UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI
FARMACIE CRAIOVA
Teză de doctorat REZUMAT
Cercetări experimentale asupra acţiunii
unor medicamente în sindromul metabolic
indus de antipsihotice la animal
Conducător științific
Prof.univ. dr. Florica Popescu Student doctorand
Dr. Miron Ileana Cristina
CRAIOVA
2015
1
CUPRINS
Introducere ……………………………………………….. 2
1. Stadiul cunoaşterii în domeniul medicaţiei antipsihotice le-
gat de efectele adverse şi prevenirea lor...............................
3
2. Cercetări experimentale asupra acţiunii unor medicamente
în sindromul metabolic indus de antipsihotice la animal ….
4
2.2. Motivaţia cercetării.............................................................. 4
2.3. Scopul şi obiectivele cercetării............................................ 5
2.4. Materiale și metoda de lucru…………………………….. 5
2.5. Analiza statistică.................................................................. 6
2.6 Rezultate, discuții și concluzii parțiale…………………… 6
3. Concluzii finale .................................................................. 8
4. Bibliografie ........................................................................ 11
Cuvinte cheie : schizofrenie, sindrom metabolic, olanzapina pamoat, met-
formin, melatonina.
2
Introducere
Schizofrenia este un sindrom psihiatric care afectează aproximativ 1% din populația
lumii [1] .
Vârsta de debut a acestei afecțiuni are o distribuție asemănătoare indiferent de crite-
riile de diagnostic, cea mai mare rată fiind în grupa de vârsta 16-25 ani, urmată de grupa de
vârsta 46-55 ani și apoi peste 65 ani. Raportul între genul masculin și feminin este de 1,56:1
în grupa de vârstă 16-25 ani, ajugând la unitate în jurul vârstei de 30 de ani și scăzând la
0.38:1 în grupul de 66-75 ani. [2,3]
La aceste cifre îngrijorătoare se adaugă faptul că speranța de viață a persoanelor cu
schizofrenie este cu 20% mai mică datorită bolii în sine, precum și a frecvenței mare a sinu-
ciderilor și cu 60% mai redusă ca rezultat al problemelor de sănătate fizică.
Astfel prevenția fiind dificilă și prin urmare apariția și evoluția bolii inevitabilă,
cercetătorii încearcă să înțeleagă ce se petrece la nivel genetic și neurologic pentru a dezvolta
terapii corespunzătoare.
Astăzi toate ghidurile, recomandările și normele de asistență recomandă ca tratament
de primă linie al schizofreniei antipsihotice atipice. Excepție face clozapina care, din cauza
riscului de agranulocitoză/granulocitopenie pe care îl prezintă, este antipsihotic de a doua li-
nie, indicat numai în cazuri rezistente la tratament.
Entuziasmul inițial pentru antipsihoticele atipice, cu o incidență mai mică a simpto-
melor extrapiramidale, a fost temperat de asocierea lor cu tulburări metabolice. Numeroase
studii au aratat o mai mare prevalența a sindromului metabolic la pacienții cu schizofrenie
comparativ cu populația generală.
Creșterea în greutate este cel mai recunoscut efect metabolic, deși acest lucru variază semni-
ficativ printre antipsihoticele atipice: clozapina și olanzapina au riscul cel mai mare, quetia-
pina și risperidona un risc moderat, aripiprazolul, amisulprida și ziprasidona cel mai mic risc,
cu un impact negativ asupra aderenței la tratament și calității vieții.
Insulin rezistența prezintă o prevalență cu 30% mai mare, iar diabetul este 1,5-2 ori
mai mare în populația care primește antiphihotice comparativ cu populația generală.
Clozapina și olanzapina au cel mai mare risc pentru hiperglicemie și diabet, risperidona risc
intermediar, iar ziprasidona este antipsihoticul cu risc de diabet neglijabil.[4]
Teza de doctorat abordează problema efectelor secundare metabolice produse de unul
dintre cel mai incrimat antipsihotic atipic și anume olanzapina, prin experiment pe animal.
În acelaşi timp, am încercat să evaluez prin metode farmacologice, eficacitatea unor medica-
mente foarte recent citate în literatura de specialitate şi insuficient studiate, în ameliorarea
sindromului metabolic generat de această medicaţie psihiatrică.
Teza de doctorat este structurată clasic, cu o parte generală ce descrie stadiul actual al
cunoaşterii în domeniul farmacologiei schizofreniei, mai ales prin prezentarea medicamente-
lor antipsihotice atipice, a sindromului metabolic, ca efect advers al grupei şi al intervenţiei
farmacologice de ameliorare a acestuia.
În partea de cercetări personale sunt descrise rezultatele obţinute prin experiment in
vivo pe animal cu antipsihotice atipice, evaluarea unor parametri ai sindromului metabolic şi
ameliorarea parametrilor măsuraţi prin tratament cu metformin şi melatonină.
