POLİKİSTİK OVERLİ HASTALARDA OVULATUAR FONKSİYONU YAŞIN

İLERLEMESİ İLE, SERUM AMH SEVİYESİNE BAKARAK TAHMİN EDEBİLİR

MİYİZ?

• Polikistik over sendromunun (PCOS) pek çok semptomunda yaşın ilerlemesi ile azalmaların olduğunu gösteren pek çok çalışma mevcuttur.

• PCOS' lu kadınlardan bir kısmının yetişkin yaşlarda daha önceden irregüler olan menslerinin düzene girdiği görülebilmektedir.

• 193 PCOS'lu kadının yer aldığı uzun dönem kesitsel bir çalışmada, kadınların yaklaşık %30 unda 40'lı yaşların ortalarında semptomların azaldığı, yaklaşık %10 unun da artık PCOS kriterlerini karşılamadığı için bu tanının konulamadığı görülmüştür.

• Kadınların diğer %20'si ise regüler menslere ve ovulatuar fonksiyonlara sahip olmasına rağmen Rotterdam kriterlerine göre PCOS tanısını karşılamaktaydılar.

• Bu bulgular ovaryen ve adrenal androjenlerin hem normal hem de PCOS'lu kadınlarda 3'üncü dekattan dördüncü dekata geçerken azalmasına bağlı olabilmektedir.

• Normal kadınlarda hCG'ye ovaryen androjen yanıt 30'luyaşlarda azalmaya başlamaktadır ve ikinci ile beşinci dekatlar arasında adrenal androjen sekresyonunda kayda değer bir düşme izlenir.

• Ayrıca ovaryen boyutlarda yaşın ilerlemesi ile bir azalma görülür.

• PCOS'ta total ve non-SHBG bağlı testosteron seviyeleri 20'li 30'lu yaşlara göre kıyaslandığında 45-47 yaşlarında yaklaşık %50 daha düşük bulunmuştur.

• PCOS'lu daha ileri yaştaki hastalarda benzer olarak PCOS'lu genç kadınlarla kıyslandığında daha düşük adrenal androjen seviyeleri izlenmektedir.

• Bu çalışmada ortalama yaş 22'den 43'e yükseldikçe testosteron seviyesinde %25'lik ve DHEAS'ta %30'luk bir düşme 193 PCOS'lu kadında görülmüştür.

• Ovaryen boyutta yaklaşık %20'lik bir azalma tespit edilmiştir (10.9'dan 9.1 mL).

• Daha öncelerden yapılmış olan çalışmalara göre menstral siklusların PCOS'lu kadınlarda yaşın artması ile düzene girmesi daha küçük folikül boyutları ile ilişkili olabilmektedir.

• Fakat irregüler menstral siklusları olan PCOS'lu hastaların regüler sikluslara sahip olacaklarını önceden anlamamızı sağlayan prediktif bir parametre yoktur.

• Bu çalışmada 5 yıllık prospektif olarak , PCOS’lu hastaların değerlendirildiği, böyle prediktif değere sahip bir parametre kullanılabilirliği incelenmiştir.

• Bu nedenle de serum antimülleryen hormon (AMH) seviyelerindeki değişiklikler hedef alınmıştır. Çünkü AMH overlerin total foliküler boyutuyla ilişkilidir.

MATERYAL METHOD

• Bu prospektif çalışmada PCOS’lu 35-39 yaşları arasında (ortalama 37±1) anovulatuar 54 hiperandrojenik kadın incelenmiştir.

• PCOS tanısı Rotterdam kriterlerine göre konulmuştur.

• Bu hastalar menstral irregüleriteleri (oligomenore veya amenore), hiperandrojenizm (akne veya hirsutismus) nedeniyle çeşitli tedaviler almışladır fakat çalışmaya alınmadan en az 3 ay öncesine kadar tedavi almamışlardır.

• Menstral sikluslar 3 ay boyunca kaydedilmiş olup oligomenore siklusun 35 günden daha uzun sürmesi olarak kabul edilmiştir.

