PORTAFOLIO DE Antibioticos (RESUMEN)

UNIVERSIDAD LAICA “ELOY ALFARO” DE MANABÍ

FACULTAD DE MEDICINA

MANTA

FARMACOLOGIA

ANTIBIOTICOS

PORTAFOLIO

VEGA ZAMBRANO MANUEL GERARDO

ARRASTRE

DOCENTE

DR. JORGE ALARCON

AÑO LECTIVO

2015 – 2016


INDICE.

1. LOS ANTIMICROBIANOS EN LA PRÁCTICA MÉDICA.

Clasificación de las bacterias patógenas para el ser humano.

Generalidades

Sulfonamidas

Penicilinas

Cefalosporinas

Aminoglicósidos

Quinolonas

Otros betalactámicos

Carbapénicos

Antianaerobios

Antibióticos glicopectídicos

2. ANTIMICROBIANOS EN SITUACIONES ESPECÍFICAS

Neumococcemia

Infecciones del aparato respiratorio

Endocarditis bacteriana

Estafiloccocemia

Sepsis y embarazo

Sepsis y ortopedia

Sepsis en el SNC

3. FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS


LOS ANTIMICROBIANOS EN LA PRÁCTICA MÉDICA

Clasificación de las bacterias patógenas para el ser humano:

AEROBIOS

1. COCOS GRAM POSITIVOS:

CATALASA POSITIVOS:

Staphylococcus aureus.

Staphylococcus epidermidis.

Otros Staphylococcus coagulasa negativos (S. Saprophyticus).

CATALASA NEGATIVOS:

Enterococcus faecalis.

Enterococcus faecium

Leuconostoc sp.

Streptococcus agalactiae (Streptococcus del grupo B)

Streptococcus bovis.

Streptococcus pneumoniae.

Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupa A).

Streptococcus del grupo viridans (anginosus, mutans).

2. COCOS GRAM NEGATIVOS:

Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Neisseria gonorrhoeae.

Neisseria meningitidis.

3. BACILOS GRAM POSITIVOS:

Bacillus anthracis. Corynebacterium

dip htheriae. Corynebacterium

Erysipelothrix rhusiopathiae. Gardnerella

vaginalis. Microorganismos ácido-

resistentes

Mycobacterium avium.

Mycobacterium kansasii.


Mycobacterium leprae

Mycobacterium tuberculosis.

5. BACILOS GRAM NEGATIVOS:

Enterobacterias:

Citrobacter sp.

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli. Klebsiella sp.

Morganella morganii.

Proteus sp. Providencia

rettgeri. Salmonella sp.

Salmonella typhi. Serratia

marcescens. Shigella sp.

Yersinia enterocolitica.

Yersinia pestis.

Enterobacterias no fermentadoras:

Aeromonas hydrophila.

Chromobacterium violaceum

Plesiomonas shigelloides. Pasteurella

multocida.

Vibrio cholerae.

Vibrio vulnificus.

No fermetantadoras, no enterobacterias:

Acinetobacter calcoaceticus. Acinetobacter

xylosoxidans Eikenella corrodens

Flavobacterium meningosepticum.

Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas

sp.


6. COCOBACILOS GRAM NEGATIVOS:

Actinobacillus actinomycetemcomitans.

Bartonella bacilliformis.

Brucella sp. Bordetella sp.

Campylobacter sp.

Haemophilus sp.

Haemophilus influenzae.

Helicobacter pylori. Legionella

sp. Rochalimaea sp.

Clamidias

Chlamydia trachomatis.

Chlamydia pneumoniae.

Chlamydia psittaci.

Riquetsias

Rickettsia prowazekii.

Rickettsia rickettsii.

Mycoplasma pneumoniae.

Borrelia burgdorferi. Leptospira

sp.

Treponema pallidum

ANAEROBIOS

1. BACILOS GRAM NEGATIVOS:

Bacteroides fragilis. Bacteroides.

Fusobacterium sp.

Prevotella sp.

2. COCOS GRAM NEGATIVOS:

Veillonella sp.


3. BACILOS GRAM POSITIVOS NO FORMADORES DE ESPORAS:

Actinomyces sp.

Bifidobacterium sp.

Eubacterium sp.

Proprionibacterium sp.

4. BACILOS GRAM POSITIVOS FORMADORES DE ESPORAS:

Clostridium botulinum.

Clostridium perfringens.

Clostridium tetani.

Clostridium sp.

5. COCOS GRAM POSITIVOS:

Peptostreptococcus sp. Gemella morbillorum. Peptococcus niger


GENERALIDADES

Antibióticos, definición: sustancias producidas por varias especies de

microorganismos (bacterias, hongos, actinomices), que suprimen el crecimiento de

otros microorganismos y eventualmente pueden destruirlos. El uso común ha

extendido el término de antibiótico a agentes antibacterianos sintéticos como

sulfonamidas y quinolonas.

CATEGORÍAS DE ANTIMICROBIANOS:

I. Bactericidas:

1. ß-lactámicos

Penicilinas

Cefalosporinas

Carbapénicos

Monobactámicos

2. Aminoglucósidos

3. Glicopéptidos:

Vancomicina

Teicoplanina

4. Quinolonas

5. Fosfocina

II. Bacteriostáticos:

1. Sulfamidas

2. Clindamicina

3. Macrólidos

4. Tetraciclinas

5. Cloramfenicol: Para la Neisserias meningitidis y H. influenzae es

bactericida.


