AKUT DVT TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇ

SEÇENEKLERİMİZ

Doç. Dr. M. Tuğrul GÖNCÜ

Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve

Araştırma Hastanesi KDC Kliniği

Venöz Tromboemboli’de

Standart Antikoagulan Tedavi

Antikoagulan (AKG) tedavi venöz tromboembolizm (VTE)

tedavisinin temel taşıdır

2012 ACCP kılavuzunda akut semptomatik DVT’de önerilen AKG

tedavi;

Kearon et al. Chest 2012

Antikoagulan ilaçların Gelişimi

NEDEN YENİ İLAÇLARA İHTİYAÇ VAR

Günümüzde VTE de uygulanan standart

antikoagulan tedavi oldukça efektiftir.

Bu tedavi ile, tedavinin ilk 6-12 ayında

tekrarlayıcı tromboembolik olay insidansı

%25 ten %3’e düşürülebilmektedir.

Kearon et al. Chest 2012

Günümüzde VTE tedavisinde

antikoagülasyon ile ilgili başlıca sorunlar

UFH1/LMWH1

Parenteral uygulama

zorunluluğu

Takip ve doz ayarlaması

gerekli

Heparine bağlı trombositopeni

(HIT) riski

Laboratuar Moniterizasyonu

gerekli (platelet sayımı)

Osteoporosis

Heparin Rezistansı önemli bir

sorun

VKA (Vitamin K Antagonistleri)

Etki başlama /geçme süresi Uzun

Birçok ilaç ve gıda etkileşimi

Antikoagülan etkilerinin tahmin

edilememesi (genetik varyasyon)

Kanama riski ( Asyalılarda İCH riski ↑)

Antifosfolipld sendromu gibi bazı

durumlarda etkisiz

İnvaziv işlemlerin idaresinde

güçlük

Tedavi altında iken sürekli advers

olay korkusu

Dar terapötik aralık,

Terapotik aralığın korunması açısından

sürekli moniterizasyon gerekli

Terapötik aralık dahilinde tutmak zor

1. Hirsh J et al. Chest 2008; 2. Ansell J et al. Chest 2008

İdeal Antikoagulan Özellikleri

Oral kullanılabilmeli, öngörülebilir farmakoloji sunmalı

Etkisi hizlı başlayıp çabuk sonlanmalı

Terapotik aralığı geniş olmalıdır.

Tahmin edilen terapotik etki sabit olmalı veya doz ile alakalı olmalıdır.

Yiyecek veya ilaç-ilaç etkileşimleri olmamalı

Sabit dozlarda kullanılabilmeli

Monitörizasyon gerektirmemeli (ancak istendiğinde etkisi ölçülebilmeli)

Renal veya hepatik hastalık varlığında farmako-kinetikleri iyi bir şekilde

tanımlanmış olmalı

Etkisi kolaylıkla geri döndürülebilmeli

Cost effektivesi iyi olmalı

Yeni Antikoagulan ilaçlar ve Etki Yerleri

Fibrin

XII

VIIVIII

IX

XI

Fibrinojen

II

V

DOKU FAKTÖRÜ

X Direk FXa İnh. “Apixaban,Rivaroxaban Edoxaban”

‘xaban’

AT

Direk Trombin Inh.“Ximalagatran, Dabigatran”

‘gatran’

Warfarin

İndirek Xa İnh. Fondaparinux

IdraparinuxIdrabiataparinux

‘parinux’

PARENTERAL

İNDİREK FXa İNHİBİTÖRLERİ

Fondaparinuks

Idraparinuks

Idrabiotaparinuks

İndirekt Faktör Xa inhibitörleri

Idraparinuks

• Fondaparinuks benzeri sentetik bir pentasakkarid (Ultra-

LMWH)

• Antirombin üzerinden FXa yı indirek olarak inhibe eder.

• Yarılanma ömrü (80 saat) Haftada bir kez sc uygulanır .

• VTE tedavisinde;

– DVT de standart tedavi kadar etkili,

– PE tedavisinde ise standart tedavi kadar etkili değil

• Warfarinle kıyaslandığında

– Yüksek kanama oranı (ICH).

– Antidotu Yok

Bousser MG, et al. (January 2008). " Lancet 371 (9609): 315–21.

Buller HR, l. (September 2007). N. Engl. J. Med. 357 (11): 1094–104.

Idrabiotaparinuks

• İdraparinuks un biyotinlenmiş derivesidir.

