KISELINSKOKISELINSKO--BAZNE OSOBINEBAZNE OSOBINE

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

prokainamid

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

HCl

grañenje soli pH

jako kiselo

slaba baza

=

kiselasredina


FG FG ––JONIZACIJA LEKAJONIZACIJA LEKA

• lekovi koji su delimično jonizovani pri pH krvi mogu lako postići ravnotežu izmeñu jonizovanih i nejonizovanih oblika

• prolaze ćel. membranu u nejonizovanom obliku, a jonizovani oblik omogućava leku dobru rastvorljivost u vodi i dobru vezivnu interakciju sa njegovim receptorom

Ako je pH = pKa lek je50% jonizovan,

lekovi sa pKa 6-8 približno su 50% jonizovani pri pHkrvi (7,4)

N-H+H+

-H+

N-HH

prolazimembrane

rastvorljiv u vodiinterakcije sa receptorom


6

VRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZAVRSTE INTERMOLEKULSKIH VEZA

• VAN DER WAALSOVE SILE (PRIVLAČENJA)

• DIPOL-DIPOL VEZE

VODONIČNE VEZE

• JONSKE VEZE

• JON-DIPOL VEZE

FGFG -- VEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTAVEZIVANJE LEKA ZA CILJNA MESTA

X H .......... Y

DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTO

δ- δ+ δ-


COH

O C CH3

O

O

COH

OH

O

+ CH3 C

O

OH

aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina

karakterističan miris

HIDROLIZA ASPIRINA

•degradacione reakcije i degradacioni proizvodi

FGFG –– HEMIJSKA HEMIJSKA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VITRO)


7

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O OH

+ H2N CH2CH2 NC2H5

C2H5

Amidase Dealkylation

NH2

O NH

CH2CH2 NH

C2H5

+ C

O

CH3H

NH

O NH

S

O

O

HO NH

O NH

O

COOH

HO

OH

HOor

ConjugationHydroxylation NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

OH

amidaze dealkilovanje

konjugacijahidroksilacija

FG FG –– METABOLIMETABOLIČČKA KA STABILNOST LEKA (STABILNOST IN VIVO)


povećanje rastvorljivostismanjenje rastvorljivosti

O2N

OHH

ORH H

N

Cl

Cl

O

R= H hloramfenikolR = CO(CH2)14CH3 hloramfenikol palmitatR = CO(CH2)2COOH hloramfenikol sukcinat

FGFG –– PRODRUG SUPSTANCEPRODRUG SUPSTANCEDERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPADERIVATIZACIJA FUNKCIONALNIH GRUPA


8

R-CO-O-R1 R-CO-NH-R1

H2N

O

O

N

CH3

CH3prokain

H2N

O

NH

N

CH3

CH3prokainamid

O

OH

HN

CH3

H

pKa = 9,6

N

OH

HN

CH3

HS

O

O

CH3pKa = 9,1

● JEDINJENJA DELUJU SLIČNO JER IMAJU ISTU FIZIČKO-HEMIJSKU FARMAKOFORUMETILSULFONAMIDSKA GRUPA IMA SLIČNU KISELOST KAO FENOLNA GRUPA

C

O

N:

R

HC

N

O

CO

OC

O

O:R

amid

estar

..

..

..

FGFG –– BIOIZOSTERIJABIOIZOSTERIJA


HO

CH3OH

19

12

3 56

910

18

1112

13

1415

1617

7

8

O

CH3OH

CH3

4

AA

ESTROGENI

/FENOL STEROIDI/ODGOVORNI ZA 1O ŽENSKE OSOBINE

ANDROGENI HORMONIODGOVORNI ZA 1O MUŠKE OSOBINEANABOLIČKA AKTIVNOST

ESTRADIOLNAJVAŽNIJI ŽENSKI POLNI HORMON

TESTOSTERONGLAVNI MUŠKI POLNI HOMON

FGFG -- UZROK SPECIFIUZROK SPECIFIČČNE NE BIOLOBIOLOŠŠKEKE(FIZIOLO(FIZIOLOŠŠKE) KE) AAKKTIVTIVNOSTINOSTI


9

FGFG -- STRUSTRUKTURNA IZOMERIJAKTURNA IZOMERIJAmolekuli imaju iste molekulske formulemolekuli imaju različite funkcionalne grupemolekuli imaju različite hemijske osobinemolekuli imaju različite fizičke osobine

ALKOHOLI I ETRI

ALDEHIDI i KETONI

KISELINE I ESTRI

FUNFUNKCKCIONALIONALNE NE GRUPGRUPEE

Alkani su nereaktivni:

Ako se jedan ili više vodonika zameni različitim atomima ili nastane nova vezakreira se funkcionalna grupa.

CH3CH2CH2CH3

C H C Cl C HH

C O

C C C CHH

10

UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE

ALKOHOLI

R R

C CR

C C RR

R O H

C C

C C

O H

dvostruka veza

trostruka veza

hidroksilna

ALKENI

ALKINI

KLASA FUNKCIONALNA GRUPA

R

R C

H

O

R C O

C

H

O

C O

aldehidna

keto

ALDEHIDI

KETONI

AMINI aminoR N H

HN H

H

ETRI R O R O R alkoksi

R

R ne može biti H

R ne može biti H

H ne može biti R

H može biti R

R može biti H

R može biti H

H ne može biti RR ne može biti H

R

OH

R C

OR’

O

OH

C

OR

O

karboksilnagrupa

estarska

KARBOKSILNEKIS.

ESTRI

R C O C O

AMIDI amidska

FENOLI fenolnaO

HOH

R

C O

NH2

C O

NH2

R

AROMATIČNAJEDINJENJA

bilo koje jedinjenje sa benzenovim prstenomje “aromatično”ili “benzenoidno”

R

KLASA FUNKCIONALNA GRUPA

R’ ne može biti H

H može biti R

R može biti H

R može biti H

R može biti H

vezan za bilo koji C atom

nije alkohol

UOBIUOBIČČAJENE AJENE FUNFUNKCIONALNEKCIONALNE GRUPGRUPEE

11

R CO

OH

R CO

Cl R CO

OR1

R CO

NH CR

O

R CO

O CR

O

R CO

NH2

KARBONILNA JEDINJENJA KARBONILNA JEDINJENJA (KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)(KARBONILNE FUNKCIONALNE GRUPE)

karboksilnaacil-halogenidnaestarska

imidska amidskaanhidrid kiseline

R1 CO

R2

R CO

Hketo grupaaldehidna grupa

R N OR NO

O

C N OH

C NRC NH (R) N NR N

nitro jedinjenja nitrozo jedinjenja oksimi

imini nitrili azidi

AZOTNE FUNKCIONALNE GRUPEAZOTNE FUNKCIONALNE GRUPE

amini R-NH2 R-N-R1 R –N- R1

R2H

12

ALKOHOLI i ETRI

ime ETANOL METOKSIMETAN

klasifikacija ALKOHOL ETAR

funkc. grupa R-OH R-O-R

fizičke osobine polarna O-H veza omogućava nema H-vezavodonično vezivanje niske temp. ključanjavisoke temp. ključanja nerastvorljivi u vodirastvorljivi u vodi