3
1. Stadiul cunoaşterii în domeniul medicaţiei antipsihotice legat de efectele
adverse şi prevenirea lor
Schizofrenia este o afecțiune psihiatrică majoră, multisistemică, cu un suport neurobiologic
conturat caracterizându-se prin afectarea întregii personalități.
Maladia prezintă o mare heterogenitate simptomatologică, principalele simptome
întâlnite în schizofrenie sunt grupate în simptome pozitive (delir, halucinații), simptome neg-
ative (aplatizarea afectivă, apatie, hipobulie), alterare cognitivă, simptome depresive,
manifestări comportamentale de tipul agitației psihomotorii sau inhibiție psihomotorie.
Cel mai plauzibil mecanism al patogenezei schizofreniei implică neuroreceptorii - do-
pamina, serotonina, noradrenalina, histamina, glutamat, acid gama-aminobutiric.
Antipsihoticele sau neurolepticele sunt medicamente care influenţează electiv pro-
cesele psihice (cognitive, voliţionale, afective), având marcate efecte antipsihotice
Ȋn cadrul efectului antipsihotic medicamentele sunt clasificate în - neuroleptice antiproduc-
tive sau reducătoare, neuroleptice antideficitare, dezinhibitorii sau incisive şi neuroleptice
polivalente.
Se prezintă clasificarea antipsihoticelor după structura chimică de bază și ordinea
cronologică a aprobări lor.
Mecanismul de acţiune al neurolepticelor se datorează probabil blocării unor
receptori dopaminergici din creier, fără însă a se putea explica modul cum intervin alţi
neurotransmiţători.
Deşi toate antipsihoticele efective blochează receptorii D2 gradul de blocare în raport
cu alte acţiuni pe alţi receptori variază considerabil
Antipsihoticele care se legă mai strâns decât dopamina de receptorii D2 au efecte
extrapiramidale mai accentuate (exemple: trifluperazina, clorpromazina, haloperidol, flufena-
zina), iar cele care se leagă mai slab decât dopamina de receptorii D2 au efecte extrapirami-
dale mai reduse (clozapina, sulpirid, olanzapina, sertindol, quetiapina).
Deoarece antipsihoticele atipice acţionează pe o varietate de receptori ai transmisiei
dopaminergice, serotoninergice, noradrenergice, histaminergice etc am cuprins într-un tabel
gradul de afinitate al diferitelor antipsihotice atipice după Miamoto et al, 2005. [5]
Caracteristicile farmacologice ale antipsihoticelor tipice şi atipice sunt exemplificate în
tabelul nr. 2 cu descrierea individuală a mecanismului de acțiune și a efectelor adverse. [6]
Sunt prezentate apoi după date actuale mecanismele fiziopatologice ale creşterii în greu-
tate în urma tratamentului cu antipsihotice atipice prin perturbarea controlului hipotalamic.
Ȋn cadrul sindromului metabolic este prezentat diabetul zaharat indus de antipsihotice, ca-
racteristicele sindromului metabolic, implicarea adiponectinei în sindromul metabolic.
Deși numărul de studii cu animale folosite pentru descifrarea mecanismelor care produc
sindrom metabolic este într-o creștere vertiginoasă, nu se poate afirma existența unui model
animal descriindu-se diverse inconveniente legate de:
- controverse dacă tulburările metabolice sunt un efect direct produs de antipsihotice, sau
sunt preexistente tratamentului la pacienții cu psihoze ;
- diferența foarte mare legată de gen la șobolani cu privire la creșterea în greutate
- diferența de dietă precum și faptul că antipsihoticele au proprietăți diferite farmacocine-
tice la șobolan față de om.
- perioada de hrănire diferită șobolanii mâncând pe întuneric și modificările postpran-
diale ale glucozei și insulinei ar putea avea loc peste mai multe ore
- reacțiile adverse ale antipsihoticelor la animal cum ar fi sedarea și rigiditatea musculară
scad activitatea și modifică metabolismul influențând interacțiunea antipsihoticelor asupra
ingestiei de alimente în special în studiile de scurtă durată. [7]
4
- vârstă deoarece majoritatea studiilor au folosit animale adulte în comparație cu clinica în
care mulți pacienți încep tratamentul la vârstele copilăriei și a adolescenței fiind mult mai
predispuși la creșteri în greutate.
Modelele actuale nu sunt perfecte, dar ele sunt extrem de importante în abordarea
problemelor asociate antipsihoticelor atipice.
S-au studiat și încă sunt în studiu intervenții farmacologice care pot limita sau preveni
efectele metabolice secundare ale medicamentelor antipsihotice.
