Sarkoidoz tedavisinde yeni yaklaşımlar

Sarkoidoz tedavisinde yeni yaklaşımlarProf. Dr. Zeki Yıldırım

Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları ABD Ankara

Sarkoidoz

Etiyolojisi: Bilinmiyor

Esas özellik: Non kazeifiye granülomlar

Tutulum: Sistemik

Klinik seyir: Asemptomatikten spontan

gerileme veya organ yetmezliği

Semptomlar: Tutulan organa bağlı

Epidemiyoloji Yaygın olan yerler : Kuzey Avrupa özellikle

Scandinavya (64/100 000), Kuzey Amerika

(1.33-47/100 000) İngiltere 5/100 000)

Düşük sıklıkta olan yerler: Çin, Hindistan, Afrika

ve Rusya

En sık etkilediği yaş grubu: 20-30

Cinsiyet : kadın> erkek

Amerika : Siyah > beyaz

Dünya geneli: Hastaların %80’i beyaz

Etiyopatogenez

Genetik yatkınlık

Çevresel faktörler

Th Tip 1 immun cevabın tetiklenmesi

Patogenez

Akciğer grafisine göre evrelerEvre LAP Parankim

tutulumu

0 Yok Yok

1 Var Yok

2 Var İnfiltrasyon

3 Yok İnfiltrasyon

4 Var/yok Fibrozis

Coker RK. Ther Clin Risk Manag. 2009;5(3):575-84.

Evrelere göre spontan iyileşme

Evre İyileşme oranı %

1 55-90

2 40-70

3 10-20

4 0


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

EN Evre I Göz Kalp SSS Lupus pernio

Rez

olu

syon %

Neville E ve ark. Q M J1983; 208: 525-23

Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients

2 Yılda görülen rezolusyon oranları

Tedavi sırasında sorular ?

1. Hasta semptomatik mi?

2. Lokal tedavi ile semptomlar kontrol edilebilir mi?

3. Hayatı tehdit eden organ tutulumu var mı?

4. Hastalık kronik mi yada kronikleşme eğilimi var mı?

5. Spesifik tedavi için mutlak yada rölatif

kontrendikasyon var mı?

Ne zaman tedavi edelim?Steroid tedavisi endikasyonları

SemptomlarAteşArtraljiÖksürük Nefes DarlığıGöğüsde sıkışmaEfor kapasitesi azalması

Organ disfon. Akciğer Karaciğer Göz Kalp Sinir sis

Organ hasarıBüyümüş lenf noduBüyük dalakDeri lezyonlarıParotitis

Anormal testlerHiperkalsemiKaraciğer enzimlerininGiderek yükselmesi

Oral steroid tedavisi Etkisi hızlı başlar: Hafta-ay içinde semptomlar,

radyoloji ve fonksiyonel testler düzelir. Uzun dönemde fibrozisi önleme ve yaşam

süresine etkisi belli değil. Olguların %2-20’sinde fibrozis gelişir. Başlangıç dozu: 20-40 mg 2-12 hafta 1-3 ay sonra cevap varsa doz ayda 5 mg

azaltılır. 10 mg idame dozda 12 ay devam edilir. Nüks olursa yeniden başlanır.

British Thoracic Society Sarcoidosis study: effects of long term corticosteroid treatment. Tüm hastalar 6 ay gözlendi Spontan düzelme 58/149 (%39) Düzelmeyen 91 hasta iki gruba ayrıldı. Birinci grup: 30 mg prednizon başlandı. 3 ay sonra 10

mg idame doza inildi. 18 ay verildi. İkinci grup: Semptomatik tedavi 5 yıl takip edildi. Birinci grupta klinik iyileşme daha fazla. Yan etki fazla

fakat sadece iki hastada ilaç kesilecek kadar ciddi. VC tedavi alan grupta %9 daha fazla idi

Thorax. 1996 March; 51(3): 238–247.

Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: a systematic review.

Paramothayan S, Jones PW.

JAMA. 2002 Mar 13;287(10):1301-7.



JAMA. 2002 Mar 13;287(10):1301-7.



JAMA. 2002 Mar 13;287(10):1301-7.



JAMA. 2002 Mar 13;287(10):1301-7.

Chest. 1999 Aug;116(2):424-31.

Chest. 1999 Aug;116(2):424-31.