CLASIFICACIÓN SEGÚN EL MECANISMO DE ACCIÓN:

I. Inhibición de la síntesis de la pared:

Penicilinas Monobactámicos

Carbapénicos

Cefalosporinas Vancomicina

Bacitracina

Fosfocina

Cicloserina

Imidazoles

II. Daño de la permeabilidad de la membrana celular:

. Detergentes:

Polimixina

Colistina

. Unión a los esteroles de la pared celular:

Nistatina

Anfotericin B

III. Agentes que afectan la función de las subunidades ribosomales 30S o 50S e

inhiben reversiblemente la síntesis de proteínas (bacteriostáticos): Cloramfenicol

Tetraciclina

Lincomicina

Clindamicina

Eritromicina

IV. Agentes que se unen a la subunidad ribosomal 50S y alteran

irreversiblemente la síntesis de proteínas (bactericidas):

Aminoglucósidos

V. Agentes que afectan la síntesis de ácidos nucleicos:

. Inhibición de la RNA polimerasa dependiente de DNA:

Rifampicina

. Inhibición de la girasa de DNA:

Quinolonas

VI. Antimetabolitos:

Sulfonamidas


2. Primaria: Locus del DNA que aparece al azar (Mutación)

3. Secundaria: Mutaciones espontáneas y selección natural 4. Transferible: Intercambio de plásmidos de resistencia

VII. Análogos del ácido nucleico:

Zidovudone Ganciclovir

Viradavine

Acyclovir

TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA:

1. Natural: Locus natural permanente en el DNA bacteriano.Ejemplo: el 100% de

resistencia de la Pseudomonas a las penicilinas naturales.


Farmacología de las enfermedades infecciosas

La farmacología anti infecciosa se caracteriza por analizar fármacos que han

de actuar sobre células distintas de las del paciente, a las que se preten de

eliminar en su totalidad. Se trata, pues, de una acción que busca la eliminación

del organismo infectante sin que, en lo posible, se lesionen las células

infectadas.

La actividad de un fármaco anti infeccioso está definida por su espectro

antibacteriano, es decir, el conjunto de agentes patógenos que son afectados

por las concentraciones del antibiótico que se pueden alcanzar en el

paciente sin causar toxicidad. En el momento actual, la inmensa mayoría de

los antibióticos actúan sobre varias bacterias, y, a su vez, numerosas bacteri as

son afectadas por varios antibióticos. Esto obliga a tener que efectuar una

elección para el mejor beneficio del paciente.

Lógicamente, la aparición de resistencias introduce una distorsión en el

espectro original del antibiótico y obliga a tener que valorar la sensibilidad del

germen al antibiótico.

Actividad anti infecciosa

Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa:

a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismo s

responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los

antibióticos -lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomici na ,

polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas.

b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el

microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el

antibiótico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las

bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado .

Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosami nas,

sulfamidas y trimetoprim.

El concepto de actividad antibacteriana exige una normalización o

cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in vitro para

comprobar la susceptibi lidad del microorganismo en relación con el antibióti co

(antibiograma y técnicas de dilución). Con estos métodos se define:

a) La concentración mínima inhibitoria (CMI), que es la menor concentración

de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de bacterias en 1 ml de medio de

cultivo, tras 18-24 horas de incubación.

b) La concentración mínima bactericida (CMB), que es la menor concentración

capaz de destruir o matar bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas

de incubación.


c) El punto de corte de sensibilidad, es decir, la concentración de antibiótico

por debajo de la cual se considera sensible una determinada especie

bacteriana.

Mecanismo de acción

A lo largo de los sucesivos capítulos se detallan los mecanismos bioquímicos

por los que los antibióticos alteran la biología de los microorganismos. Se

pueden resumir en los siguientes:

a) Inhibición de la síntesis de la pared celular, en fases diversas de la

síntesis: -lactámicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina

b) Desorganización de la membrana citoplásmica, lo que conduce a la

desintegración celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina.

c) Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la

iniciación (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S):

cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, con muerte

bacteriana: aminoglucósidos.

Resistencia bacteriana

Hay grupos bacterianos que no son afectados por un antibiótico, bien porque

carecen del sitio de acción del antibiótico o porque es inaccesible. Esta situación

se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.

Todos los aislamientos de esta bacteria son resistentes a ese antibiótico de

forma constante.

Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto no impide que, por

diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que

crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de

resistencia adquirida.

Los primeros casos de resistencia se detectaron poco tiempo después de

iniciarse el empleo de las sulfamidas y los antibióticos. Su aparición es una

consecuencia de la capacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, de

evolucionar y adaptarse al medio en que habitan. Desde la aparición de las

primeras cepas resistentes, la introducción de nuevos antibióticos es

correspondida por la aparición de bacterias capaces de resistir a ese

antibiótico. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir localmente en una

determinada especie y en una situación geográfica.

La resistencia es cruzada cuando aparece resistencia simultánea a varios

antibióticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia

cruzada homóloga) o antibióticos que tienen un mecanismo de acción parecido


(resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el mismo sistema de

transporte. La resistencia cruzada entre dos antibióticos puede ser recíproca ,

si la resistencia a uno entraña la resistencia a otro, y viceversa, o bien

unidireccional si sólo se provoca en un sentido.

En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes en algunas especies

bacterianas es tan alta que frecuente- mente conlleva problemas de

tratamiento, lo que puede ser muy peligroso en el caso de infecciones como la

tuberculosis. Aunque este problema es especialmente grave en el medio

hospitalario, las bacterias resistentes son ubicuas y se encuentran tanto en

portadores sanos como en bacterias ambientales que pueden consti tui r

reservorios de bacterias resistentes.