În cadrul a 32 de studii care au inclus 1482 subiecți și au fost testate 15 medicamente di-
ferite: amantadină, dextroamfetamină, d-fenfluramină, famotidină, fluoxetină, fluvoxamină,
metformin, nizatidină, orlistat, fenilpropanolamină, reboxetină, rosiglitazonă, sibutramină,
topiramat și metformin + sibutramină comparate cu placebo, metforminul a avut cea mai
mare scădere în greutate (2,94kg ), urmată de d-fenfluramină (2,60kg ), sibutramină (2,56
kg), topiramat (1,90kg ).
Pierderea în greutate a rămas semnificativă la inițierea metforminului după ce a avut
loc creșterea în greutate, dar nu a fost inițiată concomitent cu antipsihotice.
În total, 5 din cele 15 intervenții psihofarmacologice vizând ameliorarea creșterii în greu-
tate induse de antipsihotice au depășit placebo. Rezultatele au fost cele mai semnificative
pentru metformin, deși acestea au fost modeste și heterogene, fiind disponibil un singur stu-
diu de tratament combinat care a fost negativ. [8]
Câteva studii susţin că melatonina a produs o ameliorare a sindromului metabolic. [9]
2. Cercetări experimentale asupra acţiunii unor medicamente în sin-
dromul metabolic indus de antipsihotice la animal.
Ȋn partea a doua care reprezintă 2/3 din teză sunt prezentate cercetările experimentale
personale asupra acţiunii unor medicamente în sindromul metabolic indus de antipsihotice la
animal.
2.2 Motivaţia cercetării
Ne-am propus cercetarea acţiunii pamoatului de olanzapină, un antipsihotic atipic în
formă farmaceutică depót, în inducerea unor modificări ale homeostaziei metabolice.
Unul din mecanismele propuse pentru generarea acestor efecte adverse este scăderea
concentraţiei plasmatice de melatonină, un hormon al glandei pineale [10].
Scăderea concentraţiei plasmatice de melatonină este legată de sindromul metabolic
pe de o parte prin alterarea ritmului circadian veghe - somn (melatonina un cunoscut cronobi-
otic), iar pe de altă parte prin diminuarea activităţilor directe ca acţiunea antioxidantă,
neuroprotectivă şi imunomodulatoare [11]. Am considerat interesant să studiez influenţa
administrării de melatonină asupra modificărilor metabolice induse de olanzapină depót la
şobolan.
Deoarece în administrarea cronică de olanzapină apar şi modificări asupra metabolis-
mului glucidic şi lipidic am studiat de asemenea şi acţiunea metforminului asupra
modificărilor metabolice produse de olanzapină, un antidiabetic care creşte sensibilitatea
tisulară la insulină, dar produce şi o scădere moderată în greutate printr-un mecanism central.
Am asociat olanzapină, melatonină şi metformin în experimentul cronic cu antipsihotic pen-
tru a stabili şi eventualele interacţiuni farmacodinamice.
5
2.3 Scopul şi obiectivele cercetării
Scopul studiului este de a identifica apariția unui eventual sindrom metabolic în urma
tratamentului cu unul dintre antipsihoticele cu cea mai mare incriminare în producerea
sindromului metabolic și anume Olanzapina și de a contracara aceste efecte prin
administrarea concomitentă a unui antidiabetic (Metformin) sau a hormonului secretat de
glanda pineală cu rol în reglarea ritmului circadian (Melatonina).
Obiectivele propuse de cercetarea mea au vizat :
- stabilirea concentrației de antipsihotic din sânge prin metoda HPLC
- stabilirea corelațiilor dintre tratamentul cu antipsihotice și creșterea în greutate;
- monitorizarea cantității de hrană și apă consumată în cazul tratamentului cu
antipsihotic singular (olanzapină pamoat), precum și în cazul dublei (cu melatonină
sau metformin) și triplei asocieri;
- investigarea termogenezei în cazul tratamentului cu antipsihotic singular, precum și în
cazul dublei și triplei asocieri;
- monitorizarea parametrilor metabolici la administrarea olanzapinei pamoat: glicemie
în experiment acut și cronic, colesterol, trigliceride;
- stabilirea corelațiilor dintre tratamentul cu antipsihoticul cercetat și creșterea țesutului
adipos subcutanat și visceral;
- investigarea efectului simultan al antipsihoticului și metforminului asupra evoluţiei
curbei ponderale și a țesutului adipos subcutanat și visceral;
- investigarea efectului simultan al antipsihoticului și metforminului pe nivele
parametrilor metabolici (glicemie în experiment acut și cronic, colesterol,
trigliceride)
- investigare efectului simultan al antipsihoticului și melatoninei pe nivelul parametrilor
metabolici (glicemie în experiment acut și cronic, colesterol, trigliceride)
- investigare efectului simultan al antipsihoticului și melatoninei asupra evoluţiei curbei
ponderale și a țesutului adipos subcutanat și visceral;
- investigare efectului simultan al antipsihoticului, metforminului și melatoninei la
nivelul parametrilor metabolici (glicemie în experiment acut și cronic, colesterol,
trigliceride;
- investigare efectului simultan al antipsihoticului, metforminului și melatoninei asupra
evoluţiei curbei ponderale și a țesutului adipos subcutanat și visceral;
- compararea greutăţii ficatului, rinichiului, cordului, pancreasului, la finalul studiului
după sacrificarea animalelor din loturile de studiu şi analiza histopatologică în urma
tratamentului cu olanzapină şi asocierii cu metformin, melatonină şi a ambelor;
- analiza histopatologică a organelor vitale (cord, ficat, rinichi, pancreas) şi a ţesutului
adipos subcutanat şi visceral la finalul studiului după sacrificarea animalelor.