• İdraparinuksla kıyaslandığında

– DVT tedavisinde çok daha az kişi üzerinde denenmiş

ancak idraparinuks kadar etkili bulunmuş

– Intravenöz avidin kullanılarak Antikoagualan aktivitesi

hızlı bir şekilde geri döndürülebilir.

VTE Tedavisinde Kullanılan Yeni

İ laçların İ lk Lansman Tarihleri

R i v a r o x a b a n

VTE tedavisinde faz III çalışmalar

Çalışma adı Tasarım

Başlangıç

tedavisi

(DMAH/

fondaparinux)

Tedavi süresi (ay)

Uzun dönem

tedavi rejimi

Aktif komparatör

Rivaroksaban

EINSTEIN DVT Açık etiketli Hayır 3, 6 veya 12 od DMAH/VKA

EINSTEIN PE Açık etiketli Hayır 3, 6 veya 12 od DMAH/VKA

EINSTEIN EXT Çift kör Hayır 6 veya 12 od Plasebo

Dabigatran

RE-COVER Çift kör Evet 6 bid Warfarin

RE-COVER II Çift kör Evet 6 bid Warfarin

RE-MEDY Çift kör Hayır 18 bid Warfarin

RE-SONATE Çift kör Hayır 6 bid Plasebo

Apiksaban

AMPLIFY Çift kör Hayır 6 bid DMAH/Warfarin

AMPLIFY-EXT Çift kör Hayır 12 bid Plasebo

Edoksaban

Hokusai-VTE Çift kör Evet 12 od# Heparin/Warfarin

#30 mg'lık iki tablet.

Yeni Oral Antikoagulan İlaçların Kabul edilen

Klinik Kullanım Endikasyonları;

DİREK TROMBİNİNHİBİTÖRLERİ

Dabigatran Etexilate

• Klinikte kullanılan ilk oral direkt trombin inhibitörü

‘Ximalagatran’, hastaların %6’sında karaciğer toksisitesi

nedeni ile 2006 yılında kullanımdan kalkmasından sonra

• 2008 yılında AB pazarına ikinci bir oral DTI olarak giren

dabigatran günümüzde VTE proflaksisinde 75 den fazla

ülkede onay almış.

• 2010 yılında FDA tarafından non valvuler atrial

fibrilasyonu olan hastalarda strok preventasyonu için

onay verilmiştir

Direkt Oral Trombin Inhibitörleri

DABIGATRAN ETEXILATE

• Serbest ve bağlı trombini direkt olarak inhibe eder

• Bir prodrog Oral alım sonrası hızla karaciğerde

dabigatrana çevrilerek etki eder

• Yarılanma ömrü 12-17 saat

• Atılımın yaklaşık 80%’ i böbreklerden

• Renal Yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı.

• Quinine/quinidine ve verapamil ile ilaç etkileşimi var

Tüm çalışmalar değerlendirildiğinde;10.000 in üzerinde hastada Dabigatranla VTE

proflaksisi uygulanmıştır.

• Bu çalışmalarda;

• VTE ve VTE ile ilişkili ölümü engellemede;

• Dabigatran, 40 mg/gün dozdaki Enoxaparin’le eşdeğer düzeyde etkili

• Günde 2 x 30 mg/gün verilen Enoxaparine göre ise daha az etkili

• Majör kanama açısından

• İki ilaç arasında belirgin fark bulunamamış

1-Makaryus JN, Lau JF. Advances in the medical management of venous thromboembolism. Endovascular Today 2013 july

2- RE-SONATE trial (N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709)

3-RE-MEDY trial (N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709)

10

AKUT VTE TEDAVİSİNDE DABİGATRAN

RE-COVER I ve RE-COVER II ÇALIŞMALARI

1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;

2. 2. Schulman S, Kakkar AK, Schellong SM, et al. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood 2011

6 aylık tedavi dönemi

N=2564

Parenteral

antikoagülan

1. Gün 6. Gün

VKA hedef INR 2.5 (INR aralık 2.0–3.0)N=2589

Dabigatran 2x150 mg/gün

R

Akut Semptomatik

VTE (DVT / PE)

RE-COVER1

Akut Semptomatik

VTE (DVT / PE)

RE-COVER II2

Primer etkinlik sonucu:1,2 randomizasyonu takiben 6 ay içinde rekürren

semptomatik VTE (DVT ve PE) ve VTE ile ilişkili ölüm

Primer güvenirlik sonucu:1,2 Majör kanama veya majör olmayıp klinik açıdan

anlamlı kanama

6. Gün

RE-COVER: çalışma sonuçları

OlaylarDabigatran (N=1274)

Warfarin

(N=1265) HR

(%95 GA)n (%) n (%)