hemijske osobine Lewisove baze inertnibrojne reakcije

FGFG -- STRUSTRUKTURNA KTURNA IIZOMERIJAZOMERIJA

OH

CH2OH

HO

sekundarni alkohol

primarni alkohol

tercijarni alkohol aromatični ugljovodonik

ciklični ugljovodonik

ALKOHOLI

13

ALKOHOLIOKSIDACIJA

pKa vrednosti nitrofenola

pKa vrednosti nekih supstituisanih fenola

cikloheksanolalkohol

FENOLI

14

R = H 1,1 x 10-10 9,96R = CH3 9,8 x 10-11 10,01R = p-CH3 6,7 x 10-11 10,17R = m-NO2 5,0 x 10-9 8,3R = p-NO2 6,9 x 10-8 7,16Mineralne kis. 10-1 1,0Karboksilne kis. 10-5 5,0Alkoholi 10-17 17,0

OHR + H2O OR

+H3O

Konstanta disocijacije (Ka i pKa)Ka (u vodi) pKa

KETO-ENOLNA TAUTOMERIJAENOLI

15

OO

C OH

CH2OH

H

OHHO

OO

C OH

CH2OH

H

OHO

+ H+

pKa 4,2 pKa 11,6

OO-

C OH

CH2OH

H

OO

C OH

CH2OH

H

OHOOHO

askorbinska kis - rezonancija

ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C) ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)

endiolendiol

monoanjon je stabilizovan vodoničnim vezivanjem

ALDEHIDI i KETONI

ime PROPANAL PROPANON

klasifikacija ALDEHID KETON

funkcionalna grupa R-CHO R-CO-R

fizičke osobine polarna C=O veza polarna C=O vezadipol-dipol interakcije dipol-dipol interakcije

hemijske osobine laka oksidacija do kiselinasa istim brojem C atoma podležu oksidaciji samo

pod ekstremnim uslovima

redukuju se do 1° alkohola redukuju se do 2°alkohola


16

ALDEHIDI I KETONI

kortizon

elektrofili

nukleofili

O

HOC O

CH2OH

O

H H

H

alken

keton

keton

10 alkohol

POLUACETAL

aldosteron

KETOL KETOL ((REDUKCIONE OSOBINEREDUKCIONE OSOBINE))

17

HEMIACETALI I ACETALI

O

OOOH

HH2CHO

H

H

H3C

CH3

O

OOOH

HH2CHO

H

H

H3C

CH3

ketalketal

poluacetapoluacetall((hemiacetalhemiacetal))

*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseoni*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika. ka. Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podleKetali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležžu hidrolizi do ketona i alkohola.u hidrolizi do ketona i alkohola.

*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina*Hemiacetal je nestabilan u vodi, rastvorima baza i kiselina

Tioli reaguju sa karbonilnom grupom gradeći tioacetale (sumporne analoge acetala)

KARBOKSILNE KISELINE I ESTRI

ime PROPANSKA KISELINA METILETANOAT

klasifikacija KARBOKSILNA KIS ESTAR

funkcionalna grupa R-COOH R-COOR

fizičke osobine O-H može nema vodoničnogda gradi H-veze vezivanja

nerastvorljivi u vodiimaju visoke temperatureključanja

rastvorljivi su u vodi

hemijske osobine kisele prilično nereaktivnireaguju sa alkoholima hidrolizuju do kiselina


18

OH

O

OH

O

O

H

O

O

O

M

O

-H+

+ Mn+ + H+

KISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINEKISELE I HELATNE OSOBINE SALICILNE KISELINE

salicilna kiselina(2-hidroksibenzoeva kiselina)

KARBOKSILNE KISELINE

OKSALNA

MALONSKA

ĆILIBARNA

MALEINSKA

FUMARNA

VINSKA

LIMUNSKA

BENZOJEVA, FTALNA, SALICILNA, ANTRANILNA....

19

ESTRI

HHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRAA

PROIZVOD HIDROLIZE ZAVISI OD PRIMENJENIH USLOVA REAKCIJE

kisela CH3COOCH3 + H2O CH3COOH + CH3OH

bazna CH3COOCH3 + NaOH ——> CH3COO‾ Na+ + CH3OH

HIDROLIZA JE SUPROTNA REAKCIJA OD ESTERIFIKACIJE

ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL

20

O

O

O

H

CH3

H3C

H

O

H

OH

COOH

CH3

H3C

α

βγ

LAKTONI - INTRACIKLIČNI ESTRI

R CH

OH

CH2 Cn

O

OHH+

CH

O

C

CH2

O

R

n

+ H2O

n=2 γ−laktonn=3 δ-lakton

AMIDAMIDII

struktura derivati karboksilnih kiselina

amidna grupa je -CONH2

nomenklatura (uklanja se -ska iz kiseline, dodaje amid)

CH3CONH2 etanamid (acetamid)

C2H5CONHC6H5 N-fenil propanamid

N – označava da je supstituent na azotu

21

AMIDAMIDII –– HEMIHEMIJSKE OSOBINEJSKE OSOBINE

HIDROLIZAopšta reakcija CH3CONH2 + H2O ——> CH3COOH + NH3

kiseli rastvor CH3CONH2 + H2O + HCl ——> CH3COOH + NH4Clbazni rastvor CH3CONH2 + NaOH ——> CH3COONa + NH3

REDUKCIJARedukcija do primarnih amina: CH3CONH2 + 4[H] ——> CH3CH2NH2 + H2O

β-laktam γ-laktam δ-laktam

CH2

CH2CH2

CH

NC

O

H

R

α

βγ

δ

O

CH2 N

CH2 CH

H

Rγ

α

β

CH2 C

N

O

HCHR

α

β

ββ--laktamlaktam antibioticiantibiotici /penicilini, /penicilini, cefalosporinicefalosporini//

R CH

NH2

CH2 n

C

O

OHtoplota

C

CH2

C

N

OH

R

H

n

+ H2O

n = 2 γ−laktamn = 3 δ-laktam

LAKTAMI - INTRACIKLIČNI AMIDI

22

NH

O S OOO

LAKTAM LAKTON TIOLAKTON

HIDROKSAMSKE KISELINE R-CO-NH-OH

ACETOHIDROKSAMSKA KISELINA: CH3CONHOH

OHN

O

O

imid

NaOHON

O

O

Na

NH

HN

O

O

imid

NaOH

N

HN O

O

Na

GRAðENJE SOLI NA IMIDNOM AZOTU

CH2

COOH

COOH

n

+ R'NH2

∆

CN

CCH2

O

O

R'n

+ 2 H2O

IMIDIIMIDIN-ANALOZI CIKLIČNIH ANHIDRIDA

OKSAZOLIDIN-2,4-DION

HIDANTOIN

23

H2N C

O

NH2

H2N C

O

OHH2N C

O

OC2H5

urea (karbamid) etil-karbamat (uretan)karbaminska kiselina/diamid H2CO3/ /monoamid H2CO3/ /amid + estar/