2.4 Materiale și metoda de lucru
S-au folosit 35 de şobolani de rasă Wistar, de gen feminin, ţinuţi în condiţii optime de
laborator, care au fost împărţiţi în 7 loturi: un lot pentru dozarea concentraţiei plasmatice prin
HPLC, un lot control, un lot tratat cu olanzapină pamoat injectată i.m. la 14 zile, un lot tratat
cu olanzapină pamoat i.m. la 14 zile şi melatonină zilnic prin gavaj, un alt lot tratat cu
olanzapină pamoat i.m. la 14 zile şi metformin zilnic prin gavaj şi ultimul lot tratat cu
olanzapină pamoat i.m. la 14 zile şi melatonină+metformin zilnic prin gavaj. Durata cercetării
a fost de 8 săptămâni.
Metoda de lucru pe tot parcursul experimentului:
6
Animalele din lotul 1 au fost cântărite săptămânal, pentru ca medicamentul să
fie administrat în doza corespunzătoare greutăţii corporale a fiecărui animal. După
administrarea Olanzapinei pamoat i.m 100 mg/kgc s-a recoltat sânge 3 zile consecutiv, apoi
la o săptămână și la două săptămâni post administrare. Sângele a fost folosit pentru a doza
prin metoda HPLC concentrația de olanzapină pamoat din sânge corespunzător perioadei
respective.
Animalele din loturile 2, 3, 4, 5 și 6 au fost cântărite dimineaţa, între orele 9
şi 10, la 3 zile în primele 2 săptămâni apoi o dată pe săptămână până la finele
experimentului. S-a recoltat o picătură de sânge din coadă, zilnic în primele 4 zile ale
experimentului și apoi săptămânal care a fost supus unei analize la Analizorul GCT
Multicare IN. Corespunzător zilelor de administrare al antipsihoticului și anume ziua
1,15,29 și 43 s-a recoltat o picatură de sânge pentru dozare glicemie acut, recoltându-se
înainte și la o oră post administrarea antipsihoticului. Temperatura corpului a fost
monitorizată dimineața, săptămânal, cu ajutorul unui termometru multifuncțional cu
infraroșu A&D MEDICAL - UT-80 . Au fost monitorizate cantitatea de hrană și de apă
consumată la nivelul fiecărui lot, animale fiind cazate în cuști a câte 6 animale, fiind
cântărită cantitatea de hrană la începutul săptămânii și la sfârșitul săptămânii, apa fiind pusă
în recipiente gradate s-a putut monitoriza consumul zilnic per lot. La 24 de ore de la ultima
administrare a substanțelor medicamentoase animalele au fost supuse unei proceduri de
anestezie generală și sacrificate, recoltându-se de la fiecare animal în parte ficatul, inima,
pancreasul, rinichii, ţesut adipos visceral și subcutanat. Materialele biologice au fost
cântărite și prelucrate pentru realizarea de preparate histologice permanente.
Experimentul a fost efectuat în acord cu regulile Comisiei pentru Bunăstarea
Animalelor și cu avizul Comisiei de Etică și Deontologie Universitară și Științifică de la
nivelul Universităţii de Medicină şi Farmacie Craiova.
2.5 Analiza statistică
Analiza statistică s-a efectuat cu ajutorul unui program dedicat – IBM SPSS vers 23.
Pentru analiza descriptivă a loturilor, s-au utilizat media, valoarea minimă și maximă,
deviația standard.
Pentru compararea datelor, a fost folosit scorul Z cu prag de specificitate de 95%
(p<0,05), iar acesta a fost calculat de urmatoarele teste neparametrice: testul Mann-Whitney
și testul Wilkoxon.
2.6 Rezultate, discuții și concluzii parțiale
Capitolul are un număr de 12 subcapitole în care sunt analizate separat modificările
asupra parametrilor clinici, biochimici şi histopatologici, discutate pe baza datelor actuale din
literatura de specialitate, cu elaborarea unor concluzii parţiale pentru fiecare subcapitol în parte.
Subcapitolul intitulat „Determinarea concentrației de olanzapină în plasmă
utilizând HPLC și corelarea acesteia cu perioada de administrare” are drept scop
evidenţierea prezenţei olanzapinei în plasmă pentru a arăta că administrarea olanzapinei
pamoat la 14 zile i.m. este optimă.