Semptomatik VTE

veya VTE ilişkili

ölüm*

30 (2.4) 27 (2.1)

Risk farkı=%0.4;

(–0.8 ila 1.5)

benzer etkinlik için p<0.001

Rekürren VTE

veya ilişkili ölüm#34 (2.7) 32 (2.5)

1.05

(0.65–1.70)

Majör kanama 20 (1.6) 24 (1.9)0.82

(0.45–1.48)**

Herhangi bir

kanama205 (16.1) 277 (21.9)

0.71

(0.59–0.85)

1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009

*Çalışma dönemi sırasında; #çalışma dönemi artı 30 günlük takip sırasında

RE-COVER: advers olaylar

*İnsidansı en az %3 olan advers olaylar gösterilmektedir

Olay Dabigatran Warfarin p-değeri

Çift plasebolu

faz (N=1226)

Total tedavi

dönemi (N=1273)

Çift plasebolu

faz (N=1214)

Total tedavi

dönemi (N=1266)

Herhangi bir tipte, n (%) 770 (62.8) 844 (66.3) 792 (65.2) 856 (67.6) 0.51

Ciddi olay, n (%) 147 (12.0) 165 (13.0) 133 (11.0) 150 (11.8) 0.43

Çalışma ilacının kesilmesine neden

olan

olay, n (%)

97 (7.9) 115 (9.0) 79 (6.5) 86 (6.8) 0.05

Başağrısı, n (%)* 60 (4.9) 79 (6.2) 64 (5.3) 88 (7.0) 0.50

Ekstremite ağrısı, n (%)* 59 (4.8) 64 (5.0) 69 (5.7) 71 (5.6) 0.57

Bulantı, n (%)* 43 (3.5) 49 (3.8) 43 (3.5) 58 (4.6) 0.41

Diyare, n (%)* 46 (3.8) 57 (4.5) 34 (2.8) 38 (3.0) 0.06

Nazofarenjit, n (%)* 47 (3.8) 50 (3.9) 53 (4.4) 54 (4.3) 0.74

Dispne, n (%)* 33 (2.7) 41 (3.2) 47 (3.9) 53 (4.2) 0.24

Sırt ağrısı, n (%)* 42 (3.4) 46 (3.6) 44 (3.6) 50 (3.9) 0.73

Artralji, n (%)* 45 (3.7) 48 (3.8) 30 (2.5) 33 (2.6) 0.12

Periferik ödem, n (%)* 41 (3.3) 43 (3.4) 45 (3.7) 48 (3.8) 0.65

Dispepsi, n (%)* 36 (2.9) 39 (3.1) 7 (0.6) 9 (0.7) <0.001

Herhangi bir kardiyovasküler olay, n

(%)

4 (0.3) 5 (0.4) 3 (0.2) 3 (0.2) 0.73

Miyokard enfarktüsü, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3) 2 (0.2) 2 (0.2) 0.69

AST >3 ×ULN, n/N (%) 33/,204 (2.7) 38/1220 (3.1) 20/1188 (1.7) 25/1199 (2.1) 0.14

ALT >3 ×ULN, n/N (%) 35/1204 (2.9) 42/1220 (3.4) 42/1188 (3.5) 46/1199 (3.8) 0.68

ALT >3 ×ULN artı bilirubin >2× ULN,

n/N (%)

2/1195 (0.2) 2/1055 (0.2) 4/1182 (0.3) 4/1106 (0.4) 0.69

1. Schulman S et al. N Engl J Med 2009

Dabigatran: RE-MEDY ÇALIŞMASI

(UZATILMIŞ VTE)

Primer etkinlik sonucu: rekürren semptomatik VTE

(DVT ve PE) ve VTE ile ilişkili ölüm

Schulmann S, Kearon C. et al, N Engl J Med 2013;368:709-18

N=2867

VKA hedefi INR 2.5 (aralık 2.0-3.0)

Dabigatran eteksilat 150 mg bidVTE (3-12 aylık

antikogülasyon

dan sonra)

R

Standart tedavi

Dabigatran

1. Gün

36 aya varan tedavi dönemi

RE-MEDY: çalışma sonuçları

Olaylar

Dabigatran

(N=1430)

Warfarin

(N=1426) HR

(%95 GA)

n (%) n (%)

Rekürren VTE

veya ilişkili

ölüm

26 (1.8) 18 (1.3)1.44 (0.78–2.64)

benzer etkinlik için p=0.03

Majör kanama 13 (0.9) 25 (1.8)0.52

(0.27–1.01)