R C NH2

NH

amidin gvanidin

H2N C NH2

N-R

AMIDNI DERIVATI UGLJENE KISELINE

N NH

R2 NH2

R1

NH NH

bigvanidinbigvanidin

H3CN

HN NH2

CH3

NH NH

OO

O

H

Hugljena kiselina

OO

O-R'

-R

karbonat

OO

-R

NR''

R'karbamat

ON

N

R1

R2R3

R4 urea ( R1=R2=R3=R4=H)

KARBAMATNA GRUPAKARBAMATNA GRUPA

H2N

C

O

O CH2-CH2-N(CH3)3+

OHCH3

ON

O

Cl

Cl

H

H H

24

AMIDI, IMIDI, AMIDINIAMIDI, IMIDI, AMIDINI

RC

NH2

O

R

OH

NH

keto-enol tautomerija amida

RC

NH2

NH

+ H+

R NH2

NH2

+

amidinpKa oko 12

amidini su jake organske baze

amidi su neutralni

HN OO N OO

+ H+

=

HN OHO

+ H+

δ δ

imidimidi su slabe organske kiseline

PRIMER: MORFIN N

H

H

O OH

CH3

HO

fenolna grupa sa bazomgradi so fenolat(npr. sa NaOH Na-fenoksid)

sa kiselinom terc. amingradi so

AMINIFG - AZOT KAO HETEROATOM

NIKOTIN

25

BAZNOST AMINA

N NH CH2 N CH2 N

NH2

1

2

3

4

5

azot 1 → 2o aminazot 2 → 3o aminazot 3 → 3o amin POREDAK PO OPADAJUĆOJ BAZNOSTI:azot 4 → 3o amin 4 › 1 › 2 › 5 › 3azot 5 → 1o amin

AMINI – GRAðENJE SOLI

HININHINOLIN sa HCl za odnos molova 1:2

HINUKLIDIN sa HClza odnos molova 1:1

FIZOSTIGMIN SALICILAT

PSEUDOEFEDRIN-HIDROHLORID

26

NaOHtubokurarinN

CH3

CH2

CH3O O

O

NCH2

O

O OCH3

H3CCH3

OH

Na

Na

grañenje soli

grañenje soliizmena anjona

HCltubokurarin

NCH2

CH2

CH3O O

O

NCH2

HO

HO OCH3

H3CCH3

Cl

H ClSalt formationgrañenje soli

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

prokainamid 10 arilaminslaba baza

amidneutralan

30 alkilaminbazan

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

NH2

O NH

CH2CH2 NC2H5

C2H5

Redosled po rastućoj baznosti: Amid < Arilamin < 30 amin O N

HCH2 O N

HCH2

NH2 NH2

CH2CH2 N

C2H5

C2H5

PRIMER: označite i imenujte FG u prokainamidu; koje grupe su neutralne, kisele ili bazne. Poreñajte azote po rastućoj baznosti.

27

KVATERNERNA AMONIJUM JEDINJENJA

NCH3

CH2

CH3O O

O

NCH2

HO

HO OCH3

H3CCH3

Cl

ACETILHOLIN

2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)estar sirćetne kiseline i holina

CH3COOCH2CH2N+(CH3)3

(H3C)3 NO

ON (CH3)3

O

O

2 Br

SUKSAMETONIJUM BROMIDSUKSAMETONIJUM BROMIDestar ćilibarne kiseline i holina

28

KARBONILNI REAKTANT

KARBONILNI REAKTANT

1o amin imin

hidroksilamin oksim

hidrazin hidrazon

semikarbazid semikarbazon fenilhidrazin fenilhidrazon

NITROZO-OKSIM TAUTOMERIJA

N

N

HH

C

O

C

N

Ar

OR

O

OKSIMINO

R C

H

O

H2N OH R C

H

N OH

R C

H

O

H2N OCH3 R C

H

N OCH3+

R C

R

O

H2N OCH3 R C

R

N OCH3+

HIDROKSILAMIN

METOKSIAMIN METOKSIM

29

FG - SUMPOR KAO HETEROATOMTIOLI R-SHSH – merkapto grupasumporni analozi alkohola; ne grade jake vodonične veze (razlika od alkohola); zbog relativno slabe S-H veze kiseliji su od vode , pKa 9-12.

TIOETRI (SULFIDI) R-S-R1

• neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina• oksidacijom sulfida, preko sulfoksida kao intermedijera,

nastaju sulfoni

SULFOKSIDI I SULFONI• neutralni u pogledu kiselinsko-baznih osobina

DISULFIDI nastaju oksidacijom tiola pod blažim uslovimalako se redukuju nazad do tiola; reverzibilno grañenje disulfida iz tiola- važan biološki proces (peptidi i proteini sa slob. –SH – premoštene, disulfidne veze)

SULFONSKE KISELINEnastaju oksidacijom tiola jakim oksidacionim sredstvima

• veoma kisele!(kiselost slična jakim mineralnim kiselinama)

S

O

H2N S

O

O

OH

CH3 SH[O]

CH3 S

O

O

OH

metansulfonskakiselina

CH3 SH[O] CH3 S S CH3

dimetildisulfid

CH3 S CH3.... [O][O]

CH3 S CH3

O

CH3 S CH3

O

O

dimetilsulfid dimetilsulfoksid(sulfinil)

dimetilsulfon(sulfonil)

R C R

S

tioketoni

* važan biološki proces

reverzibilno formiranje disulfida iz tiola

tioltiol

R S OH

O

sulfinske kiseline

30

SULFONSKE KISELINE

H3C

S

OH

O O

S

OH

O O

S

OH

O O

H3C

S

OH

OO

metansulfonska kiselina (pKa u vodi -1,2)

benzensulfonska kiselina(pKa u vodi 0,7)

p-toluensulfonska kiselina

naftalensulfonska kiselina

S

O

O

HO N N NCH3

CH3

N

OHO

HS

O

S

H2N NH2

O O

S OH

CH2CH2CH2 N N CH2CH2OH

H

O

O

(CH3)3N

PRIMERI:

N

HN

S-CH3

31

FG - AZOT I SUMPOR KAO HETEROATOMI

SULFONAMIDI (NESUPSTITUISANI)

u pogledu kiselinsko-baznih osobina● KISELI

SULFONAMIDI (MONOSUPSTITUISANI)

● KISELI

SULFONAMIDI (DISUPSTITUISANI)

● NEUTRALNI (nema protona naazotu sulfonamida)

S

O

O

N

H

RH2N

kiselinsko-bazne osobine prisutnih FG u molekulu leka su ključne za delovanje leka kao organske kiseline ili baze, za razumevanje delovanja leka i predviñanje njegovog ponašanja u telesnim tečnostima.