Ȋn subcapitolul 2 „Evoluţia curbei ponderale în timpul studiului sub acţiunea
olanzapinei pamoat şi a asocierii olanzapină pamoat cu melatonină şi metformin la
şobolan” se descoperă că olanzapina pamoat produce o creştere în greutate în experimentul
acut (primele 4 săptămâni) dar nu şi în experimentul cronic (5-8 săptămăni), melatonina
potenţează creşterea în greutate indusă de olanzapină pamoat, iar metforminul antagonizează
acest efect.
7
Ȋn subcapitolul 3 „Analiza consumului de hrană pe parcursul a 8 săptămâni de
studiu a loturilor de şobolani trataţi cu olanzapină pamoat şi asocierea olanzapină
pamoat cu melatonină şi metformin” se constată că cel mai mare consum de hrană s-a
întâlnit în lotul tratat cu olanzapină pamoat şi cel mai scăzut în lotul cu olanzapină pamoat şi
metformin.
Ȋn subcapitolul 4 „Analiza consumului de apă pe parcursul a 8 săptămâni de
studiu a loturilor de şobolani trataţi cu olanzapină pamoat şi asocierea olanzapină
pamoat cu melatonină şi metformin” se arată că loturile cu olanzapină pamoat și olanzapină
pamoat + melatonină prezintă o creștere a consumului de apă în prima parte a studiului, urmând o
scădere în a doua parte a studiului, iar loturile cu olanzapină pamoat +metformin și cel cu triplă
asociere prezintă o inversare a raportului.
Un alt parametru urmărit a fost temperatura animalelor, dat fiind rarele cazuri din
literatură de hipotermie, uneori fatală la antipsihotice. Ȋn subcapitolul 5 „Evoluţia curbei
temperaturii în timpul studiului sub acţiunea olanzapinei pamoat şi a asocierii
olanzapină pamoat cu melatonină şi metformin la şobolan” se evidențiază că olanzapina
pamoat scade temperatura corpului la finalul studiului faţă de debut, şi faţă de lotul martor.
Melatonina şi metforminul antagonizează parţial efectul hipotermizant al olanzapinei pamoat.
Ȋn subcapitolul 6 „ Modificări ale glicemiei la o oră de la injectarea i.m. a
olanzapinei pamoat la intervale de 2 săptămâni prin asocierea cu melatonina,
metformin şi melatonină + metformin p.o. zilnic” se descrie cum olanzapina pamoat
produce invariabil o creștere a glicemiei la o oră de la administrare, iar acţiunea de reducere a
glicemiei la o oră după injectarea olanzapinei pamoat creşte în ordinea melatonină < metformin <
melatonină + metformin.
Ȋn subcapitolul 7 „Modificări ale glicemiei bazale pe parcursul experimentului
prin injectarea i.m. a olanzapinei pamoat la intervale de 2 săptămâni şi asocierea cu
melatonina, metformin şi melatonină + metformin p.o. zilnic” se arată că diferenţele între
mediile glicemiilor comparate din fiecare lot luat pereche cu lotul martor sau lotul tratat cu
olanzapină pamoat sunt în majoritate nesemnificative statistic pe durata studiului.
Ȋn subcapitolele 8 şi 9sunt analizaţi parametrii metabolismului lipidic, colesterol şi
trigliceride, constatându–se o variabilitate nesemnificativă a colesterolului, dar o creştere a
trigliceridelor serice la olanzapină pamoat, creşteri menţinute pe tot parcursul studiului la valori
comparabil mai mari faţă de martor; asocierea melatoninei a scăzut valorile trigliceridelor, de
asemenea asocierea cu metformin şi tripla asociere au scăzut trigliceridele în partea finală a
studiului.
Ȋn subcapitolul 10 „Modificări cantitative ale ţesutului adipos la asocierea
olanzapină pamoat melatonină şi metformin” după sacrificarea animalelor, la finalul
experimentului, s-a recoltat ţesutul adipos subcutanat şi visceral şi după cântărire s-a constat
o creştere cantitativă a ambelor ţesuturi în lotul cu olanzapină pamoat, cu predominanţă a
ţesutului adipos visceral. Loturile tratate cu olanzapină şi metformin şi cu olanzapină pamoat,
melatonină şi metformin au o cantitate mult redusă de ţesut adipos visceral.
Ȋn subcapitolul 11 „Compararea greutăţii viscerelor în cele 4 loturi de animale”
diferenţele medii ale greutăţii viscerelor în loturile de studiu faţă de martor sau faţă de lotul
tratat cu olanzapină sunt în general nesemnificative. În lotul cu olanzapină pamoat s-a
înregistrat greutăţi medii ale viscerelor mai mari, în special ale rinichilor. Ficatul are o
greutate mai mare în lotul tratat cu olanzapină pamoat şi melatonină şi mai scăzută în lotul
tratat cu metformin. Ȋn lotul cu olanzapină pamoat cu metformin cordul şi rinichii au greutate
mai mică, dar cu creşterea greutăţii pancreasului.