Herhangi bir

kanama277 (19) 373 (26)

0.71 **

(0.61–0.83)

Akut koroner

sendromlar13 (0.9) 3 (0.2) p=0.02

Schulmann S, Kearon C. et al, N Engl J Med 2013;368:709-18

p=0.02

Dabigatran – YAN ETKİLER

– >75 yaş

– Renal disfonksiyon,

– Düşük vücut ağırlığı

– Geçirilmiş GİS kanaması

RE-LY çalışmasında MI;

Dabigatran 89 hasta % 0.74 vs

Warfarin 63 hasta %0.53; P=0.048

7 çalışmada 30.514 hastanın meta-analizi;

Dabigatran vs Warfarine göre kalp krizi veya ACS oluşturmakta

.

kanama riski

MI veya ACS Riski?

Dispepsi

Uchino K, Hernandez AV.Arch Intern Med. 2012 Mar 12; 172(5):397-402. Epub 2012 Jan 9.

Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ

Pıhtı oluşumu

Başlangıç

Yayılma = trombin

üretim fazı

Trombin

Fibrinojen Fibrin

Protrombin

X IX

IXa

IIa

TF VIIa

İnaktif faktör

Aktif faktör

Transformasyon

Kataliz

Va

Xa

RivaroksabanApiksabanEdoksabanvs

Protrombinaz

kompleksi

Uyarlandığı kaynak: Kubitza D, Haas S. Expert Opin Investig Drugs 2006

II

TF: doku faktörü

Platelet veFV, VIII, XI

Aktivasyonu

Direk Faktör Xa İNHİBİTÖRLERİ

– FXa molekülünün aktif bölgesiyle etkileşirler ko-faktör gerektirmezler

– Plazmadaki serbest FXa,

– Protrombinaz kompleksi içindeki FXa,

– Pıhtıyı penetre edip fibrine bağlı FXa'yı inhibe edebilirler. (AT‘ e bağlı dolaylı

inhibitörlerden farklı olarak ) (örn. heparinler) bunu yapamaz)

SerbestFXa

DirekFXa inhibitöleri

Fibrine bağlıFXa

ProthrombinazKompleksi

içindekiFxa

Rivaroksaban

Rivaroxaban® – rivaroxaban

N NO

NH

O

S

ClO

O

O

R i v a r o k s a b a n

• Üzerinde en fazla araştırma yapılan ilk direk oral selektif

FXa inhibitörüdür.

• Absorbsiyonu hızlı, bioyararlanımı %80,

• İlaç ve yiyeceklerle etkileşimi çok az

• Pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat.

• Yarılanma ömrü 5- 9 saattir.

• Hızlı etkili olduğundan, tedavi başlangıcında parenteral

antikoagülan kullanmaya gerek yok.

RİVAROKSABAN METABOLİZMA VE

ATILIMI

%33

Renal

İnaktif olarak

%66

Metabolik

Degradasyon

%33

Renal

Değişmeden

%33

Hepatobilier

Eliminasyon

• Böbrek yetmezliği

– Hafif (CrCl 50–80 ml/dak) böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması

gerekmez

– CrCl < 15 ml/dak olan hastalarda önerilmemektedir.

• Karaciğer yetmezliği

– Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında ve diğer

hepatik hastalıkların izlendiği hastalarda doz ayarlaması

gerekmez

– Child Pugh B ile C izlenen siroz hastaları dahil olmak üzere

koagülopati ve klinik bulgu veren kanama riskiyle ilişkili hepatik

hastalık izlenen hastalarda kontrendikedir

VTE PROFLAKSİSİNDE;

Faz III RECORD çalışma programı ile ortopedik cerrahi uygulanan 14.000 hastada

araştırılmış,

Bu çalışmalarda;10mg/gün dozunda verilen Rivaroksaban;

• VTE yi önlemede Enoxaparin’den daha üstün bulunmuş

• Major kanamaya daha az neden olmuştur.