S

O

O

N

R

RH2N

S

O

O

N

H

HH2N

SULFONAMIDISULFONAMIDI

pH > pKa, povećana rastvorljivost SA (prisutniji anjonski oblik)pH < pKa, raste maseni udeo molekulskog oblika

SH 2N

O

O

NH 2SH 2N

O

O

NH- + H+

SULFANILAMID pKa 10,4

H 2N SO2NH

NO

12

SULFAMETOKSAZOL [4-amino-N-(5-metil-3-izoksazolil) benzensulfonamid]

R

C6H5O

HNC4H9

COOHH2NO2S 16

5

4

3

2

32

• Strukturni oblik sulfanilamida, za koji se može predvideti da će biti rastvorljiv u vodi• Tip(ovi) hemijskih veza sa pojedinim FG koji omogućavaju vezivanje vode

H2N S

O

O

NH2

Sulfanilamid

H2N S

O

O

NNaOH

HNa

Ion-DipoleBonding

H2N S

O

O

NH

OH H

OH H

Sulfonamidni anjon vezuje vodu preko jon-dipol veza

Jon-dipol veze

kisela sulfonamidska grupa

rastvorljiv u vodi

FUNKCIONALNE GRUPE SA FOSFOROM

P

P

O

O

O H O H

O

R 1

R 2

O

R P OH

O

fosfonske kiseline

OH

PO

P

O O OO

O OP

CP

O O OO

O OH H

pirofosfatni anjon bisfosfonatni anjon

FG - FOSFOR KAO HETEROATOM

N

N

NH2

O

O P

O

OHOH

OH

33

VAVAŽŽNIJE FUNKCIONALNE GRUPENIJE FUNKCIONALNE GRUPENEUTRALNE U FIZIOLONEUTRALNE U FIZIOLOŠŠKIM USLOVIMAKIM USLOVIMA

SULFOKSIDI i SULFOKSIDI i SULFONISULFONI

R-SO-R1

R-SO2-R1

TIOETRITIOETRI(SULFIDI)(SULFIDI)

RR--SS--RR11

ALDEHIDIALDEHIDIKETONIKETONI

R-CHOR-CO-R1

AMINAMIN--NN--OKSIDOKSID

KVATERN. KVATERN. AMONIJUMAMONIJUMNITRILINITRILI

R-CNDIARILAMINIDIARILAMINIAr-NH-Ar1

AMIDIAMIDIR-CO-NH2

ESTRI ESTRI SULFONSKIH SULFONSKIH

KISELINAKISELINAR-SO2-OR1

ESTRIESTRIR-CO-OR1

ETRIETRIR-O-R1

ALKOHOLIALKOHOLIR-OH

R1

N R2

R3

R

R1

N

R2

R O

VAVAŽŽNIJE FUNKCIONALNE GRUPENIJE FUNKCIONALNE GRUPEKISELIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE BAZEKISELIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE BAZE

R-SO2-O-SULFONATR-SO2-OHSULFONSKE KISELINESULFONSKE KISELINEpKa 0-1

R-COO-

Ar-COO-KARBOKSILATR-COOH

Ar-COOHKARBOKSILNE KIS.KARBOKSILNE KIS.ALIFATIČNE pKa 5-6 AROMATIČNE pKa 4-5

R-SO2-N-COR1SULFONIMIDATR-SO2-NH-COR1SULFONIMID SULFONIMID pKa 5-6

R-SO2N-ArN-ARILSULFON-AMIDAT

R-SO2NH-ArNN--ARILSULFONAMIDARILSULFONAMIDpKa 6-7

Ar-S-TIOFENOLATAr-SHTIOFENOLTIOFENOLpKa 9-10

R-S-TIOLATR-SHTIOLTIOLpKa 10-11

R-CONCOR1IMIDATR-CO-NH-COR1IMIDIMIDpKa 9-10

R-SO2NH-SULFONAMIDATR-SO2NH2SULFONAMIDSULFONAMIDpKa 9-10

Ar-O-FENOLATAr-OHFENOLFENOLpKa 9-11

34

VAVAŽŽNIJE FUNKCIONALNE GRUPENIJE FUNKCIONALNE GRUPEBAZNIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE KISELINEBAZNIH OSOBINA I NJIHOVE KONJUGOVANE KISELINE

GVANIDINIJUMGVANIDINGVANIDINpKa 12-13

AMIDINIJUMAMIDINAMIDINpKa 10-11

ALKIL-AMONIJUM

ALKILAMINI2o (pKa 10-11)1o (pKa 9-10)

R-CH=NH2+

IMINIJUMR-CH=NH

IMINpKa 3-4

ARILAMONIJUMARILAMINpKa 9-11 R

NH2

R

NH3

NH NH2

R N H 2

NH

R N H 2

NH 2

NH 2

NH

NHR NH 2

NH 2

NHR

1

23

456

7

8

910 11 12

12a

OH OHO O

CONH 2

OH

N

OHHH

H 3C OH

H 3C CH 3

tetraciklin

PRIMER: Identifikujte funkcionalne grupe u molekulu tetraciklinai navedite njihove kiselo-bazne osobine

4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.

35

OH

N O2

Cl

OH OH

C H3

H3C

OH

Cl

OH

NH2

H3C

A B C D E

Sledeća jedinjenja poreñajte po rastućoj kiselostiPRIMER :

HO

COOH

COOH F

F

COOH1

2

3

4

PRIMER : Poreñajte funkcionalne grupe (označene brojevima) u datomjedinjenju po opadajućoj kiselosti.

C

S

OH

CH2

OOHO

ONC

S

CH2

CH2

CH3

CH3

O O

NH2

S

S

O

O

O

HO

HN

O

CH3

PRIMER:Identifikujte FG u prikazanom jedinjenju i objasnite koje od njih su kisele, bazne ili neutralne. Prikažite poredak FG po rastućoj kiselosti.

36

VEVEŽŽBANJE:BANJE:

Identifikujte sledeća jedinjenja kao kisela, bazna, amfoterna ili neutralna (na osnovu osobina prisutnih FG) i zaokružite funkcionalne grupe koje su odgovorne za kisele/bazne osobine jedinjenja.

