Oscar Pardo Rodríguez.Factores pronosticos y

predictivos del cancer de mama.Universidad de Cartagena.

Facultad de Medicina.2.012

Factores pronósticos y predictivos: Ca de mama.

Importancia clínica de los

factores tanto pronósticos como

predictivos.

Metástasis distantes (<10%) y/o carcinomas inflamatorios

(<5%).

Definición.

Factor pronostico.

• Influyen sobre la supervivencia independientemente de los tratamientos aplicados.

Factor predictivo.

• Solo influyen en la supervivencia bajo un tratamiento en concreto.

Pronostico.

• Estudio anatomopatologico.

• Afecccion ganglios linfaticos axilares.

Comité conjunto de cancer americano (AJCC).Tabla:1 Estadificacion AJCC.

Estadio Tamaño Nódulos (Ganglios)

Metástasis a distancia.

% SG. 5 años.

0 CDIS o CLIS Sin metástasis. Ausentes. 92

I CI ≤ 2 cm. Sin metástasis. Ausentes. 87

II CI > 2cm < 5cm Sin metastasis.1 a 3 Ganglios(+) Ausentes.

75

III

CI > 5cm, cualquier tamaño,

afectación de tórax o

inflamatorio.

1 a 3 ganglios(+)

≥4 ganglios(+)

0 a > 10 ganglios (+)

Ausentes.

46

IV CI cualquier tamaño.

Ganglios (-) ó (+) Presentes. 13

Criterios utilizados por el AJCC.

CI Vs CISMx a

distancia.Mx

ganglionares.

Tamaño.Enfermedad localmente avanzada.

Carcinoma inflamatorio.

Factores pronosticos y predictivos menores.

- Además de los 6 factores usados por el AJCC, existen otros factores predictivos de la evolución, algunos de ellos

también dirigen las terapias contra dianas moleculares particulares:

Subtipo histológico. Grado histológico. Receptores de estrógenos y progesterona. HER2/neu. Invasión linfovascular. Tasa de proliferación. Contenido de ADN. Respuesta al tratamiento neoadyuvante. Perfil génico.

Subtipo histologico.

Tubular, mucinoso, lobulillar, medular y papilar.

Tasa de supervivencia a los 30 años >60%.

CI Tipos especiales.

STE.

Tasa de supervivencia a los 30 años <20%.

Carcinoma invasivo.

• Grado histológico.

• Nottingham Histologic Score o Scarff-Bloom Richardson

• Se combina grado nuclear, formación de túbulos y tasamitótica.

• Tres grados asociados a supervivencia:

Grado 1 bien diferenciados (20%)

• La supervivencia disminuye hasta el 70% a los 24 años.

Grado 2 moderadamente

diferenciados (35%)

• La supervivencia a largo plazo es un poco mejor que los carcinoma grado 3.

Grado 3 poco diferenciados (46%)

• Muerte durante los primeros 10 años. 45% de las mujeres sobreviven.

• Receptores de estrógeno y progesterona.

• Si no expresan ningún receptor, tienen una probabilidad menorde 10% de responder a este tratamiento y es más probable querespondan quimioterapia.

El 80% de los carcinomas RE y RP (+),responden a la manipulación hormonal.

Solo el 40% de aquellos con RE o RP (+) responden a manipulación hormonal.

• Su sobreexpresion indica menor supervivencia.

• Indica la respuesta a los fármacos, como trastuzamab olapabitinib.

• Invasión linfovascular.

• Las células tumorales dentro de los espacios vascularesrepresenta un factor de mal pronostico para las pacientes sinmetastasis en ganglios linfaticos y un factor de riesgo pararecidiva local.

• HER2/neu.

• Tasa de proliferacion.

• Esta puede medirse:

Contando las mitosis.

Inmunohistoquímica de proteínas generadas durante el ciclo celular.

Citometría de flujo.

Indice de marcaje con Timidina.

A mayor tasa de proliferación, peor pronóstico pero responderán mejor a quimioterapia.

• Contenido de DNA.

• Los tumores aneuploides, es decir con índices de DNA anormales, tienen un pronóstico peor, que aquellos con DNA de índice normal.

• Respuesta al tratamiento neoadyuvante.

• Es un metodo alternativo, en el que la paciente recibetratamiento antes de la cirugía. No mejora la supervivencia,pero la el grado en que el tumor responde a quimioterapia esun factor pronostico importante. Los cánceres que mejorresponden son:

• Las pacientes que consiguen una respuestaanatomopatológica completa (ausencia de cáncer residual enmama o ganglios) tienen una supervivencia a largo plazo>95%.