• 20 adet kiloları eşleşmiş normal ovulatuar benzer yaş grubundaki (ortalama 37±1) kadın da yine prospektif olarak 5 yıl boyunca inceleme altında tutulmuşlardır.

• Normal mensler sikluslar arasının 25-34 gün olması şeklinde kabul edilmiştir.

• Hem PCOS hem de normal olan kadınlarda serum LH, FSH, E2, total testosteron (T), 17-hidroxy-progesteron (17- OHP), progesterone (P), insülin ve AMH seviyelerine bakılmıştır.

• Glukoza da bakılmıştır ve insülin duyarlılığı quantitative insülin sensitivity check index (QUICKI) kullanılarak hesaplanmıştır.

• Ovaryen sonografi yapılmış, ovaryen boyutlar incelenmiştir.

• İlk değerlendirmeden sonra hastalar herhangi spesifik bir tedavi almamışlardır ve 5 yılın sonunda tekrar değerlendirilmişlerdir.

• Ortalama yaş 42±2 olmuştur.

• Bu değerlendirme sırasında kontrol grubunun yaş ortalaması 41±2’dir.

• 5 yılın sonunda PCOS’lu 44 kadın anovulatuar kalmıştır, 10 tanesi ovulatuar (ovulatuar PCOS: ovulasyon + hiperandrojenizm + polikistik overler) olmuşlardır.

• Serum LH, FSH, E2, T, 17-OHP, DHEAS ve AMH seviyelerine spontan ya da progesteronla indüklenmiş siklusların foliküler fazında (5-8. Günler arasında) bakılmıştır.

• Serum Progesteron seviyesi 21 ila 24. günler arasında ovulatuar fonksiyonu belirlemek için bakılmıştır.

• Serum insülin ve kan glukozları açlık halinde bakılmıştır. Serum hormon seviyeleri spesifik Radyoimmünassay’ler ile ölçülmüştür

• İlk incelemelerde AMH seviyeleri Diagnostics systems Labaratory (DSL 10- 14400) ile ELISA tekniği ile ölçülmüştür.

• İkinci değerlendirmede diğer firmanın Beckman Coulter isimli diğer bir firma ile birleşmesi nedeniyle AMG gen II assay kullanılmıştır.

• Çok merkezli çalışmalara göre GEN II tahlilleri orijinal DSL tahlillerine göre yaklaşık %30-40 daha yüksek çıkmaktadır fakat benzer doğruluğa sahiptir.

• AMH ölçümlerindeki bu değişim nedeniyle ng/mL değeri pmol/L çevrilebilmesi için değer 7,143 ile çarpılmıştır.

• Anovulasyon serum progesteron seviyesinin <3 ng/mL (<9,54 nmol/L) olması halinde kabul edilmiştir.

• En az iki ardışık siklus boyunca normal mensleri olan hastalarda serum progesteron seviyesinin düşük olması halinde (P <3 ng/mL) bu durum kronik anovulasyon olarak isimlendirilmiştir.

• Biyokimyasal hiperandrojenizm serum testosteron seviyesinin 60ng/dL (2,08 nmol/L) ‘den ve/veya serum DHEAS≥3µg/mL (≥7.8 µmol/L) olduğu durumda kabul edilmiştir.

• Tüm hasta ve kontrol grubundaki kadınların ovaryen morfoloji pelvik ultrasonla incelenmiş.

• Polikistik overler tek ultrasonografik düzlemde 10 ya da daha fazla sayıda 2-10mm çapında, dens stroma etrafında periferal yerleşimli kistik yapıların varlığı şeklinde kabul edilmişerdir.

• Ovaryen volüm π/6(D1xD2xD3) boyutlar; uzunluk, genişlik, kalınlık olmak üzere hesaplanmıştır. Her iki overin boyutları ve ortalama ovaryen boyutlar hesaplanmıştır.

• Çalışmadaki bilgilere göre normal kadınlarda artmış ovaryen volüm >7,5mL olarak belirlenmiştir.