PRIMERI ZA VEŽBANJE

H3CN

HN NH2

CH3

NH NH

HN N

N NH2

NH2CH3

H3CO

H3CO

OCH3

S

H2N NH2

O O

N

S NH2

CH3

H2N

HN NH

NH2

HN

ClOO

O CH3

ONH2H3C

H3CO

37

NH

HN

SH3C

OO

N

O

N

N

HN

CH3

CH3

N

S

O

37

HN

H H

C

C

O

C

OC

O

NH2N

OCH3

O

OO

OC

CH3H3C

O

O

I

I

HO

I

I

CH2 CH∗∗∗∗

NH2

COOH

N

S

O

123

45 7

HN

H H

COOH

C

O

C

OC

O

CH3N

OCH3

N

S

α

H2N

3

PRIMERI ZA VEŽBANJE

PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine

38

O O

H2N

NH

NH2

NH

HN

HN

NH NH

HN

(CH2)6

HN

HN

HN

NH NHClCl

PRIMERI: OznaPRIMERI: Označčite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i ite i imenujte FG prisutne u datim strukturama i objasnite njihove objasnite njihove kiselinskokiselinsko--bazne osobinebazne osobine

N

S

O

37

HN

H H

COOH

C

O

C

OC

O

NH2N

OCH3

O

α

39

makromolekulskociljno mesto

lek

NEVEZANI LEK

makromolekulskociljno mesto

lek

VEZANI LEK

vezivnomesto

lek

vezivno mesto

vezivni regioni

vezivne grupe

intermolekulskeveze

FG – VEZIVNE GRUPE

• jonske• H-veze• Van der Waalsove veze

SILE VEZIVANJA

PRIMER:

S

ENZIM

AKTIVNO MESTO

Van der Waalsinterakcije

jonskeveze

H-veze

PheSer

OH

Asp

CO2

VEZIVANJE SUPSTRATA

40

ELEELEKKTTROSTATIROSTATIČČKA ILI JONSKA VEZAKA ILI JONSKA VEZA

CLEKCILJNOMESTO

NH3+

O

O-

LEK

CILJNOMESTO

NH3+

C

O

-O

VODONIVODONIČČNE VEZENE VEZE

X H ..........Y

DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTO

δ- δ+ δ-

..........

DONOR H-VEZEAKCEPTOR H-VEZE

LEKCILJNOMESTOY H X

δ- δ+ δ-

RO

H

R2

NR1 H

OR1

R2

N

R3

R2R1

41

VAN DER WAALSOVE VEZE

• VdW interakcije sa planarnim hidrofobnim regionima vezivnog mesta• aromatični prsten redukovan u cikloheksanski - struktura više nije planarna

- interaguje mnogo slabije sa vezivnim mestom • Zamena prstena sa voluminoznim alkil grupama može takoñe redukovati

VdW vezivanja, usled sternih interakcija

VEZIVNA ULOGA AROMATIVEZIVNA ULOGA AROMATIČČNOG PRSTENANOG PRSTENA

VEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZAVEZIVNA ULOGA DVOSTRUKIH VEZA

planarna

H H

glomazna, voluminozna

• dvostruke veze – lako se redukuju - slabljenje VdW interakcija, glomaznijiproizvod manje sposoban da pristupi površini receptora (slabije se uklapa /fituje/za površinu receptora)

42

VEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA HIDROKSILNE GRUPE• vodonično vezivanje• Konverzija hidroksilne grupe u metiletar ili estar obično razara ili slabi

vodonično vezivanje

R-OH R-OCH3

CH3I

R-OHCH3COCl

RO

O

CH3

KONVERZIJA HIDROKSILNE GRUPE

Kada se porede elektronske osobine i sterni faktori estara i alkohola, zapažaju se značajne razlike.

VEZIVNA ULOGA AMINO GRUPEVEZIVNA ULOGA AMINO GRUPE

grañenje vodoničnih ili jonskih veza (uobičajnije su)

Konverzija amina u amide onemogućiće da slob. el. par uzme učešće u vodoničnom vezivanju ili da primanjem protona nagradi jon.

VEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPEVEZIVNA ULOGA KARBONILNE GRUPE

• interakcija sa ciljnim mestom preko vodoničnog vezivanja ili dipol-dipolinterakcija

• Ketoni se relativno lako redukuju do sek. alkohola, čime se značajno menja geometrija funkcionalnih grupa (planarna karbonilna grupa ketona postaje tetraedarska alkoholna.

• promena u geometriji može znatno oslabiti vodonično vezivanje i dipol-dipolinterakcije

C = O

OH

H-veza

planarna

OH

C

H

O Htetraedarska

C = O

planarna

C

H

tetraedarska

O H

redukcija ketona

43

VEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPEVEZIVNA ULOGA AMIDSKE GRUPE

• reaguju sa ciljnim mestima proteina preko vodoničnih veza

• podležu reakcijama hidrolize, jedinjenje se razlaže na dva proizvoda, pa do gubitka aktivnosti dolazi usled gubitka značajnih vezivnih grupa

• redukcijom amida nastaju amini, čime se isključuje vodonično vezivanje zasnovano na karbonilnom kiseoniku.

OH

O

C

RR2N

H-veza

R2N- H + R-COOHhidroliza

redukcija R2N-CH2-R

STEREOHEMIJA STEREOHEMIJA I I BIOLOBIOLOŠŠKA AKTIVNOST KA AKTIVNOST

(DELOVANJE) LEKOVA(DELOVANJE) LEKOVA

44

Nastaje zbog ograničene rotacije oko C=C dvostruke veze (CIS and TRANS)

STRUCTURNA ISOMERIJA

STEREOIZOMERIJA

GEOMETRIJSKA IZOMERIJA

OPTIČKA IZOMERIJA

IZOMERIJA NIZA

Ista molekulska formula ali različita strukturna

Javlja se kada postoji hiralancentar (predmet i lik u ogledalu).

Ista molekulska formula ali različitpoložaj u prostoru

IZOMERIJA POLOŽAJA

IZOMERIJA FUNKCIONALNE

GRUPE

STRUKTURNA IZOMERIJA

STEREOIZOMERIJA

IZOMERIJA NIZA

IZOMERIJA POLOŽAJA

KONFORMACIONA IZOMERIJA

STEREOISTEREOIZZOMERIOMERIJAJA

MOLEKULI IMAJU ISTU MOLEKULSKU FORMULU - ALI RAZLIČITI PROSTORNI RASPORED

Postoje 3 tipa...

• GEOMETRIJSKA IZOMERIJA

• OPTIČKA IZOMERIJA

• KONFORMACIONA IZOMERIJA

45

KONFORMACIONA IZOMERIJAKONFORMACIONA IZOMERIJA

Nastaje zbog slobodne rotacije atoma oko hemijskih veza.

Mala energetska barijera.

Značajno za vezivanje za receptor.