Mecanismos generales de resistencia a antibióticos

El número de genes de resistencia a antibióticos identificados hasta la fecha

es inmenso, pero los mecanismos mediante los cuales producen resistencia se

pueden agrupar en unos pocos mecanismos generales:

a) Bloqueo del transporte del antibiótico. Se consigue resistencia a la

fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato que es

el que usa la fosfomicina para alcanzar el interior de la bacteria.

b) Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por

acetilación catalizada por una cloranfenicol-aceti ltransferasa.

c) Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La

tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de las bacterias resistentes.

d) Modificación del blanco o sitio de acción del anti- biótico. La metilaci ón

del ARN23S en una posición específica confiere resistencia al macrólido que no

pueden fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio.

e) Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibitorio (bypass).

La resistencia a trimetoprima se consigue produciendo una

dihidrofolatoreductasa nueva que deja sin efecto la inhibición de la

dihidrofolatoreductasa normal de la bacteria

Selección del antibiótico

El aumento progresivo en el número de antibióticos disponibles implica con

frecuencia mayor dificultad en su empleo, ya que exige conocer con detalle sus

diversos aspectos: actividad antibacteriana, características farmacocinéticas,

toxicidad, etc. No es de extrañar, por lo tanto, que en ocasiones se utilicen

incorrectamente y que, como consecuencia, disminuya su eficacia terapéuti ca ,

se favorezca la aparición de resistencias bacterianas, aumente en los

pacientes la incidencia de reacciones adversas, sobre todo las

sobreinfecciones, y se incremente el costo de los tratamientos, al utilizar, de


forma muchas veces innecesaria y al amparo de una intensa promoción, los

antibióticos más recientes.

Identificación etiológica

Antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es necesario asegurar la etiología

de la fiebre, ya que ésta no es necesariamente signo de infección y, aunque

ésta exista, puede ser de etiología no tratable con antibióticos específicos (p.

ej., infecciones víricas). Una vez confirmada, se debe investigar el

microorganismo responsable por los datos clínicos y, siempre que sea posible,

por estudios bacteriológicos. En las infecciones graves, una vez establecido el

diagnóstico de aproximación, mientras se esperan los resultados

microbiológicos, se iniciará el tratamiento empírico con el antibiótico más eficaz

y menos tóxico, valorando la posibilidad de utilizar una asociación de antibióticos

cuando se considere necesario en las infecciones de ciertos órganos (v. 6). Ante

los resultados del estudio bacteriológico se valorará la posibilidad de cambiar el

tratamiento, teniendo en cuenta que dicho cambio sólo debe realizarse cuando

la evolución clínica del paciente no sea favorable.

Una vez identificado el germen y dado que puede ser sensible a varios

antibióticos, se tendrá en cuenta su grado de sensibilidad mediante los

métodos de valoración antes señalados. Se dará preferencia, en principio, a

un antibiótico bactericida sobre otro bacteriostático, se preferirán antibióticos

de espectro reducido, siempre que sea posible, y se tendrán en cuenta su

toxicidad y el precio del preparado.

Junto a estos criterios generales, es necesario analizar todo un conjunto de

factores que dependerá del paciente infectado.

Sitio de la infección

Es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona

no sólo el fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata,

en principio, de conseguir que la concentración del antibiótico en el sitio de la

infección alcance como mínimo la CMI adecuada para el germen infectante.

Edad

La edad influye de varias maneras: modificando las características

farmacocinéticas del producto o variando la sensibilidad del paciente frente a

determinadas acciones tóxicas del antibiótico.

Es preciso tener en cuenta la escasa capacidad metabólica del recién nacido

para inactivar el cloranfenicol, por lo que, si se administra a las dosis infantiles

habituales, puede desencadenar el síndrome del niño gris. También en el

recién nacido las sulfamidas pueden competir con la bilirrubina en su fijación a

la albúmina, desplazarla y provocar hiperbilirrubinemia capaz de ocasiona r

ictericia nuclear. Las tetraciclinas, debido a su avidez por el tejido óseo y


dentario en formación, pueden perturbar el desarrollo y el crecimiento de

estas estructuras de modo irreversible; por ello se deben evitar durante el

embarazo, ya que pasan la placenta, y durante la infancia (v. cap. 67).

La capacidad metabólica del hígado puede estar disminuida en el anciano,

aun cuando no se objetive lesión alguna; se sabe, por ejemplo, que la

hepatotoxicidad de la isoniazida aumenta con la edad.

Embarazo y lactancia

Puesto que todos los antimicrobianos atraviesan la barrera placentaria en

grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción sobre el feto.

Las penicilinas (con excepción de la ticarcilina), las cefalosporinas y la

eritromicina no son teratógenas y pueden usarse en el embarazo

Teóricamente, los aminoglucósidos pueden llegar a lesionar la función auditiva

del feto, pero este efecto sólo se ha comprobado en el caso de la

estreptomicina administrada a madres con tuberculosis en las que el

tratamiento es prolongado.