Ȋn ultimul capitol „Analiza histopatologică a ficatului, cordului, pacreasului, rinichilor,
țesutului adipos scheletal și visceral în urma tratamentului cu olanzapină depot şi
asocierii cu metformin, melatonină şi ambelor” se descoperă diverse leziuni la nivelul
8
ficatului produse de olanzapina pamoat antagonizate sau exacerbate mai mult sau mai puțin
de melatonină și metformin astfel:
- congestie pasivă a ficatului la administrarea olanzapinei pamoat; fenomenul fiind
accentuat de adaosul de melatonină și atenuat de administrarea metforminului,
menținându-se efectul protector și asocierea cu melatonina.
- se descriu multe celule inflamatorii care înconjoară spațiul Kiernan în lotul tratat cu
olanzapină pamoat fenomen atenuat mai puțin de melatonină și mai mult de
metformin. Fenomenul de atenuare se menține și în combinație dar nu în egală
măsură ca efectul metforminului singur
- se descrie în lotul tratat cu olanzapină pamoat o steatoză panlobulară difuză,
interesând lobulul hepatic în întregime; efectul protector al melatoninei este incert,
nu s-a evidențiat o îmbunătățire semnificativă a hepatosteatozei indusă de olanzapină.
Administrarea metforminului atenueaza apariția hepatosteatozei indusă de olanzapina
pamoat .
Olanzapina pamoat a produs leziuni renale importante, iar melatonina şi metformin
nu au efect protectiv, dimpotrivă determină leziuni renale mai grave.
Ȋn ţesutul adipos după administrarea de olanzapină pamoat vacuolele de lipide sunt
înconjurate de celule inflamatorii; la asocierea cu melatonină sau metformin s-au înregistrat
vacuole lipidice fără celule inflamatorii, cu vacuolele lipidice mai mici la tripla asociere.
Olanzapina pamoat aduce injurii la nivelul miocardului, descriindu-se dilatarea
vaselor limfatice, fiind prezent edem caracteristic unei insuficiențe cardiace. Efectul
protectiv al melatoninei este evident în lotul tratat cu olanzapină pamoat+melatonină
evidențiindu-se histopatologic reducerea semnificativă a edemului cardiac. În loturile în care
se asociază metformin se înregistrează un efect protectiv evident prin lipsa totală a edemului,
fără a se evidenția vreo modificare patologică cardiacă.
Nu se descoperă injurii la nivelul pancreasului în nici unul din loturile studiate nu apar modificări în componenta endocrină sau în cea exocrină
3. Concluzii finale
1. Folosind metoda de dozare cu HPLC se constată la şobolan concentraţii efi-
ciente de olanzapină la nivel plasmatic, care se mențin pe o durată de 14 zile.
2. Olanzapina pamoat determină creştere în greutate în experimentul acut
(primele 4 săptămâni), dar nu şi în experimentul cronic (8 saptămâni).
3. Faţă de consumul de hrană şi apă care creşte în mod fiziologic odată cu
creşterea vârstei în lotul martor în cazul olanzapinei pamoat consumul
cunoaşte o creştere constantă numai în etapa experimentului acut, cu
staţionare sau scădere a consumului în etapa de experiment cronic.
4. Administrarea Olanzapinei pamoat produce invariabil o creștere a glicemiei
la o oră de la administrare care se remite până a doua zi, fără fluctuații im-
portante ale concentrației plasmatice a glicemiei bazale până la administra-
rea următoare.
5. Lotul martor şi lotul tratat cu olanzapină pamoat au o glicemie medie la fina-
lul studiului mai mică decât valoarea sa iniţială, sub 90%, dar statistic
semnificativă.
6. Olanzapina pamoat nu a determinat o creştere a colesterolului total seric faţă
de lotul martor şi nu a crescut colesterolul total seric la finalul studiului faţă
de debut.
9
7. Olanzapina pamoat a determinat creşteri ale trigliceridelor serice, creşteri
menţinute pe tot parcursul studiului la valori comparabil mai mari faţă de
martor.
8. Cantitatea de ţesut adipos visceral, care predomină, şi de ţesut adipos subcu-
tanat creşte în lotul tratat cu olanzapină pamoat faţă de lotul martor.
9. Efectul hipotermizant al olanzapinei pamoat la şobolan este semnificativ sta-
tistic din săptămâna a 3-a şi scăderea temperaturii corpului la finalul studi-
ului faţă de debut este cu 1,42%.
10. Faţă de martor greutăţile medii ale viscerelor au fost nesemnificativ statistic
mai mari în lotul tratat cu olanzapină pamoat, mai ales în cazul rinichilor.
11. Deficitul de creştere în greutate faţă de martor la finalul studiului se reduce
de la 8,40% în lotul tratat cu olanzapină pamoat la 4,53% în lotul tratat cu
olanzapină pamoat şi melatonină.