14

T. GÖNCÜ

T. GÖNCÜ

Rivaroksaban EINSTEIN faz III: çalışma

tasarımları

1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

2. The EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012

2x15 mg

Akut DVTN=3449

Rivaroksaban

1. Gün 21. Gün

En az 5 gün süreyle enoksaparin 1.0 mg/kg bid, ardından

≤ 48 saat içinde başlanan VKA, hedef INR aralığı 2.0-3.0 olmak üzere

Akut PE

EINSTEIN DVT1 ve EINSTEIN PE2 (benzer etkililik çalışmaları)

3, 6 veya 12 aylık tedavi dönemi

20 mg/gün

N=4833

Rivaroksaban

R

Te

da

vin

in k

es

ilm

esin

in

ard

ınd

an

30

gü

nlü

k

gö

zle

m

6-12 aylık rivaroksaban ya

da VKA tedavilerini

tamamlamış olan DVT veya PE

Rivaroksaban 20 mg od

Plasebo

1. Gün

N=1197

EINSTEIN Uzatma1 (üstünlük çalışması)

6 veya 12 aylık tedavi dönemi

R

Te

da

vin

in k

es

ilm

esin

in

ard

ınd

an

30

gü

nlü

k

gö

zle

m

Primer etkinlik sonucu: : Tedavi sırasında VTE rekürrensi veya VTE ilişkili

ölüm.

Temel güvenirlliik sonucu: Majör ya da majör olmayıp klinik açıdan anlamlı

kanama

Risk altındaki gönüllü sayısı

Rivaroksaban 1731 1668 1648 1621 1424 1412 1220 400 369 363 345 309 266

Enoksaparin/

VKA1718 1616 1581 1553 1368 1358 1186 380 362 337 325 297 264

EINSTEIN DVT: Primer etkinlik sonucuK

üm

üla

tif

ola

y o

ran

ı (%

)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Rivaroksaban (n=1731)

Standart tedavi

Enoksaparin/VKA (N=1718)

Olaya kadar geçen süre (gün)

HR=0.68; p<0.001 (benzer etkililik)

RRR=%32

0

1.0

2.0

3.0

4.0

RR, rölatif risk

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

%3

%2.1

Risk altındaki gönüllü sayısı

Rivaroksaban 1718 1585 1538 1382 1317 1297 715 355 338 304 278 265 140

Enoksaparin/

VKA1711 1554 1503 1340 1263 1238 619 338 321 287 268 249 118

EINSTEIN DVT: temel güvenlilik sonucu analizi

(majör ve majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanamanın birleşimi)

Olaya kadar geçen süre (gün)

Enoksaparin/VKA (N=1711)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 3600

Kü

mü

latif o

lay o

ran

ı (%

)

2

4

6

8

10

12

14

Rivaroksaban (n=1718)

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

HR. 0.97 (0.76–1.22) p=0.77

Net Klinik Fayda

0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0B

irin

cil

etk

ililik

so

nla

nım

no

kta

sı ve

ma

jör

k

an

am

a in

sid

an

sı

RRR

%331.The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510

RRR:Rölatif risk azalması

%4.2

Enoksaparin/

VKA

%2.9

Rivaroksaban

EINSTEIN DVT ve EINSTEIN PE'ye ilişkin

birleştirilmiş analiz: Primer etkinlik sonucu

Risk altındaki hasta sayısı

Rivaroksaban 4150 4018 3969 3924 3604 3579 3283 1237 1163 1148 1102 1034 938

Enoksaparin/VKA 4131 3932 3876 3826 3523 3504 3236 1215 1149 1109 1071 1019 939

0.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.0

Rivaroksaban

N=4150

Enoksaparin/VKA

N=4131

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Olaya kadar geçen süre (gün)

Kü

mü

lati

f o

lay o

ran

ı (%

)

HR=0.89; p benzer etkinlik <0.0001

Terapötik aralıkta geçen ortalama süre = %61.7

ITT popülasyonuBuller HR, for the EINSTEIN Investigators. ASH, Aralık 2012

Rivaroksaban primer etkinlik sonuçları bakımından yaş, ağırlık, cinsiyet veya renal

fonksiyondan bağımsız şekilde standart tedaviye benzer etkinlik sergilemektedir

EINSTEIN Uzatma

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, olay güdümlü (n=30), üstünlük

çalışması

Rivaroksaban 20 mg/gün

Plasebo

N=1197

30 g

ün

lük

gö

zle

m

dö

ne

mi

EINSTEIN VTE programında 6 veya 12 aylık rivaroksaban

veya VKA tedavisigörmüş

R

6 veya 12 aylık tedavi dönemi

1. Gün

EINSTEIN VTE programı dışında

6 veya 12 aylık VKA tedavisini

~%53

~ %47

The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010

VTE reküresinde %82 RRR (HR=0.18; p<0.001

Düşük majör kanama insidansı (%0.7; p=0.11; NNH yaklaşık

139)

Majör olmayıp klinik açıdan anlamlı olan kanama bakımından

orta dereceli artış (%5.4 ve %1.2; p<0.01)

A P İ K S A B A N

A P İ K S A B A N

• Oral, selektif direk FXa inhibitörü

• Absorbsiyonu uzun süreli olmakla birlikte nispeten kısa

yarılanma ömrü nedeni ile günde 2 doz halinde

kullanılmaktadır.