Rotameri butana

stolica kolevka twist

46

GEOMETRIGEOMETRIJSKA IZJSKA IZOMERIOMERIJAJA

Sve ove strukture su iste zbog slobodne rotacije C-C veze

zbog ograničene rotacije oko C=C vezepostoji kod nekih ali ne svih alkenapostoji u dva oblika: cis i trans

CIS TRANS

Izomeri - imaju različite fizičke osobine (Tk, gustina)- imaju slične hemijske osobine- ne vezuju se za iste receptore

Ograničena rotacija oko C=C veze

47

C

C

H

H COOH

COOH

C

C

H

H COOH

HOOC

Maleinska kis, cis Fumarna kis, trans

Dekalin

Ne postoji dvostruka veza, postoji geometrijska izomerija!

trans cis

cis/trans; Z/E; syn/anti

Različita dužina molekula - različito vezivanje za receptore

STEREOSTEREOIZOMERIJAIZOMERIJA

-kod jedinjenja iste konstitucije ali različite konfiguracije(konfiguracija – prostorni raspored supstituenata)

Stereoizomerija

Enantiomerija Dijastereoizomerija

Stereoizomeri koji se odnosekao predmet i lik u ogledalu(ne mogu se preklopiti)

Stereoizomeri kod jedinjenja sa dva i više hiralnih C-atoma;svi stereoizomeri koji nisu enantiomeri

48

OPTIOPTIČČKKA IA IZZOMERIOMERIJAJA

drugi oblik stereoizomerijeIZOMERI dva različita oblika koja se odnose kao predmet i lik u ogledalu zovu

se ENANTIOMERIjavlja se kod molekula koji imju hiralan centarhiralan centar sadrži asimetrični ugljenikov atomasimetrični C atom ima četiri različita atoma (grupe) koji čine tetraedar

Asimetričan C atom2-hlorbutanOptički aktivan

RAZLIKA U PROSTORNOJ ORIJENTACIJI DVA IZOMERA

• izomeri postoje u dva oblika koji se meñusobno odnose kao predmet i lik u ogledalu i ne mogu se preklopiti

• različito okreću ravan polarizovane svetlosti• suprotno od kazaljki na satu - levorotatorni L (-),

u pravcu kazaljki na satu - desnorotatorni D (+)• L, D (prema gliceraldehidu), + i – se odnosi na ravan polarizovane svetlosti

• R, S

49

Konfiguracija: apsolutna i relativna

Konfiguracija je prostorni raspored atoma ili grupa na hiralnom C-atomu ili na položajima oko fiksiranog dela molekula.

Optička aktivnost, (+) ili (-), ne definiše prostorni raspored supstituenata na hiralnom C-atomu !!

Relativna konfiguracija - raspored atoma zasnovan na hemijskoj interkonverziji iz ili u jedinjenje predložene konfiguracijeD,L-prema gliceraldehidu

Apsolutna konfiguracija – tačan raspored supstituenata na hiralnom C-atomu. Obično se odreñuje kristalografskom analizom, mada može i hemijskim transformacijama u odnosu na jedinjenječija je apsolutna konfiguracija poznata. Potrebno je znati i tačan raspored atoma na hiralnom C-atomu i smer skretanja ravni polarizovanog svetla. (primer:(R)-(+) )/R,S/ Can-Ingold-Prelogova nomenklatura /sekvenciona pravila/

COOH

COOH

OH

H

H

HO

∗

∗

COOH

COOH

H

HHO∗

∗ OH

COOH

COOH

H

H∗

∗ OH

OH

(+) vinska kiselinaR,R

(-) vinska kiselinaS,S

Mezovinskakiselina

R,S

50

• Racemat - smeša 50 % enantiomera• Enantiomer koji ima veći afinitet za receptor - EUTOMER,

manji afinitet - DISTOMER

• Distomer: neželjeni efekat, povećava farmakološku aktivnosteutomera, inaktivan, toksični metaboliti• Razdvajanje enantiomera - opravdanost

-smesa ekvimolarnih količina (+) i (-) enantiomera. Racemat ne skreće ravan polarizovanog svetla.Obeležava se sa dl ili ( + )

RACEMATI

51

NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA

GENERIGENERIČČKI KI ((INNINN) ) NANAZZIVIIVI(Meñunarodna nezaštićena imena lekova - International Non Properties Names)

• Prihvaćeni od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO) i Internacionalne farmaceutske federacije (FIP)

• Označavaju jednoznačno svaku pojedinačnu supstancu za farmaceutsku upotrebu

• Zbog jednostavnosti - opšteprihvaćeni i najčešće korišćeni u stručnoj komunikaciji i u praksi.

• Osnovni nedostatak - njihova nepreciznost u pogledu bliže hemijske karakterizacije prisutnih funkcionalnih grupa i stereohemije molekula)

INNINN

52

INN INN –– MEðUNARODNA NEZA MEðUNARODNA NEZAŠŠTITIĆĆENA IMENA LEKOVITIH ENA IMENA LEKOVITIH SUPSTANCISUPSTANCI

PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI PRIPADNOST LEKOVITIH SUPSTANCI ISTOJ GRUPI HEMIJSKI ILI FARMAKOLOILI FARMAKOLOŠŠKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAKI SRODNIH SUPSTANCI OZNAČČAVA SE ISTIM AVA SE ISTIM DODATKOM NA PODODATKOM NA POČČETKU ILI KRAJU REETKU ILI KRAJU REČČI (PREFIKS ILI SUFIKS)I (PREFIKS ILI SUFIKS)

-AZEPAM diazepamski lekovi (lorazepam)

-OLOL β-blokatori (atenolol)

-KAIN lokalni anestetici(lidokain)

GLI– hipoglikemik sulfonamidskogtipa (glibenklamid)

-CILIN penicilini (ampicilin)CEF- cefalosporini (cefaleksin)

SUFIKSPREFIKS

--konazolkonazol, , --dipindipin, , --profenprofen, , --baktambaktam, , --adoladol

HEMIJSKI NAZIVI PREMA HEMIJSKI NAZIVI PREMA CASCAS--uu(Chemical Abstract Service)

• Označavaju pun hemijski naziv, opšteprihvaćen od referentnog kumulativnog servisa za hemijsku naučnu oblast (Chemical Abstract)

•• PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA PREMA DEFINISANIM PRAVILIMA I PREPORUKAMA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA USVOJENIM KONVENCIJOM OD KOMISIJE ZA NOMENKLATURU NOMENKLATURU IUPACIUPAC (INTERNATIONAL UNION OF (INTERNATIONAL UNION OF PURE AND APPLIED CHEMISTRY)PURE AND APPLIED CHEMISTRY)

• Precizna je, uzima u obzir osnovnu hemijsku strukturu, funkcionalne grupe i stereohemiju molekula

•• DRUGI PRILAGOðENI DRUGI PRILAGOðENI (ALTERNATIVNI) NAZIVI(ALTERNATIVNI) NAZIVI

•• ZAZAŠŠTITIĆĆENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasniENI NAZIVI (naziv gotovog leka u vlasnišštvu tvu proizvoñaproizvoñačča ili nosioca odobrenja)a ili nosioca odobrenja)

NOMENKLATURANOMENKLATURA LEKOVALEKOVA

53

LEKOVI I LEKOVI I ATCATC KLASIFIKACIJAKLASIFIKACIJA•• ATCATC (eng. Anatomical Therapeutic Chemical – anatomsko terapijsko hemijski)

klasifikacioni sistem za humane lekove, prihvaćen od SZO.

• U ATC Indeksu za humane lekove imena preparata imaju pripadajući KOD (ŠIFRU) od sedam slovno-brojčanih znakova, koji karakterišu pet nivoa klasifikacije.