Poco diferenciados.

RE (-).Tienen áreas de necrosis.

• Perfil de expresión genética.

• Estos predicen la supervivencia y ayudan que tipo de quimioterapia manejar. Sin embargo estos perfiles no guardan una buena relación con el tamaño del tumor, o estado de los ganglios linfáticos.

• Las estrategias terapéuticas actuales consisten en combinaciones de:

Cirugía (mastectomía o conservación de la mama)

Radiación posoperatoria

Control sistémico (Tx hormonal y/o quimioterapia)

Pautas terapéuticas recientes: inhibidores de receptores de factores de cto, proteasas estromales y angiogenia.

.

Comportamiento extraordinariamente

heterogéneo.

Avances y aumentos en las opciones

terapéuticas.

Mayor interés y un gran esfuerzo por

estudiar el pronostico del cancer de mama en la ultima década.

Abordaje mas practico.

Enfermedad localizada.

Enfermedad localmente avanzada.

Enfermedad diseminada.

TIPO. ESTADIO. GANGLIOS. Tx.

Enfermedad localizada.

I, II . Móviles. Cirugía conservadora.

Enfermedad localmente avanzada.

I a III. Móviles. Mastectomía o en un tratamiento neoadyuvante seguido de una

cirugía conservadora.

Enfermedad diseminada.

IV. Metastasis. Quimio o hormonoterapia.

Generalmenteincurable, cuidados

paliativos.

Factores adicionales pronosticos y predictivos en la enfermedad

localizada. Edad < 35-40 años. Raza negra. Partos en los dos años anteriores al Dx. Localización del tumor (Cuadrante interior). Márgenes quirúrgicos. Infiltración linfovascular. Angiogenesis o expresión de VEGF. Expresión de genes.

- Cuando existen ganglios afectos o cuando el tumor es grande (T3,T4), los factores mencionados en este apartado ofrecen poca información adicional de cara al pronostico.

Márgenes quirúrgicos.

• Las pacientes con márgenes quirúrgicos afectos tienen mas riesgo de recaída local que el resto.

AfectosNo

afectos.

Márgenes quirúrgicos

17%. 2%

Expresion de genes: Receptores hormonales.

Presencia de RE, RP.

•Favorable de cara a la supervivencia según demuestran varios estudios.

•Mas que factor pronostico, factor de respuesta a tratamiento hormonal con tamoxifeno.

RP Vs RE

•Los RP también se relacionan con el pronostico y en algunos estudios su peso es superior a los de RE.

Expresionpositiva.

•Parece que la expresion de receptores hormonales se asocia a recaidas de bajo riesgo, es decir, no viscerales.

•De todos modos, en casi todos los estudios los receptores hormonales aparecen como factores debiles en cuanto a la prediccion de la recaida; su mayor utilidad es la selección de pacientes para hormonoterapia.

Expresion de genes: Her-2/neu (c-erbB2).

Este gen codifica un receptor de crecimiento epidérmico que se sobre expresa en un 15-30% de los tumores

de mama.

Sobreexpresión: Inmunohistoquimica (3+), Inmunohistoquimica (2+) y una

HISF positiva.

En los tumores con alta tasa de proliferación, la tasa de recaídas a 6

años fue del 40% con Her-2 (+) frente a un 26% en caso contrario.

Mas que pronostico se asocia a factor de respuesta, además de la detección

de her-2 dentro del tumor puede realizarse la determinación de la

fracción soluble en sangre periférica.

Her-2/neu.

Expresion de genes: uPA y PAI-1.

uPA y PAI-1 han sido involucrados en

procesos de degradación de la MEC, adhesión y migración celular.

Un análisis conjunto de 8000 pacientes confirmo la validez pronostica de estos

dos factores.

estos dos factores pueden subdividir

pacientes en dos grupos: uno de buen pronostico

que no requeriría quimioterapia

coadyuvante y otro de mal pronostico que si la

necesitaría

De todos modos el uPA y el PAI-1 todavía

no se han incorporado a la

actividad ordinaria del patólogo.

Expresion de genes: Ciclina E.

La ciclina E regula la transición entre las fases G1 y S del ciclo celular y se expresa constitutivamente en líneas celulares de cancer de mama.