12. În loturile de studiu consumul săptămânal de hrană a scăzut la finalul
studiului în ordinea olanzapină pamoat > olanzapină pamoat + melatonină >
olanzapină pamoat + melatonină şi metformin > olanzapină pamoat +
metformin.
13. Creşterea consumului de apă este permanentă începând cu săptămâna a 3-a
până în săptămâna a 8-a în lotul tratat cu olanzapină pamoat şi melatonină +
metformin, iar din săptămâna a 7-a depăşeşte creşterea consumului din lotul
tratat cu antipsihotic.
14. Acţiunea de reducere a glicemiei la o oră după injectarea olanzapinei pamoat
creşte în ordinea melatonină < metformin < melatonină+metformin.
15. Diferenţele între mediile glicemiilor bazale comparate din fiecare lot luat pe-
reche cu lotul martor sau lotul tratat cu olanzapină pamoat sunt în majori-
tate nesemnificative statistic pe durata studiului.
16. Asocierea în tratament a olanzapinei pamoat cu melatonină, metformin sau
melatonină şi metformin produce o scădere a colesterolului total seric faţă de
lotul martor nesemnificativă statistic care se accentuează în ordinea
olanzapină pamoat< olanzapină pamoat +melatonină < olanzapină pamoat +
metformin < olanzapină pamoat +melatonină + metformin.
17. Procentul de creştere sau scădere a valorii medii a trigliceridelor serice în lo-
turile de studiu la finalul experimentului a fost următorul: lotul martor
+16,69%; lotul tratat cu olanzapină pamoat +21,28%; lotul tratat cu
olanzapină pamoat şi metformin +5,86%; lotul tratat cu olanzapină pamoat
şi melatonină -18,90%; lotul tratat cu olanzapină pamoat şi melatonină +
metformin -23,18%.
18. Procentul cantităţii ţesutului adipos subcutanat din cantitatea de ţesut adipos
visceral scade în ordinea următoare a loturilor: lot tratat cu olanzapină pa-
moat (56,65%) > lot tratat cu olanzapină pamoat + melatonină (41,43%) >
olanzapină pamoat +metformin (40,47%) > olanzapină pamoat + melatonină
şi metformin (33,52%), apropiat de raportul în lotul martor (32,31%).
19. Olanzapina pamoat determină hipoglicemie. Diferenţa între valorile medii
ale temperaturii la finalul studiului şi la debutul său scade în ordinea:
olanzapină (1,42%) > olanzapină pamoat + metformin (1,08%) > olanzapină
pamoat + melatonină (0,97%) > olanzapină pamoat + melatonină şi metfor-
min (0,78%)>martor.
20. Congestie pasivă a ficatului la administrarea olanzapinei pamoat este
accentuată de adaosul de melatonină și atenuată de administrarea metformi-
nului, menținându-și efectul protector și în combinația cu melatonina.
10
21. În lotul tratat cu olanzapină pamoat se descriu multe celule inflamatorii care
înconjoară spațiul Kiernan fenomen atenuat mai puțin de melatonină și
mai mult de metformin . Fenomenul de atenuare se menține și în combinație
dar nu în egală măsură ca efectul metforminului singur.
22. Se descrie în lotul tratat cu olanzapină pamoat o steatoză panloburară
difuză, interesând lobulul hepatic în întregime deși în experiment nu s-a ra-
portat o hiperfagie și o steatoza mai mică centrolobulară, aspect întâlnit
datorită hipoxiei produse prin dilatare venei centrolobulare.
23. Efectul protector al melatoninei este incert, nu s-a evidențiat o îmbunătățire
semnificativă a hepatosteatozei indusă de olanzapină, poate pentru că aceasta
prezintă o apariție independentă de dietă.
24. Administrarea metforminului atenueaza apariția hepatosteatozei indusă de
olanzapina pamoat .
25. Olanzapina pamoat aduce injurii la nivelul miocardului, descriindu-se dilata-
rea vaselor limfatice, fiind prezent edem caracteristic unei insuficiențe car-
diace.
26. Efectul protectiv al melatoninei la nivelul miocardului este prezent în lotul
tratat cu olanzapină pamoat+ melatonină evidențiindu-se histopatologic re-
ducerea semnificativă a edemului.
27. În loturile în care se asociază metformin se constată un efect protectiv evident
prin lipsa totală a edemului, fără a se evidenția o posibilă modificare
patologică cardiacă.
28. În nici unul din loturile studiate nu apar modificări histopatologice ale pan-
creasului, atât în componenta endocrină cât și în cea exocrină
29. În lotul tratat cu olanzapină pamoat vacuolele țesutului adipos visceral sunt
intr-o proporție asemănătoare cu cel scheletal dar în cazul celui visceral sunt
înconjurate de celule inflamatorii.