• Primer olarak fekal yolla elimine edilir.

– Diğer OAKG lara kıyasla renal klirensi en az olan (%25) ilaçtır.

T. GÖNCÜHe et al., ASH, 2006, Lassen, et al ASH, 2006

• VTE PROFLAKSİSİ

• Tüm çalışmalar göz önüne alındığında, 11.000 kişi de Diz ve Kalça cerrahisinde

Apiksabanla VTE proflaksisi uygulanmış

• Bu çalışmalarda;

• Apixaban vs Enoxaparin 40 mg/gün, benzer düzeyde etkili

• Apiksaban vs Enoxaparin 2x30mg/gün daha az etkili

• Kanama oranı açısından Enoxaparine göre farklılık saptanmamış.

11

Apiksaban: AMPLIFY : Çalışma

tasarımıÇift kör Parallel grup, 6ay süreli noniferiority çalışması

Agnelli G, Buller, HR, Cohen A, et al. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med.

July 2013

Tedavi dönemi: 6 ay

2x10mg/günN=2691

Apiksaban

1. Gün 7. Gün

En az 5 gün süreyle enoksaparin (1.0 mg/kg) bid,

+Warfarin (hedef INR 2.0-3.0)

2x5mg/gün

Apiksaban

R

AKUT

DVT - PE

n=5395N=2704

Primer etkinlik Sonucu: Tedavi sırasında VTE rekürrensi veya VTE ilişkili ölüm

Temel Güvenirlik sonucu: Major kanama veya klinik olarak önemli kanama

AMPLIFY: çalışma sonuçları

OlaylarApiksaban (N=2691)

Enoksaparin/VKA

(N=2704) HR

(%95 GA)

n (%) n (%)

Rekürren VTE veya

ilişkili ölüm 59 (2.3) 71 (2.7)

RR=%0.84;

(–0.6 ila 1.18)

benzer etkinlik için

p<0.001

Majör kanama 15 (0.6) 49 (1.8)

0.31

(0.17–0.55)

Üstünlük için

p<0.001

Herhangi bir

kanama115 (4.3) 261 (9.7)

0.44

(0.36–0.55)

Üstünlük için

p<0.001

Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med July 2013

AMPLIFY: çalışma sonucu

Akut VTE tedavisinde tek başına verilen apiksaban;

• Geleneksel tedavi kadar etkilidir ve geleneksel tedaviye göre

belirgin olarak daha az kanama oluşturmaktadır.

Apiksaban: AMPLIFY-EXT

Primer etkinlik sonucu: çalışma tedavisi sırasında VTE rekürrensi veya

ölüm

Sekonder sonuç: çalışma sırasında gerçekleşen kanama

Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med online Dec 2012

1. Gün

N=2,486

DVT veya PE

nedeni ile AKG

tedavi uygulanmış

hastalar Plasebo

12 ay süreyle apiksaban 2.5 mg bid

12 ay süreyle apiksaban plasebo bid

Apiksaban

12 ay süreyle apiksaban 5 mg bid

12 aylık tedavi dönemi

R

AMPLIFY-EXT: çalışma sonuçları

Olaylar

Apiksaban

2.5 mg

(n:840)

Apiksaban

5 mg

(n:813)

Plasebo

(n:829)

Apiksaban 2.5

mg vs. 5 mg

RR(%95 GA)n (%) n (%) n (%)

Rekürren VTE

veya ölüm 32 (3.8) 34 (4.2) 96 (11.6) NA

Majör kanama 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5)1.93

(0.18–2.25)

Majör ve majör

olmayan klinik

açıdan anlamlı

kanama

27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7)0.74

(0.46–1.22)

Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. N Engl J Med online Dec 2012

AMPLIFY-EXT: çalışma sonucu

Apiksaban ile uzatılmış antikoagulasyon;

Kanama riskini artırmadan Rekurren VTE gelişim riskini,

plaseboya göre anlamlı olarak azaltır (p<0.001).

G e l i ş m e A ş a m a s ı n d a k i D i ğ e r

A n t i k o a g u l a n A j a n l a r

• EDOXABAN Direk FXa inhibitörü

– Japonya’da alt ekstremite cerrahisinden sonra VTE proflaksisindeonay almış.

– AF li hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi açısından ‘ENGAGE AF’ çalışması ile araştırılmakta.