Aunque todos los antimicrobianos pasan a la leche, la mayoría se encuen tra

en concentraciones inferiores a las del plasma materno. Puesto que el pH de

la leche es más ácido que el del plasma, se concentrarán más los fármacos que

se ionicen como bases, lo que ocurre con la eritromicina, el metronidazol, el

cotrimoxazol, la lincomicina y la isoniazida. Pero, aunque su concentración

sea baja, se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidas y ácido nalidíxico

por el riesgo de producir hemólisis en lactantes con deficiencia de glucosa-6 -

fosfato-deshidrogenasa.

Función hepática

En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los antibióticos que

se eliminan por metabolización en el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los

macrólidos y las lincosaminas. La semivida de la rifampicina y de la isoniazida

está prolongada también en los pacientes

Antibióticos B-lactámicos

La importancia de los -lactámicos en la terapéutica anti infecciosa, sin duda

alguna los antibióticos más usados en clínica, se debe a los siguientes factores:

a) su potente acción antibacteriana, de carácter bactericida; b) el amplio

espectro alcanzado por muchos derivados; c) la existencia de preparados

que resisten la inactivación enzimática causada por las bacterias, y de

inhibidores enzimáticos con o sin actividad antibacteriana propia; d) la

presencia de características farmacocinéticas favorables: absorción oral,

buena difusión tisular y aumento muy notable de la semivida logrado con

algunos derivados, y e) la producción de escasos efectos adversos.


Clasificación y características químicas

El nombre que agrupa a penicilinas y cefalosporinas se debe a la existencia

de un anillo B-lactámico en la molécula de todos los derivados. La estruc tu ra

básica de las penicilinas consiste en este anillo -lactámico asociado a otro

tiazolidínico de cinco componentes, lo que da origen al núcleo responsable de

su actividad biológica, el ácido 6-aminopenicilánico; a él se asocia una cadena

lateral cuya extraordinaria variedad determina muchas de las característi cas

antibacterianas y farmacocinéticas de las diversas penicilinas.

En las cefalosporinas, el anillo -lactámico se encuentra asociado a otro

dihidrotiazidínico de seis componentes, formando así el ácido 7-

aminocefalosporánico, biológicamente activo; a diferencia de las penicilinas,

son dos las cadenas laterales que se unen a este núcleo fundamental y

modifican la actividad antibacteriana o características farmacocinéticas

Penicilinas

De las varias penicilinas producidas de modo natural, la bencilpenicilina o

penicilina G es la única que se usa clínicamente (fig. 64-1). A ella se asociaron

la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo,

obteniéndose las respectivas suspensiones penicilina G procaína y penicilina

G benzatina, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.

Las primeras modificaciones de la propia molécula de penicilina G originaron

las fenoxialqui lpenici linas penicilina V, feneticilina y propicilina, cuya única

diferencia con la penicilina G consiste en que mejora la absorción oral por

aumentar la resistencia a la hidrólisis ácida en el estómago. La introducci ón

de un grupo dimetoxifeni l o etoxinaftil dio lugar a la meticilina y la nafcilina,

resistentes a la inactivación enzimática por las B-lactamasas del S. aureus. El

mismo objetivo se logró con la incorporación del núcleo isoxazolil, que originó

el grupo de las isoxazolilpenicilinas: oxacilina, cloxacilina, etc.; pequeños

cambios en el núcleo ocasionan algunas diferencias farmacocinéticas.

La existencia de un grupo amino en la cadena lateral de la bencilpenici li na

es la característica de las aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, etc.; con

él se consiguió ampliar el espectro de las penicilinas hacia algunas bacterias

gramnegativas (p. ej., Escherichia coli y Haemophilus influenzae). Mediante

adición de diversos radicales a las aminopenicilinas se han obteni do

compuestos con importantes ventajas farmacocinéticas, como una mejor

absorción oral, mayor semivida, etc.

Cefalosporinas

Casi todas las bacterias (las clamidias carecen de peptidoglucano y son, por lo

tanto, naturalmente resistentes a los -lactámicos).


Antes de entrar en detalles sobre el modo de acción de este grupo de

antibióticos, conviene recordar los aspectos básicos de la biología y la síntesis

de la mureína.

Estructura de la mureína

La mureína es la única estructura bacteriana con consistencia mecánica

apreciable y parece responsable de la forma de las bacterias y de su capacidad

de resistir la lisis osmótica. La acumulación de moléculas dentro de una

bacteria produce una presión que se estima próxima a las 2 atm (similar a la

de un neumático de un coche). La mureína es un polímero de natura leza

glucopeptídica cuya estructura está bastante conservada en todas las

bacterias, aunque haya cambios en la composición química y la naturaleza de

los monómeros constituyentes. La descripción que se hace a continuaci ón

corresponde a la mureína de E. coli, pero los detalles en los que se incide son

comunes a todas las bacterias.

Acción de los -lactámicos

La actividad de los -lactámicos se debe principalmente a la inhibición que

producen a partir de la reac- ción de transpeptidación en la fase 4 de la

biosíntesis de la mureína (fig. 64-6). La estructura de estos antibióticos, en su

anillo -lactámico, es similar a la del dipéptido D-ala-D-ala que es el sustra to

natural reconocido por las transpeptidasas en la reacción de entrecruzami en to

de la mureína. Al contrario que ocurre con el sustrato natural, los -lactámicos

se unen a la transglucolasa formando un enlace covalente con una serina de

su centro activo, lo que produce la inactivación irreversible de la enzima

Los -lactámicos, para ser activos, deben acceder a la membrana donde se

encuentran las enzimas a las que han de inhibir. Por lo tanto, en la acción de

los -lactámicos hay que considerar, al menos, tres etapas:

a) Acceso de los -lactámicos a los sitios de acción.

b) Interacción del -lactámico con sitios específicos de fijación: interacción

fármaco-receptor.

c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.

a) Acceso a los sitios de acción. La dificultad para alcanzar estos puntos puede

explicar, al menos en parte, la ineficacia de los -lactámicos sobre muchas

especies bacterianas; por ejemplo, clamidias y rickettsias de localización

intracelular, o bacterias ácido-resistentes con una pared muy rica en lípidos

impermeables a los -lactámicos.