30. În lotul tratat cu olanzapină pamoat + melatonină se evidențiaza vacuole li-
pidice mari în ambele țesuturi adipoase dar predomină o vacuolizație mare în
cazul țesutului adipos visceral.
31. În lotul tratat cu olanzapină pamoat + metformin țesutul adipos visceral se
fibrozează ușor fiind asemănător cu cel scheletal, fară semne de inflamație.
32. În cazul triplei asocieri atât țesutul adipos visceral cât și cel scheletal prezintă
vacuole lipidice mici.
33. Olanzapina pamoat a provocat schimbări remarcabile în arhitectura renală,
demonstrată prin extinderea spațiului capsular și a degenerării tubulare.
34. Efectul protectiv al melatoninei și metforminului lipsește, din contră leziunile
sunt mai evidente în dubla combinație și foarte acentuate în tripla combinație
35. Loturile mici de animale nu ne permit să exprimăm categoric că acţiunile fa-
vorabile întâlnite pentru asocierea olanzapinei depot cu melatonină şi met-
formin pot fi folosite în practica terapeutică, deşi în unele publicaţii se fac
astfel de afirmaţii.
36. În plus aspectele histologice negative la nivel renal ne fac să privim cu
precauţie aceste asocieri.
11
Bibliografie selectivă
1. Pedro H. Gobira, Jivago Ropke, Daniele C. Aguiar, Jose´ A. S. Crippa, Fabrı´cio A.
Moreira, Animal models for predicting the efficacy and side effects of antipsychotic drugs,
2013; Associac¸a˜o Brasileira de Psiquiatria doi:10.1590/1516-4446-2013-1164
2. Castle D.J., Murray RM., The epidemiology of late-onset schizophrenia,01 Jan 1993,
Schizophrenia Bulletin , 19(4):691-700,
3. Erick Messias, Chuan-Yu Chen, William W. Eaton, Epidemiology of Schizophrenia:
Review of Findings and Myths, 2007 September., Psychiatr. Clin. North. Am.,30(3): 323–
338. doi:10.1016/j.psc.
4. Karen L Houseknecht, Alan S Robertson, William Zavadoski, E Michael Gibbs,
David E Johnson, Hans Rollema. Acute Effects of Atypical Antipsychotics on Whole-
Body Insulin Resistance in Rats: Implications for Adverse Metabolic Effects.2007,
Neuropsychopharmacology 32, pg. 289–297.
5. S Miyamoto, GE Duncan , CE Marx and JA Lieberman. Treatments for schizophrenia:
a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs,2005,
Molecular Psychiatry 10, pg. 79–104.
6. M. Stahl Stephen, Psihofarmacologie- Ghidul Prescriptorului. : Editura Medicala
Callisto , 2012
7. Coccurello R., Moles A. , Potential mechanisms of atypical antipsychotic-induced
metabolic derangement: clues for understanding obesity and novel drug design. :
Pharmacol. Ther., 2010, Vol. 127, pg. 210–251.
8. Lawrence Maayan, Julia Vakhrusheva, Christoph U Correll. Effectiveness of
Medications Used to Attenuate Antipsychotic-Related Weight Gain and Metabolic
Abnormalities: A Systematic Review and Meta-Analysis. : Neuropsychopharmacology,
2010, Vol. 35, pg. 1520–1530.
9. Romo-Nava F, Alvarez-Icaza Gonzalez D, Fresan-Orellana A, Saracco, Alvarez R,
Becerra-Palars C, Moreno J, Ontiveros Uribe MP, Berlanga C, Heinze G, Buijs RM.
Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-
blind, parallel‐group, placebo‐controlled clinical trial ,Bipolar Disorders, june 2014, vol.
16, Issue 4, Pag 337-449
10. M. A. Raskind, B. L. Burke, N. J. Crites, A. M. Tapp, D.D. Rasmussen. Olanzapine-
induced weight gain and increased visceral adiposity is blocked by melatonin
replacement therapy in rats.: Neuropsycho-pharmacology, 2007, Vol. 32 (2), pg. 284–
288.
11. A. Goyal, P. D. Terry, H. M. Superak et al. Melatonin supplementation to treat the
metabolic syndrome: a randomized controlled trial.: Diabetology & Metabolic Syndrome,
2014, Vol. 6, pg. 1-11.
12. Ileana Cristina Miron, Victorița Cătălina Baroană, Florica Popescu, Difficulties of the
Preclinical Model in the Research of the Metabolic Syndrome induced by Antipshychotics,
Romanian Journal of Psychopharmacology, Vol. 14, No.1, 17-27, 2014, ISSN:1587-7674
13. Ileana Cristina Miron, Victorița Cătălina Baroană, Florica Popescu, Floriana Ionică,
Pharmacological mechanisms underlying the association of antipsychotics with metabolic
disorders, Current health sciences journal, Vol. 39, Supplement 4, 12-17, 2013, ISSN:2067-0656.