• Betrixaban ve Otamixaban

– Henüz geliştirilme aşamasındaki FXa inhibitörleri 60-61.

– Bu iki ajanın VTE proflaksisi ve tedavisindeki kullanımı henüz bilinmiyor.

Edoksaban: Hokusai-VTE çalışması

Primer etkinlik sonucu: randomizasyondan itibaren 12 ay içinde

rekürren semptomatik VTE (DVT, ölümcül olmayan ve ölümcül PE)

Primer güvenirlilik sonucu: Majör kanama veya majör olmayıp klinik

açıdan anlamlı olan kanama

The Hokusai-VTE Investigators N Engl J Med 2013; 369:1406-1415October 10, 2013

DMAH/UFH

(en az 5 gün)

DMAH/UFH (en az 5 gün)+ warfarin (INR 2.0–3.0),

1. Gün Standart Tedavi

Akut

Semptomatik

DVT ve/veya PE R

3-12 aylık tedavi dönemi

EdoksabanN=4291

Randomize, çiftkör noninferiority çalışması

• Primer etkinlik açısından;

o Warfarin ile eşdeğer etkinlik göstermekte (P<0.001 for noninferiority).

• Majör kanama ve majör olmayıp klinik açıdan anlamlı kanama oranı;

•

Warfarine göre anlamlı olarak daha az(P=0.004 for superiority).

o Her iki grupta görülen Advers olay oranı; benzer.

60 mg veya 30 mg/od (Cr/Cl=30-50 veya ≤ 60 kg)

-OLUMLU ÖZELLİKLER-

Yeni oral antikoagülanlar; akut VTE tedavisi ve sekonder

korumayı basitleştirmekte ve fayda-risk oranını

iyileştirmektedir.

Bu ilaçlarla ilgili en dikkat çekici özellikler

Oral kullanılabilmeleri nedeni ile kullanımlarının kolay ve hasta

uyumunun iyi olması

Rutin laboratuvar takibinin gerekmemesi

Minimal ilaç ve yiyecek etkileşimi

VKA ile kıyaslandığında etkilerinin hızlı başlayıp hızlı geçmesi

Kabul edilebilir güvenirlilik profilleri

-PROBLEMLER-

• Over doz veya aşırı kanama gibi acil durumlarda ilaç seviyesinin ve

aktivitesinin monitorize edilememesi.

– Dabigatran verilen hastalarda ‘Ecarin Clotting Time’

– Rivaroxaban ve apixaban verilen hastalarda anti-faktör Xa tayinleri,

neoplastinle çalışılan PT yararlı olabilir

• Antidotlarının olmaması

• Pahalı olmaları nedeni ile cost effektivitesi?

• Bu ilaçların yarı ömrü kısa olduğu için bir doz bile atlanmamalı.

• Hemen hepsi kısmen böbrek yolu ile elimine edildiklerinden Renal

yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmektedir.

• 18 yaş altı çocuklarda, hamilelerdeki etkinlikleri bilinmemekte

• Kanser hastalarında yeterli çalışmaları yok

78 yaşında erkek hasta, 4 hafta önce kalça kırığı nedeni ile cerrahi uygulanmış, DVT

Bu hastayı elimizdeki mevcut yeni antikoagulanlarla nasıl tedavi edebiliriz

HOKUSAI

Edoksaban Tek İlaç

EINSTEIN DVT/PE;

Rivaroksaban Tek İlaç

AMPLIFY

Apiksaban Tek İlaç

RE-COVER; Dabigatran

LMWH ile ön tedavi Dabigatran 2x150 mg

Edoksaban 1x60 mg

Rivaroksaban 2x15mg (3 hafta) sonra 1x20 mg

Apiksaban 2x10mg (1 hafta) sonra 2x5mg

LMWH*

LMWH*

1.gün

1.gün

Geleneksel VTE Tedavisi

2li Antikoagulan VKA

LMWH*

1.gün En az 3 ay

En az 3 ay

T E K İ L A Ç Y A K L A Ş I M I

S W I T C H I N G ( ) T E D A V İ S İ

AKUT DVT DE TEDAVİ SEÇENEKLERİ

En az 3 ay

- Ö Z E T L E -

Heparin Vitamin K antagonisti

Heparin Dabigatran/Edoksaban

Rivaroksaban/Apiksaban

2012 ACCP KLAVUZU NE DİYOR

2012 ACCP KLAVUZU NE DİYOR

Treatment of VTE with dabigatran or rivaroxaban, in addition to beingless burdensome to patients, may prove to be associated with betterclinical outcomes than VKA and LMWH therapy. When theseguidelines were being prepared (October 2011), postmarketing studiesof safety were not available. Given the paucity of currently availabledata and that new data are rapidly emerging, we give a weakrecommendation in favor of VKA and LMWH therapy over dabigatranand rivaroxaban, and we have not made any recommendations in favorof one of the new agents over the other.