Aparte estas bacterias, que presentan una resistencia natural a los -

lactámicos, existen también, entre bacterias potencialmente sensibles,


diferencias notables que condicionan la llegada de los -lactámicos a los sitios

de acción.

Metabolismo y excreción

En su mayoría son eliminados por orina sin metabolizar. La excreción renal

de las penicilinas se produce por procesos de filtración y de secreción tubula r

activa, mientras que en el caso de las cefalosporinas la secreción tubular es

más variable para los distintos derivados. Existen algunas excepciones que es

necesario tener en cuenta: a) algunos -lactámicos (cefalotina, cefapirina y

cefotaxima) sufren procesos de desacetilación, dando lugar a metaboli tos

con diferentes grados de actividad antibacteriana; en el caso de la cefotaxi ma ,

la desacetilcefota- xima tiene una semivida ligeramente más larga que la ce-

fotaxima (1,6 h); b) la eliminación renal de cefaloridina, ceftazidima y ceftriaxona

se produce exclusivamente por filtración glomerular, y c) numerosos -

lactámicos pueden alcanzar concentraciones superiores a las plasmáticas en

bilis (mezloci lina, nafcilina, piperacilina, cefazolina, cefamandol y cefoxitina); la

eliminación biliar es muy importante para la ceftriaxona (40 %) y el cefotetán

(12 %); en el caso de la cefoperazona sólo el 25 % se elimina por riñón y el resto

(75 %) lo hace en forma activa por la bilis.

El hecho de que estos antibióticos se concentren en cantidades importante s

en forma activa en la bilis tiene consecuencias de interés clínico: a) pueden ser

útiles en el tratamiento de infecciones localizadas en las vías biliares aunque,

si existe obstrucción, sólo en el caso de la cefoperazona se han demostrado

cantidades suficientes; b) pueden dar lugar a efectos adversos importantes:

diarrea por modificar la flora intestinal normal y alteraciones de la coa- gulación

por hipoprotrombinemia que se produce, en la mayoría de los casos, como

consecuencia de la inhibición de la síntesis de la vitamina K al reducirse la flora

bacteriana intestinal, y c) los -lactámicos cuyo porcentaje de eliminación biliar

es mayor (cefoperazona y ceftriaxona) no requerirán modificación de la dosis en

la insuficiencia renal.

Los procesos de secreción tubular renal son inhibidos por la probeneci da ,

por lo que su administración prolongará la semivida de los -lactámicos en cuya

eliminación participa de forma importante este mecanismo.

Reacciones adversas

Son antibióticos muy bien tolerados en general; sin embargo, se han descrito

numerosos efectos secundarios, tanto para las penicilinas como para las

cefalosporinas.

Penicilinas


El efecto adverso más importante lo constituyen las reacciones de

hipersensibi lidad de aparición inmediata (2-30 min), acelerada (1-72 horas)

o tardías (> 72 horas) y de gravedad variable, desde erupciones cutáneas

hasta la reacción anafiláctica inmediata a su inyección. Su incidencia es del 1-

5 % incluyendo desde las formas más le- ves hasta las más graves; sin embargo ,

las reacciones anafilácticas sólo aparecen en el 0,2 % de los pacientes ,

siendo mortales en el 0,001 % de los casos

Debe evitarse la terapéutica con penicilinas en un paciente realmente alérgico

siempre que sea posible, pero si el tratamiento con estos antibióticos es

imprescindible, bien por la etiología del proceso o por otros factores (p. ej.,

durante el embarazo, en el que los B-lactámicos constituyen el grupo de menos

riesgo de toxicidad tanto para la madre como para el feto), existe la posibilidad

de desensibilizar al paciente mediante la administración oral o subcutánea de

cantidades muy pequeñas y crecientes de penicilina con los interva los

recomendados.

Otros efectos adversos que pueden aparecer tras la ad-ministración de

penicilinas son:

a) Alteraciones gastrointestinales, sobre todo diarreas, que pueden ser

debidas a sobreinfección por bacterias resistentes (incluido Clostridium difficile)

y que son más frecuentes con los preparados de amplio espectro o de

eliminación biliar importante.

b) Aumento reversible de las transaminasas, más frecuente con oxacilina,

nafcilina y carbenici lina, que en general pasa inadvertida.

c) Alteraciones hematológicas: anemia, neutropenia y

Alteraciones de la función de las plaquetas; estas últimas se han descrito más a

menudo con las penicilinas con actividad antipseudomonas (carbenicilina y

ticarcilina), pero pueden ser producidas también por las restantes penicilinas.

d) Hipopotasemia, sobre todo con los compuestos con mayor contenido

en sodio (carbenici lina y ticarcilina). Con las nuevas penicilinas con actividad

antipseudomonas, el riesgo de hipopotasemia y sobrecarga de líquidos es

menor, puesto que su contenido en sodio es más bajo; sin embargo, no se ha

confirmado la importancia clínica de esta diferencia.