• Lekovi za humanu upotrebu klasifikovani su prema glavnoj terapijskoj primeni u 14 glavnih anatomskih grupa (prvi nivo označen je velikim slovom:A,B,C,D,G,H,J,L,M,N,P,R,S,V)

• Drugi i treći nivo bliže odreñuju mesto leka u terapiji (glavna terapijska grupa i terapijska podgrupa)

• Četvrti nivo označava hemijsko/terapijsku podgrupu

• Peti nivo odreñuje pojedinačnu hemijsku supstancu, tj. INN ime leka/aktivne supstance.

npr. B03AA07

ATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIATC KLASIFIKACIJA RAZVRSTAVA LEKOVE DO INN, ODNOSNO GENERIČČKOG KOG IMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUIMENA, U ZAVISNOSTI OD INDIKACIONOG PODRUČČJA PRIMENE. JA PRIMENE.

NomenNomenkklaturlaturaa

PrefixPrefix--OSNOVAOSNOVA--SufixSufix

broj C atoma vrsta (klasa) jedinjenja

broj, položaj supstituenata

IUPAC:

FG FG –– HEMIJSKA NOMENKLATURA LEKAHEMIJSKA NOMENKLATURA LEKA

54

FUNKCIONALNE GRUPE

alkil, alkoksi, halogeni - kao supstituenti u prefiksu

funkcionalne grupe (pi-veze, alkohol, aldehid, keton, karboksilne kiseline) odreñivaće sufiks osnovnog niza.

Ukoliko je prisutno više funkcionalnih grupa poštuje se

PRIORITET !PRIORITET !

GRUPA NAJVIŠEG PRIORITETA ODREðUJE SUFIKS. OSTALE GRUPE SE UKLAPAJU KAO DEO PREFIKSA.

Napomena: nezasićene (pi veze) u osnovnom nizu se uvek navode kao sufiks.

FUNFUNKCKCIONALIONALNENE GRUPGRUPEEPOREDAK PO OPADAJUPOREDAK PO OPADAJUĆĆEM PRIORITETUEM PRIORITETU

1 karboksilna kis. -COOH

2 sulfonska kis. -SO3H

3 estar -COOR

4 kiselinski hlorid -COCl

5 amid -CONH2

6 nitril -CN

7 aldehid -CHO

8 keton -CO

9 alkohol -OH

10 fenol -OH

11 tiol -SH

12 amin -NH2

13 etar -OR

14 sulfid -SR

FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA FORMULAFORMULA

FUNFUNKCIONALNAKCIONALNAGRUPGRUPAA

FORMULAFORMULA

55

-al-karbaldehid

okso-formil- (-CHO)