TEŞEKKÜRLER

T. GÖNCÜ

T. GÖNCÜ

DVT ve PE'nin Uzun Süreli Tedavisi

Kanser olmayan ve DVT gelişen hastaların uzun süreli (7 gün–3 ay) tedavisi için ACCP, DMAH yerine VKA tedavisinin kullanılmasını önermektedir. Kanser olmayan ve DVT gelişen, ancak VKA tedavisi almayan hastalar için ACCP, dabigatran veya rivaroksaban yerine DMAH kullanılmasını önermektedir.

Kanser olan ve DVT gelişen hastalarda da benzer bir yaklaşım kullanılmaktadır. VKA tedavisi yerine DMAH önerilmektedir. DMAH tedavisi almayan hastalara ilişkin öneri dabigatran veya rivaroksabanyerine bir VKA'dır.

1. VKA

2. DMAH

3. Yeni OAK'ler

1. DMAH

2. VKA

3. Yeni OAK'lerKearon et al. Chest 2012

Rekürren VTE'lerin önlenmesi

Semptomatik VTE gelişen 2994 hastanın yer aldığı 8 çalışmaya 1

ilişkin meta analizde farklı sürelerle uygulanan VKA tedavileri karşılaştırılmıştır.

VTE rekürrensi

bakımından >5 kat daha

düşük risk

Uzatılmış tedavi uygulanan hastalarda

VTE izlenen birçok hastada, majör kanama riski rekürrens riskinden fazla

olabileceğinden, VKA'larla yapılan sekonder koruma 6 aydan fazla

uzatılmamaktadır.

kanama komplikasyonları

bakımından 3 kat yüksek

risk izlenmiştir.

1. Hutten BA, Prins MH. Cochrane Database Syst Rev 2000

Daha yüksek hasta uyumu

İyileştirilmiş etkinlik ve güvenlirlilik

Hastanın günlük yaşamı üzerinde

daha az etki

Daha iyiyaşam kalitesi

Daha az laboratuvar yoğunluğu

İdari maliyetlerde azalma

Gıda ve ilaç

etkileşimleri daha az

Basitleştirilmiş kullanım şekli

Rutin laboratuvar moniterizasyonu gerek duymama

Sabit dozlarda kullanılabilme

1. Raghaven N et al. Drugs Metab Dispos 2009; 2. Shantsila E, Lip GY. Curr Opin Investig Drugs 2008; 3. Mueck W et al.

Clin Pharmacokinet 2008; 4. Mueck W et al. Thromb Haemost 2008; 5. Mueck W et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2007

Yeni Antikoagülanların

Vaat Ettikleri

Dosing recommendations

• For VTE prophylaxis, rivaroxaban can be given at 10 mg

daily for approximately 12 days following knee surgery

and 25 days following hip replacement surgery.

• The drug was recently granted FDA approval for the

treatment of acute VTE at 15 mg twice daily for 3 weeks

followed by 20 mg daily for the remain-der of the

treatment period7

• güvenirlilik ve etkinlikle ilgili yeterli veri bulunmadığından,

rivaroksabanın 18 yaşından küçük çocuklarda kullanımı

önerilmemektedir

• Böbrek yetmezliği

– Hafif (CrCl 50–80 ml/dak) böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması

gerekmez

– Orta derecede (CrCl 30–49 ml/dak) böbrek yetmezliği: hastalar ilk 3

hafta süreyle 15 mg bid ardından 15 mg od ile tedavi edilmelidir

– Ciddi (CrCl 15–29 ml/dak) böbrek yetmezliği: hastalar ilk 3 hafta süreyle

15 mg bid ardından 15 mg od ile tedavi edilmelidir ve rivaroksaban bu

hastalarda dikkatli kullanılmalıdır

– CrCl < 15 ml/dak olan hastalarda önerilmemektedir.

• Karaciğer yetmezliği

– Hafif karaciğer yetmezliği izlenen siroz hastalarında ve diğer hepatik

hastalıkların izlendiği hastalarda doz ayarlaması gerekmez

– Child Pugh B ile C izlenen siroz hastaları dahil olmak üzere koagülopati

ve klinik bulgu veren kanama riskiyle ilişkili hepatik hastalık izlenen

hastalarda kontrendikedir