e) Nefritis intersticial, más frecuente con meticilinas aunque se ha descrito

también con otras penicilinas.

f) Encefalopatía que cursa clínicamente con mioclonías y convulsiones

clónicas o tónico-clónicas de extremidades que pueden acompañarse de

somnolencia, estupor y coma; se ha visto sobre todo con penicilina G, pero

también se ha descrito con otras penicilinas y algunas cefalosporinas cuando


alcanzan concentraciones elevadas en LCR; es, por lo tanto, más probable

si existe insuficiencia renal

Infecciones ORL

a) Amigdalitis bacterianas. Si son producidas por Streptococcus pyogenes,

penicilina G benzatina IM a la dosis de 1.200.000 U en adultos y 600.000 U en

niños como dosis única, o penicilina V oral a la dosis de 50 mg/kg/día repartida s

en 4 tomas diarias durante 7-10 días. Pueden utilizarse la amoxicilina o la

ampicilina orales una vez descartada la existencia de mononucleosis infecciosa,

ya que en este caso la incidencia de exantemas cutáneos es mayor. b) Profilaxis

de la fiebre reumática. Las personas que tras una amigdalitis por estreptococo

del grupo A (S. pyogenes) han tenido un primer episodio de fiebre reumática

están especialmente predispuestas a las recurrencias. Por lo tanto, se

recomienda la siguiente profilaxis con anti- bióticos: penicilina G benzati na

(1.200.000 U) o penicilina V (200.000 U/12 horas) y en pacientes alérgicos,

eritromicina (250 mg/12 horas) o sulfisoxazol (1 g). Cual- quiera de estas pautas

debe repetirse cada 4 semanas y, en general, mantenerse durante toda la

vida, aunque, teniendo en cuenta que el riesgo de recurrencias disminuye

c) Otitis media y sinusitis aguda. El neumococo es la bacteria responsab le

más frecuente, pero no hay que descartar la existencia de H. influenzae. Por lo

tanto, es de primera elección la amoxicilina a la dosis de 250-500 mg cada

8 horas durante 7-10 días, admitiéndose como alternativa las cefalosporinas de

segunda generación por vía oral.

d) Sinusitis crónica. Se recomienda la penicilina G puesto que a las bacterias

aerobias más frecuentes suelen asociarse anaerobios (Peptostreptococcus ,

bacteroides), que son sensibles a ella.

Infecciones respiratorias

a) Neumonía extrahospitalaria. El germen más frecuente es el S.

pneumoniae, por lo que el tratamiento de elección es la penicilina G procaína ,

600.000 U cada 12 horas, IM durante 5 días, seguida de penicilina oral,

400.000-600.000 U cada 6 horas durante 5 días más. Si no hay respuesta al

tratamiento, hay que pensar en la posibilidad de resistencias o en otra etiología.

Como alternativa se pueden utilizar cefalosporinas de primera o segunda

generación: cefazolina, cefamandol o cefuroxima, que son activas frente a H.

influenzae y K. pneumoniae, o bien emplear antibióticos de otros grupos

terapéuticos como los macrólidos y las tetraciclinas que, además, cubren

Legionella y Mycoplasma pneumoniae, gérmenes in- sensibles a los -

lactámicos.

b) Neumonía intrahospitalaria. Con frecuencia, los gérmenes

responsables son P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Serratia y E.


coli; en este caso deben administrarse penicilinas antipseudomonas, como

carbenicilina, ticarcilina y ureidopenici linas, o cefalosporinas de tercera

generación; en el caso de las Pseudomonas, se recomienda la asociación con

aminoglucósidos.

c) Neumonías por aspiración. Es frecuente la existencia de anaerobios, en

cuyo caso está indicada la penicilina G; pueden considerarse como alterna ti va

las penicilinas antipseudomonas con o sin inhibidores de B-lactamasas.

d) Bronquitis. En las bronquitis agudas por lo general es suficiente el

tratamiento sintomático porque suelen ser de etiología vírica; sin embargo, en

las exacerbaciones agudas de una bronquitis crónica puede estar justificada

la administración de amoxicilina (500 mg cada

8 horas durante 7-10 días) o como alternativa el cotrimoxazol. Si se sospecha

infección por M. pneumoniae, debe tratarse con macrólidos o con tetracicli nas.

Infecciones óseas y articulares

La bacteria responsable más frecuente es S. aureus, por lo que la primera

elección recae sobre las penicilinas resistentes a las B-lactamasas: las

isoxazolilpenici linas. Las cefalosporinas de primera generación y, en caso de

resistencia, la vancomicina, constituyen alternativas válidas. Si la infección se

debe a enterobacterias o Pseudomonas, son útiles las cefalosporinas de

tercera generación, especialmente la ceftazidima y la cefsulodina, si bien no

hay datos clínicos concluyentes. Como alternativa se pueden utilizar el

ciprofloxacino y los carbapenemes.

Infecciones cutáneas y de tejidos blandos

Habitualmente son producidas por S. pyogenes o por S. aureus, por lo que

el tratamiento de elección es penicilina G o penicilina oral en la erisipela y la

linfangitis estreptocócica o isoxazolilpenicilinas en la celulitis y la forunculosis

estafilocócicas. En las infecciones por Bacillus anthracis es de elección la penicilina

G procaína, 600.000 U cada 12 horas IM. En las infecciones asociadas a úlceras

por decúbito y en las celulitis secundarias a vasculopatías periféricas, en las que

hay que considerar la existencia de bacterias Gram negativas y de bacterias

anaerobias, puede administrarse cefoxitina, cefmetazol o penicilinas

antipseudomonas. En las infecciones secundarias a mordeduras se

recomiendan los siguientes antibióticos: ampicilina en la mordedura de perro y

rata, cloxacilina en la de gato y cefoxitina en la humana.