İnhaler steroid

Rutin kullanımı önerilmiyor

Sistemik steroid dozunu azaltmak için

İnatçı öksürük tedavisinde

Endobronşial tutulum olduğunda

Hırıltılı solunum varsa verilebilir


Diğer ilaçlar Methotrexate

Azathioprine

Hydroxychloroquine

Cyclosporin A

Cyclophosphamide

Mycophenolate mefotil

TNF-α inhibitörleri: (Thalidomide, Pentoxifilline, İnfliximab,

Etanercept)

Methotrexate

2. seçenek ilaç olarak kabul edilmektedir.

Düşük dozda anti inflamatuvar etkisi vardır.

TNF alfa sekresyonunu bloke eder.

Methotrexate

Methotrexate; yan etkileri

Teratojenik Hepatotoksik Kİ supresyonu Kan sayımı ve KCFT takibi gerekir Folik asit yan etkileri azaltabilir İlaç süresince ve kesildikten sonra 3 ay

gebelik önlenmeli

Azathioprine

Pürin analoğudur. Hücresel immuniteyi baskılar. Bazı çalışmalarda akciğer grafisinde

düzelme ve nefes darlığında azalma sağlamıştır.

Eur Respir J 1999;14: 1117-22.

Toplam 11 hasta dahil edilmiş.

Eur Respir J 1999;14: 1117-22.

Azathioprininin yan etkileri

KCFT bozukluğu

Kİ supresyonu

Tiyopurin metil transferaz enzimi tarafından metabolize

edilir.

Bu enzim düşük olanlarda toksisite daha fazladır.

Bazıları tedaviye başlamadan önce bu enzim düzeyine

bakılmasını öneriyor.

TPMT test before azathioprine therapy ? Drug Therapy Bull 2009;47:9-12.

Hydroxychloroquine

Antimalaryal bir maddedir.

2 randomize kontrollü çalışma mevcut.

1967 ve 1999 yıllarında yayınlanmış

Am J Rescir Crit Care Med 1999; 160:192-97

Çalışmaya dahil edilme kriterleri

1. Patolojik tanı

2. En az 2 yıl semptomlu hastalar

3. Radyolojik evre 2-3

4. SFT bozukluğu

5. Önceden steroid alanlar tercih

sebebi fakat şart değil




Hasta sayısı az

Steroid ile karşılaştırma yapılmamış

Birinci ilaç olarak kullanılması için yeterli

kanıt yok.

Hydroxychloroquine; yan etkiler

Karaciğer ve böbrek bozukluğunda dikkatli kullanılmalı

Düzenli kan sayımı yapılmalı

Göz toksisitesi fazla. Görme şikayeti olanlarda göz

konsültasyonu istenmeli

G6PD enzim eksikliği olanlarda hemolitik anemi

yapabilir.

Afrikalılarda G6PD enzim eksikliği ve ağır sarkoidoz sık

olduğu için dikkatli edilmeli

Cyclosporin A

Nörosarkoidozda kullanımıyla ilgili çalışma

mevcut.

Am J Respir Crit Care Med. 1997 Nov;156(5):1371-6.

Cyclosporin A


Cyclosporin A


Cyclosporin A


Cyclosporin A


37 kronik sarkoidozu hastalarda yapılan bu

randomize kontrollü çalışmada nefes darlığı ve

SFT üzerine klinik önemi olan bir etki yok

Yan etkileri fazla kullanımı önerilmiyor.

Cyclophosphamide

Alkilleyici ajandır. Kardiyak ve nöro sarkoidozda

kullanılmıştır.

Kontrollü çalışmalar yoktur.

Rutin kullanımı önerilmez.

Coker RK. Therapeutics and Clinical Rsk Managemenr 2009;%:575-84

Mycophenolate mefotil

Azotiyoprin benzeri bir antiproliferatiftir.

Mycofenolic asit tarafından metabolize edilir.

Akciğer dışı sarkoidozda steroid doz azaltıcı olarak kullananlar

vardır.

Akciğer sarkoidozu ile ilgili çalışma yoktur.

Coker RK. Therapeutics and Clinical Rsk Managemenr 2009;%:575-84

TNF-α inhibitörleri

Thalidomide

Pentoxifilline

İnfliximab

Etanercept

Zebel P ve ark. Am J Respir Crit Care Med. 1997 May;155(5):1665-9.

Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis.

Önceden tedavi almamış 23 hasta 25 mg/kg POF 6 ay verilmiş. 2 hasta kayıp, 3 hasta GİS yan etkisinde ilacı

bırakmış 18 hastanın 11’i düzelmiş 7 stabil kalmış. Kötüleşen olmamış. Ayrıca steroide dirençli 3 hastada POF ilavesi ile

düzelme görülmüş. POF sarkoidozda pirimer ve steroid dozu

azaltmasında etkili olabilir.

Tong Z et al. Chest. 2003 Oct;124(4):1526-32.

Inhibition of cytokine release from alveolar macrophages in pulmonary

sarcoidosis by pentoxifylline: comparison with dexamethasone.

Am J Respir Crit Care Med. 2006 Oct 1;174(7):795-802




A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of infliximab in subjects with active pulmonary sarcoidosis

Rossman MD ve ark. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2006 Oct;23(3):201-8

VC üzerine infliximabın etkisi

2,22,252,3

2,352,4

2,452,5

2,552,6

2,65

İnfliximab 5 mg Plasebo

Litre

Hafta 0

Hafta 6

Steoide direçli yada tolere

edemeyen hastalar

4 hastada ciddi yan etki

(1 lökopeni ve CPK yüksekliği

1 ölüm

1 pnömoni

1 görme bozukluğu

Eur Respir J. 2008 Jun;31(6):1189-96.

Eur Respir J. 2008 Jun;31(6):1189-96.

Eur Respir J. 2008 Jun;31(6):1189-96.

Hipotez

TH 1 sitokin paterni

CD4 + hücreler,

Dentirik hücreler

TNF sekresyonu artması

Granülom oluşumu ve buna bağlı klinik bulgular

Gecikmiş Hipersensitivite reaksiyonu

Gecikmiş hipersensitivite reaksiyonu hücre içinde kimyasal yada mikrobiyal kaynaklı

antijenlerden kaynaklanır.

Med Hypotheses. 2008;70(4):831-4.

Hipotez

Sarkoidozlu hastaların dokularında mikrobiyal hücre

duvarı maddeleri bulunur.

Bu maddeler sarkoidozu tetikler

Antimikrobiyal tedavi verilirse sarkoidoz tedavi edilebilir.

Med Hypotheses. 2008;70(4):831-4.

Molecular evidence for the role of mycobacteria in sarcoidosis: a meta-analysis.

1980-2006 arasında yapılan 31 çalışma incelenmiş.

Tüm çalışmalarda PCR kullanılmış.

874 hastanın 231’inde mikobakteri tespit edilmiş. (%24)

Grupta D et al. Eur Respir J. 2007 Sep;30(3):508-16.

Klorokin tedavisi ile 43 hastada iyileşme görülmüş. (1964)

Tetrasiklin ile12 deri sarkoidozunun 10’nda tam düzelme

(2001)

Stereoide dirençli 18 hastaya 6 ay süreyle antifungal

tedavi eklenmiş. 15 hastada belirgin klinik ve SFT

düzelmesi görülmüş (2006).

Med Hypotheses. 2008;70(4):831-4.

Sonuç Steroidler bazı vakalarda yetersizdir.

Antimikrobial ilaçlar granülomdan sorumlu olan antijeni ortamdan

uzaklaştırarak etkili olabilir

Enfeksiyonun klinik belirtileri görülmeyebilir, hafif antikor yükseklikler

mevcuttur.

Mikobakteri hücre duvarı antijeni tespit emek için testler

geliştirilmelidir.

Med Hypotheses. 2008;70(4):831-4.

2008 Philadelphia’ da yapılan ACCP yıllık kongresinde katılan ve sarkoidozla ilgilenen bilim adamları (36 kişi)

Uzlaşılan konular

Oral steroid

Rutin ICS verilmemesi

Başlangıç prednizon dozu 40 mg dan fazla olmamalı

İdame doz 10 mg

Kortikosteroid dozunu düşürmek için önerilen 1. ilaç

methotreksat

Uzlaşılamayan konular

Başlangıç steroid dozu

Hafif hastalarda tedavi kararı

Documents

Sarkoidoz tedavisinde yeni yaklaşımlar