aldehid/aldehid/

-onokso-keton /karbonil/

-ska kiselina-karboksilat;-

oat

karboksi-karboksilato-

karboksilna kis./karboksil/ karboksilat/karboksilat/

-alkil karbonatkarbonat/karbonatniestar/ ROCOOR

-olhidroksi-;R-CH2OH hidroksimetil

alkohol/hidroksil/, fenol

alkilhalogenid/alkil

hlorid..../

halo-/fluoro-, hloro-, bromo-, jodo- /

haloalkani /halo/fluoroalkan /fluoro/

-inalkinil-alkin /alkinil/

-enalkenil-alken /alkenil/

SUFIKSPREFIKS KLASA JEDINJENJA

/FUNKCIONALNA GRUPA/

-diazenazo-azo/azo; diimid/

-azidazido-azid/azid/

-imidimido-imid/imid/

-iminimino-imin/aldimin, ketimin/

-amin-amonijum

amino-amin /1o,2o,3o/kvaternerni amonijum jon

-karboksamid-amid

karboksamido-karbamoil-

amid/karboksamid/

-peroksidperoksi-peroksid/peroksi/

-oatestar/estar/

-etar(R)-oksi-; alkoksi-

etar /etar/


/FUNKCIONALNA GRUPA/

56

di(supstituent)hidrogenfosfat

fosforne kiseline di(supstituent) estar

fosfodiestar /fosfat/

-fosfatfosfo-fosfat/fosfat/

supstituentfosfonska kiselina

fosfono-fosfonska kis /fosfono/

-alkannitril;-karbonitril-alkil cijanid

cijano-nitril /nitril/

-fosfanfosfino-fosfin /fosfino/

nitrozo-nitrozo jedinjenja /nitrozo/ R-NO

nitro-nitro jedinjenja/nitro/R-NO2


FUNKCIONALNA GRUPA

alkil alkildisulfiddisulfid/disulfidna/

alkil tiocijanattiocijanato-tiocijanat/tiocijanatna/

-tiol-merkaptan

-tiolat

merkapto-sulfanil-sulfido-

tiol /sulfhidril/

tiolat

di /supstituent/sulfoksid

sulfinil-sulfoksid /sulfinil/

supstituent sulfonska kis.-sulfonat

sulfo-sulfonato-

sulfonska kiselina /sulfo/sulfonat

di(supstituent)sulfon

sulfonil-sulfon /sulfonil/

di(supstituent)sulfid

sulfid ili tioetar

SUFIKSPREFIKS KLASA JEDINJENJA /FUNKCIONALNA GRUPA/

57

OO HOH

NH2

OH

CH2OH

4-hidroksi-2-pentanon3-aminobutanol

2-hidroksimetilcikloheksanol

OH

OCH3

2-metoksicikloheksanol

PRIMERI

HOOC-CH2-CH2-CH2-CH-CH2-COOH

CH2COOH

3-(karboksimetil)heptandikarboksilna kiselina

OHC

H

COOH

H

O

4-formil-2-oksocikloheksan-1-karboksilna kiselina

58

CH3-C-OH

S

CH3-C-SH

O

tiosirćetna kiselina

N

COOH

HO-C

S

4-[hidroksi(tiokarbonil)]piridin-2-karboksilna kiselina

C-O-CH2CH2COOH

O

O O

3-benzoiloksipropanska kiselina

oksa-2-ciklopentanontetrahidrofuran-2-onbutano-4-laktonγ-butirolakton

CH3CH2-O-CO-CH2CH2COO- Na+

Natrijum etilsukcinat

N

C2H5

C2H5

C2H5

H5C2

2

SO42-

tetraetil amonijum sulfat

59

CH3-C N

C

H

N

OC COOHN

acetonitrilili

metilcijanid

cikloheksankarbonitril

5- cijanofuran-2-karboksilna kiselina

NH

C O

OH

fenilkarbaminska kiselina 6-(fenilkarbamoil) heksanska kiselina

NH

C

O

COOH

CO

NH-COCH3N

COCH3

N

NHCOCH3

N-acetilbenzamid

acetil(benzoil)amin

1-acetil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin

1-acetamidoakridin

HN O

pirolidin-2-on; 2-pirolidontetrahidropirol-2-onbutano-4-laktamγ-butirolaktam

60

HN

H2N

COOH NH2

NH

NH2

NH

4-amidinobenzojeva kiselina cikloheksankarboksamidin benzamidin

NH

O

p-benzohinon monoimin

ili 4-imino-2,5-cikloheksadien-1-on

HN OHN

5-imino-2-pirolidinon

N

N N CH3

CH3

H3C

CH3

H2N

NH2

N

COOH

H2N

NH

NH

tetrametil-2-fenilgvanidin

diaminometilenaminosirćetna kiselina

gvanidino-

H2N

N

NH2

diaminometilenamino-

trietilgvanidinijum hlorid

N

+NH2

NH

H3C

H3C CH3

Cl-

61

S

O

HOS

OH

OS

O

difenilsulfoksid(fenilsulfinil)benzen 2,2`- sulfinildietanol tiofen 1-oksid

S

O

H3C CH3

O

dietilsulfon(etilsulfonil)etan

S

O O

tiofen 1,1-oksid

HO S

O

O

OH H2N S

O

O

OH

S

O

O

OHN

4-hidroksibenzensulfonska kiselina 4-aminobenzensulfonska kiselina

1-piperidinsulfonska kiselina

OH

SO

O- Na+

O

Natrijum 1-naftol-5-sulfonatNatrijum-5-hidroksi-1-naftalen sulfonat

S COOH

O

O

H2N

p-sulfamoilbenzojeva kiselina

sulfamoil = aminosulfonil

62

COOH COOH

OH

BENZOEVA KISELINA SALICILNA KISELINAbenzenkarboksilna kiselina 2-hidroksibenzoeva kiselina

ASKORBINSKA KISELINA (VITAMIN C)(R)-5-[(S)-1,2-dihidroksietil]-3,4-dihidroksi-5H-furan-2-on

COOH

O CH3

O

ASPIRIN2-acetoksibenzoeva kiselina

O

O

HO OH

HC

CH2OH

OH

PRIMERIPRIMERI

11 22

N

N

O

OO

H

H

C2H5

C2H5

N

N

O

OO

H

H

C2H5

C6H5

BARBITON FENOBARBITON5,5-dietil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion 5-etil-5-fenil-1H,3H,5H-pirimidin-2,4,6-trion5,5-dietilbarbiturna kiselina (Veronal) 5-etil-5-fenilbarbiturna kiselina (Luminal)

N

N

OH

O2N CH3

METRONIDAZOL

2-(5-nitro-2-metilimidazol-1-il)etanol

N

N

N NH2

NH2

O

MINOKSIDIL6-(piperidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin 3-oksid

11

22

11

63

H3C

N

O

N

Cl DIAZEPAM 7-hlor-1-metil-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

HN

CH3

OH

CH3

,HCl

EFEDRIN-HIDROHLORIDhidrohlorid (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol

OH3C

HN CH3

O

FENACETINN-(4-etoksifenil)-acetamid

N

N N

N

O

H3C

O

CH3

CH3

KOFEIN1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-1H-purin-2,6-dion

HO

NH

CH3

O

PARACETAMOL

N-(4-hidroksifenil)acetamid

1122

33

N

N

OCH3

H3CO

H3CO

NH2

NH2

TRIMETOPRIM

2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin

NN

(CH3)2N CH3

O

4-dimetilamino-2,3-dimetil-1-fenil-3-pirazolin-5-on

CH3

AMINOFENAZON, AMINOPIRIN

COOC2H5

NH2

ANESTEZINetilestar 4-aminobenzoeve kiseline

NN

CH3

O CH3

Natrijum-1-fenil-2,3-dimetil-3-pirazolin-5-on4-metilaminometansulfonat

NCH3

NaSO3H2C

H2O

METAMIZOL-Na

64

N

CO

HN N C

HR

N

CO N N

R1

R2

R3

N

CONHNH 2

IZONIAZID hidrazid izonikotinske kiseline, hidrazid piridin-4-karboksilne kis.

Hidrazoni izoniazida

Hidrazidiizonikotinske kiseline

NO NH2

O

H3C

CH3

CH3

+X -

KARBAHOL

(2-hidroksietil)trimetilamonijum hlorid karbamat(holin hlorid karbamat)

O

H2NO2S

ClHN

COOH

FUROSEMID

BUMETANID

5-(aminosulfonil)-4-hlor-2-[(2-furanilmetil)-amino]benzojeva kiselina

3-(butilamino)-4-fenoksi-5-sulfamoilbenzojeva kiselina

C6H5O

HNC4H9

COOHH2NO2S 16

5

4

3

2

N

NCl

H2N NH2

NH

O NH

NH2

1

2

3

4

5

6

CNH

R NH2

AMILORID

N-amidino-3,5-diamino-6-hlor-pirazinkarboksamid

65

1

OH

O2N

HN

O

Cl

Cl

OH

2ααααββββ*

*

N N

SCH3COHN SO2NH21

2

HLORAMFENIKOL

2,2-dihloro-N-[αR, βR]-β-hidroksi-α-hidroksimetil-4-[nitrofenil]acetamid

N-[( 5-aminosulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)]-acetamid

O

CH3

H3C

H

SCOCH3

O

O

H H

12

3 45 6

7

8

9

10

1911

12

18

14

13

15

1617

20

21 22

SPIRONOLAKTON(ALDAKTON)

7 α-(acetiltio)-17β-hidroksi-3-okso-pregna-4en-21-karboksilne kiseline-γ-lakton

ACETAZOLAMID

CAS nomenklaturaCAS nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula I),avanje i formula I),primenjena nomenklaturaprimenjena nomenklatura (obele(obeležžavanje i formula II).avanje i formula II).

biciklibicikliččni heterociklus,ni heterociklus, penampenam,, sastoji sastoji se se od od azetidinonaazetidinona (prsten A) i (prsten A) i tiazolidinatiazolidina (prsten B).(prsten B).

(I)(I)77--oksookso--44--tiatia--11--azaaza--biciklo[3:2:0]heptan biciklo[3:2:0]heptan

(II)(II) 77--oksookso--11--tiatia--44--azabicikloazabiciklo--[3:2:0]heptan[3:2:0]heptan

7

65

4

3

21N

S

O

7

6 5

43

2

1

N

S

O

AA BB

66

N

S

O

CH3

CH3

COOH

NHC

O

CH2

penicilin G(benzilpenicilin)

[2S-(2α, 5α, 6β)]-3,3-dimetil-7-okso-6-[(fenilacetil)amino]-4-tia-1-azabiciklo [3.2.0]heptan-2-karboksilna kiselina

∗

N

∗

∗

S

OH COOH

CH3

CH3

H H

NH

CR

O

KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, 4th edition, 2009.

● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.

● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.

● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.

● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.

● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.

● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.

● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.

● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.

67

PREPORUPREPORUČČENA LITERATURA ZA STUDENTEENA LITERATURA ZA STUDENTE

● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.

● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009.