Infecciones del sistema nervioso

a) Meningitis. Por la necesidad de iniciar el tratamiento precozmen te ,

sin esperar a estudios bacteriológicos muy precisos, es necesario conocer las

bacterias que con mayor frecuencia producen meningitis en las distintas

edades de la vida. En el período neonatal, los gérmenes más frecuentes son los


bacilos gramnegativos, aunque también pueden encontrarse estreptococos

del grupo B y Listeria monocytogenes. Por ello, el tratamiento de primera

elección, de eficacia de- mostrada, es la ampicilina (100-200 mg/kg/día en 2-4

dosis) asociada a aminoglucósidos. En las meningitis por enterobacterias el

tratamiento debe mantenerse durante

20-30 días, mientras que en las producidas por estreptococo del grupo B suelen

bastar 10 días. En niños mayores de 3 meses y hasta los 7 años son más

frecuentes las meningitis por S. pneumoniae, N. meningitidis y H. influenzae,

siendo tratadas en la actualidad con cefotaxima o ceftriaxona. Aunque ambas

cefalosporinas de tercera generación cubren los tres microorgani smos

señalados anteriormente y poseen una actividad antibacteriana similar, la

cefotaxima alcanza concentraciones eficaces en LCR con mayor rapidez, lo

que debe ser valorado, teniendo en cuenta la urgencia del tratamiento.

En niños mayores de 7 años y en adultos las bacterias más frecuentes son el

meningococo y el neumococo, siendo tratadas también actualmente con

cefotaxima o ceftriaxona. La duración del tratamiento es de 7-10 días en el caso

del meningococo y 15 días aproximadamente para el neumococo. En pacientes

alérgicos a los -lactámicos, debe utilizarse como alternativa el cloranfenicol ,

asociado o no a cotrimoxazol. Los antibióticos -lactámicos no se deben utilizar

en la profilaxis de la meningitis meningocócica; para ello se deben emplear, y sólo

en personas en con- tacto directo con el paciente, rifampicina o minociclina.

b) Absceso cerebral. Las penicilinas están indicadas sólo en los casos en

que la etiología más probable sea el estreptococo (abscesos cuyo origen sea

una sinusitis) o el estafilococo (en general, postraumáticos). En los

estreptocócicos, penicilina G a dosis máximas en los estafilocócicos, penicilinas

resistentes a B-lactamasas: nafci lina, 2 g cada 4 horas; cloxacilina, 2 g cada 4

horas; flucloxaci lina,

1-2 g cada 4 horas. Algunos autores consideran la cefotaxima fármaco de

primera elección, recomendándose asociarla con metronidazol en la mayoría de

los casos. En caso necesario, puede recurrirse a vancomicina y cloranfenicol.

Infecciones urinarias

a) Extrahospitalarias, tracto inferior. En la mayoría de los casos es eficaz la

amoxicilina, en dosis única de 3 g o 500 mg cada 8 horas durante 3-5 días.

Son también útiles los derivados de la ampicilina cuya semivida es algo

más prolongada que la de ésta, aunque suelen ser más caros, pero el

aumento en el número de resistencias de enterobacte ri as

(fundamentalmente E. coli) a la ampicilina hace necesario recurrir a otros

antibióticos -lactámicos o a antibióticos de otros grupos (cotrimoxazol

y quinolonas). En infecciones por bacterias productoras de B-lactamasas

puede ser útil la asociación de ampicilina con inhibidores de B-lactamasas,

aunque no es imprescindible por existir otras muchas posibilidades.


b) Intrahospitalarias, tracto inferior. Son infecciones multirresistentes en las

que está justificada la asociación de ampicilina o amoxicilina con

inhibidores de B-lactamasas. También pueden emplearse aquellas

cefalosporinas cuya eliminación urinaria en forma activa sea elevada, o

las fluorquinolonas.

c) Pielonefritis. Se emplean los mismos antibióticos recién indicados, pero

prolongando el tratamiento durante 10-14 días.

Infecciones ginecológicas

En las infecciones del aparato genital femenino (endometri tis y enfermedad

inflamatoria pélvica), exceptuando las de transmisión sexual, las bacterias más

frecuentes son las enterobacterias, algunas especies de estreptococos y

bacteroides. Este espectro es bien cubierto por las cefalosporinas cefmetazo l,

cefoxitina y moxalactam, y por las penicilinas con actividad antipseudomonas.

Cualquiera de éstas puede sustituir a la asociación clindamici na

aminoglucósidos, que sería de elección en pacientes alérgicas a los B-

lactámicos.

Infecciones de transmisión sexual

La penicilina es el antibiótico de elección tanto en la sífilis como en la gonorrea ,

a pesar del aumento en las resistencias que presentan los gonococos.

En la sífilis primaria y secundaria se debe administrar penicilina G benzati na ,

2,4 millones de U IM en dosis única. En caso de hipersensibi lidad se puede

utilizar doxiciclina (100 mg cada 12 horas por vía oral durante 15 días) o

eritromicina (500 mg cada 6 horas durante 15 días). En la sífilis latente o tardía,

penicilina G benzatina a las mismas dosis, 1 vez por semana durante 3 semanas.