Un trabajo con 114enfermas seguidas durante una mediana de 6.6 años demostró que la expresión de ciclina E empeora claramente el pronostico.

102 con ciclina (-) seguían vivas hacia el momento del análisis mientras que las 12 que habían mostrado valores elevados habían fallecido este parámetro elevo 13 veces el riesgo de fallecer por el tumor.

Factores pronosticos y predictivos: Enfermedad

localmente avanzada. En resumen, los principales

factores pronosticos en la enfermedad localmente avanzada son la expresión de receptores hormonales y la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante.

El carcinoma inflamatorio tiene peor pronostico que el no inflamatorio.

Factores pronosticos y predictivos en la enfermedad

diseminada. Situacion incurable.

Micrometastais: Detectada mediante PCR y extendido de

sangre periférica.

Tipo de metastasis.

Partes blandas: mejor pronostico.

Loco regionales u Oseas: P.Intermedio.

Viscerales: Peor pronostico.

Localización de la Mx. Bajo riesgo (Cutáneas, subcutáneas, óseas, pleurales no masiva. Alto riesgo (Hepáticas, cerebrales, pleurales

masiva).

Numero de Mx.

Predicción de respuesta a fármacos.

Los estudios con múltiples genes han revelado vías metabólicas que utilizan los tumores de maneras mas o menos preferente donde se podría actuar: En estas vías un farmaco,puede ir dirigido contra el producto de un gen que tenga escaso valor pronostico por si solo.

• la sobreexpresión de Her-2 disminuye la eficacia del esquema CMF.

• Sobreexpresión de Her-2 y Topoisomerasa II aumenta la sensibilidad y especificad de las antraciclinas.

CMF y regímenes basados en

antraciclinas.

• Los valores altos de VEGF disminuyen la respuesta en tratamientos con adriamiciina-ciclofosfamida del 58 al 35%.

VEGF

• La sobreexpresión de Her-2 no afecta la respuesta a los taxanos.Taxanos.

Hormonoterapia.

• Respuesta en la enfermedad avanzada:

Receptor (-).

Receptor (-).

5%

Receptor (+)

Receptor (-)

30%

Receptor (+)

Receptor (+)

50%

Hormonoterapia.

La sobreexpresión de Her-2 se asocia a la ausencia de expresión de receptores hormonales.

En la sobreexpresión de Her-2 se disminuye la tasa de respuesta al tamoxifeno.

En la sobreexpresión de Her -2 se aumenta la tasa de respuesta al letrozol, por lo que se indica en casos de Her-2 (3+) o Her-2 (2+) HISF(+).

Hormonoterapia.

Trastuzumab: Anticuerpo dirigido contra el receptor de Her-2/ neu.

Aumenta la respuesta a la quimioterapia en un 20% y la media de supervivencia en 5 meses.

Indicado en Her-2 (3+). La detección de la porción soluble en sangre periférica

de her-2, se dice que aumenta la respuesta al trastuzumab.

Hormonoterapia.

En resumen solo dos factores se encuentran bien establecidos; Los receptores hormonales y el Her-2.

Los RH son necesarios para alcanzar una respuesta con tamoxifeno.

La expresión aumentada de Her-2 se relación con resistencia al esquema CFM y al Tamoxifeno, al tiempo que es fundamental para el empleo de trastuzumab.

Conclusiones.

El estudio del pronostico del cancer de mama abarca muchos factores y genera cantidades ingentes de información a pesar de lo cual los factores importantes

siguen siendo unos pocos. En la enfermedad localizada, la afectación de los ganglios y el tamaño son los dos parámetros fundamentales, si bien hay otros

factores de interés, particularmente en pacientes con ganglios libres .La situación de los RH y el Her-2 tienen cierta importancia en cuanto al pronostico, pero sirven sobre todo para tomar decisiones terapéuticas. La expresión de otros genes no se

puede considerar de forma estándar para para predecir el pronostico. En la enfermedad localmente avanzada, la expresión de los RH y la respuesta a la

quimioterapia coadyuvante son los factores que mas peso tienen. El carcinoma inflamatorio tiene peor pronostico que el no inflamatorio.

En la enfermedad diseminada, los principales parámetros relacionados con la supervivencia son el tiempo libre de enfermedad, la localización y numero de

metastasis. Finalmente, tanto la expresión de receptores hormonales como la de Her-2 son los

factores conocidos que mejor predicen las respuesta a los tratamientos.