Sonuçlar

• İlk değerlendirmede PCOS’lu kadınların BMI (28,2±3 kg/m2) serumda LH, LH/FSH oranı, T, DHEAS, insülin ve AMH seviyeleri, aynı yaş grubunda kontrol grubundaki hastalarla eşleştirilmiştir.

• İnsülin duyarlılığı QUICKI ile hesaplanmış olup düşük bulunmuştur.

• PCOS’lu kadınların ovaryen volümleri de artmıştır (10.2±2.7 vs 4.8±1.1 mL P<0.01).

• Aynı parametreler 5 yılın sonunda PCOS’lu hastalarda kontrol grubuna göre belirgin olarak daha fazla artmıştır.

• Hem PCOS grubunda hem de kontrol grubunda 5 yılın sonundaki değerler ile başlangıçta bakılan AMH değerleri kıyaslandığında 5 yıl sonrasında AMH değerlerinde her iki grupta da düşme izlenmiştir.

• PCOS grubunda T ve DHEAS değerlerinde de belirgin düşme izlenmiştir (P<0.01).

• BMI, LH, LH/FSH oranı, insülin, QUICKI ve ovaryen boyutlara bakıldığında belirgin bir değişiklik izlenmemiştir.

• İlk olarak AMH değeri hem PCOS (40 %12)hem de kontrol grubunda(41 %10) benzer olarak bulunmuştur.

• 5 yılın sonunda PCOS’li hastalardan ovulatuar olanlarında serum LH, T ve AMH seviyeleri anovulatuar gruptakilerden daha düşük seviyelerde olup bu farklılıklar sadece AMH değeri için anlamlı olarak bulunmuştur.

• Fakat halen PCOS’lu gruptaki hastalarda AMH seviyeleri, kontrol grubundakilere göre daha yüksek bulunmuştur(p<0,01).

• 5 yıllık süre içerisinde ovaryen volümde, BMI veya insülin duyarlılığında bir değişiklik saptanmamıştır.

• Progesteron seviyeleri ile araştırılmış olan ovulasyon varlığı, 5 yılın sonunda ortalama 42 yaş civarında, BMI veya herhangi 37 yaşındaki başlangıçtaki hormonal parametrelerle korelasyon göstermemiştir, fakat AMH’da durum farklıdır, düşük AMH değerlerinin ovulatuar fonksiyon ile ilişkili olduğu görülmüştür.

• Yaşın artması ile birlikte ovulatuar olan hastalarda belirgin olarak AMH seviyeleri düşük bulunmuştur (başlangıçta anovulatuar olan hastalardan yaş ilerledikçe ovulatuar olanlarda 4.8±1,7 ng/mL, anovulatuar başlayıp anovulatuar devam edenlerde 7.1±2ng/mL p<0,01).

• Sonuçlara bakıldığında ovulatuar fonksiyon açısından AMH’nın belirgin bir prediktif değeri bulunamamıştır.

• Fakat PCOS’lu kadınlarda AMH<5ng/mL ise %60 oranında 42 yaşına kadar ovulatuar olma ihtimalini taşımaktadırlar, <4 ng/mL ise ovulatuar fonksiyonlara sahip olmaktadırlar.

• Başlangıçta AMH sevisinin 4ng/mL nin altında olduğu vakalarda anovulatuar olarak kalan hasta yoktur.

• Ovulatuar grupta tam aralık 3.1- 8 ng/mL iken 5 yılın sonunda 1.8 - 3.3 ng/mL olarak bulunmuştur.

• Anovulatuar grupta ise 4.1 - 12ng/mL başlangıçta ve 5 yılın sonunda 2.9 - 7.3 ng/mL olarak bulunmuştur

TARTIŞMA

• Bu çalışmada 35-40 yaşları arasındaki PCOS’lu kadınların endokrin profilleri incelenmiş ve 5 yıl sonrasında tekrar değerlendirilmiştir.

• Bu çalışmanın amacı hormonal veya ovaryen parametrelerin yaşın ilerlemesi ile menstral patern ve ovulatuar fonksiyonları değerlendirmede yardımcı olabileceği düşüncesidir.

• PCOS’lu hastaların yaşı ilerledikçe endokrin profillerinde belirgin bir düzelme izlenmektedir bu da daha regüler mensler ve ovulatuar sikluslara sahip olmaları ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

• Bu çalışmada 10 anovulatuar hasta (yaklaşık%20) ortalama 42 yaşında ovulatuar olmuşlardır.

• Bu çalışmada AMH seviyesi daha düşük olan PCOS’lu hastaların ovulatuar oldukları görülmüştür.

• AMH seviyesi serum T ve insülin seviyeleri ile korelasyon göstermekte iken bu hormonal parametrelerdeki değişiklik ile ovulasyon arasında belirgin bir korelasyon görülmemiştir.

• 5 yıllık takipte ovaryen boyutta, BMI ya da insülin sensitivitesinde değişiklik izlenmemiştir.

• Daha öncelerden belirlenmiş olduğu gibi daha uzun takiplerde bu değişiklikler tespit edilebilir.

• Çalışma grubunun sınırlı olması ve sadece kadınların %20’sinin 5 yılda ovulatuar olmasına rağmen serum kritik AMH seviyesi yaklaşık 4ng/mL olarak belirlenmiştir.

• Anovulatuar olarak kalan hiçbir hastanın başlangıçtaki AMH seviyeleri bu değerin altında değildi.

• Daha önceden 20 yıllık izlem periyodunu kapsayan bir çalışmada T seviyesi gibi parametrelerde düşüş izlenirken bu 5 yıllık izlemin olduğu çalışmada böyle bir sonuçla karşılaşılmamıştır.

• AMH seviyelerinin benzer yaş gruplarında PCOS’lu kadınlarda normal kadınlara göre daha yüksek olduğu bilinmektedir.

• Farklı fenotipteki PCOS’lu kadınlar arasında da anovulatuuar gruptaki kadınlarda AMH seviyesi en yüksek olarak bulunmuştur.

• Buna ilaveten PCOS’ta serum AMH seviyeleri genellikle serum androjenleri ve inülin ile orelasyon göstermekte, bu da daha ciddi fenotiplerle ilişkili bulunmaktadır.

• Son olarak daha önceki çalışmalar PCOS’ta yükselmiş AMH seviyeleri ile sadece artmış sayıdaki küçük preantral folikülleri ile değil aynı zamanda granuloza hücrelerinin intrinsik anormallikleri ile de ilişkili olduğunu göstermişlerdir.

• Bu prospektif çalışmada küçük grupla çalışılmış olmasına rağmen, daha düşük AMH seviyeleri daha fazla ovulatuar fonksiyonu yansıtmaktadır ve bu PCOS’luhastaların takibinde önemli klinik bir veri olarak kullanılabilmelidir ve PCOS’lu hastların folikülogenezlerindeki değişikliği anlayabilmemizi sağlayabilmektedir.

• PCOS’lu kadınlar ovulatuar olsalar bile normal olan kadınlara göre AMH seviyeleri bir miktar daha artmış görülmektedir. Yaş ilerledikçe AMH seviyesinde azalma görülse dahi ovulatuar kadınlara göre daha yüksek ölçülmektedir.

• İleride ovulatuar olacak olan PCSO’lu hastalarda sadece 40’lı yaşlarda değil daha genç yaşlarda da AMH seviyeleri daha düşük bulunmuştur.

• AMH seviyesi büyük ihtimalle PCOS’lu hastalarda folikülogenezdeki bozukluğu gösteren bir parametredir ve PCOS’lu hastalarda yaşın artması ile ovulasyon görülmesi daha hafif foliküler işlev bozukluğunda karşımıza çıkmakta olduğunu düşündürtmektedir.

Teşekkür ederim..Dr.Sümeyra Okur