En la neurosífilis se recomienda comenzar el tratamiento con penicilina G

sódica, 12 millones de U/día durante 10 días, seguida de penicilina G benzati na ,

2,4 millones de U IM por semana durante 3 semanas.

En las infecciones por N. gonorrhoeae se recomienda la penicilina G procaína,

4,8 millones de U en dosis única IM, asociada a 1 g de probenecida por vía oral,

o amoxicilina, 3 g por vía oral + 1 g de probenecida. Como la probenecida no

está comercializada en España en forma in- dependiente y en caso de

resistencia o de alergia a las penicilinas se puede utilizar la espectinomicina, 2

g IM en dosis única, o la ceftriaxona, 250 mg IM en dosis única. La posibilidad

de que en una uretri tis, potencialmente gonocócica, exista Chlamydia

trachomatis, no sensible a ningún -lactámico, hace que actualmente se admita

el tratamiento con doxiciclina, que también es activa sobre Treponema

pallidum.


Infecciones intestinales

Aunque en principio las diarreas no deben tratarse con antibióticos, en las

producidas por Shigella, Salmonella o E. coli excepcionalmente puede estar

justificada su administración La ampicilina es una alternativa válida, mientras que

la amoxicilina no es eficaz en las shigelosis. La actividad del mecilinam o del

pivmecilinam sobre salmonelas es mayor que la de la ampicilina o amoxicilina,

pudiendo utilizarse incluso en la fiebre tifoidea.

Infecciones de vías biliares

Los gérmenes más frecuentes son enterobacterias, enterococos y, a veces,

anaerobios (Clostridium spp.). Por lo tanto, los antibióticos recomendados por

alcanzar concentraciones elevadas en bilis en forma activa son el cefamando l,

la cefoxitina, el cefotetán, la cefoperazona y la ceftriaxona, a las que se puede

asociar un aminoglucósido. Si la infección es producida por Pseudomonas o

enterococo, deben administrarse preferentemente penicilinas

antipseudomonas, fundamentalmente mezlocilina y piperacilina, y como

alternativa los carbapenemes.

Endocarditis bacteriana

Los gérmenes más frecuentes en la población normal son los estreptococos

(60-80 %): S. viridans, E. faecalis y, con menor incidencia, otras especies. El

segundo lugar lo ocupan los estafilococos (20-30 %): S. aureus y, especialmente

cuando existen prótesis valvulares, S. epidermidis. Excepcionalmente se

cultivan bacilos gramnegativos, otras bacterias y hongos. En consecuencia, el

tratamiento será:

a) Endocarditis estreptocócica: todas las especies bacterianas

responsables de este tipo son normalmente muy sensibles a la penicilina G,

que se administra a dosis de 2 millones de U cada 4 horas durante 4 semanas ,

asociada a un aminoglucósido; éste puede ser la estreptomicina (500 mg IM

cada 12 horas) o la gentamicina (5 mg/kg/día), que se administrarán durante

las primeras

2 semanas de tratamiento.

b) Endocarditis por Enterococcus faecalis: se recomienda ampicilina y

gentamicina.

c) Endocarditis por S. aureus: cloxacilina a la dosis de 2 g IV cada 4 horas

durante 6 semanas; algunos autores recomiendan asociar gentami ci na

durante las dos primeras semanas.

En caso de hipersensibi lidad o de resistencia bacteriana a la penicilina se

debe administrar vancomicina,


500 mg cada 6 horas por vía IV durante 6 semanas.

d) Endocarditis por S. epidermidis: son frecuentes las resistencias a la

cloxacilina, por lo que se recomienda vancomicina, duran te 6 semanas, a la que

puede asociarse gentamicina y/o rifampicina si la endocarditis se desarrolla en

pacientes con una prótesis valvular. El riesgo de nefrotoxicidad producida por

la asociación de gentamicina y vancomicina será menor si se ajusta la

dosificación mediante monitorización de los niveles plasmáticos de ambos

antibióticos.

e) Profilaxis de la endocarditis bacteriana. En pacientes con riesgo (por

lesión valvular previa, portadores de prótesis valvular o con otras patolog ías

cardíacas bien definidas), se debe prevenir la endocarditis bacteri ana

mediante la administración profiláctica de antibióticos según las siguientes

pautas: ) en intervenciones odontológicas con riesgo de hemorragia gingival

y en las del aparato respiratorio superior: penicilina V, 2 g 1 hora antes de la

intervención y 500 mg cada 6 horas durante 24 horas; si los pacientes son

alérgicos a la penicilina, eritromicina 1 g por vía oral 1 hora antes de la

intervención y 500 mg cada 6 horas durante 24 horas; ) intervenciones o

manipulaciones instrumentales del tracto gastrointestinal y genitourina rio :

ampicilina (2 g IM o IV) más gentamicina (1,5 mg/kg IM o IV) 30 min antes de

la intervención y 8 horas después, y ) en manipulaciones de escasa

importancia puede ser suficiente la amoxicilina,

3 g por vía oral 1 hora antes y 1,5 g a las 6 horas.

Infecciones dentarias

Los microorganismos más frecuentes son estreptococos (mutans, salivarius y

sanguis), lactobacillus y anaerobios que forman parte de la flora habitual de la

cavidad oral. Todos ellos son sensibles a la penicilina por lo que el antibióti co

de elección, tanto en las infecciones secundarias a caries como en el absceso

periapical, es la penicilina G o V (250-500 mg/6 horas) y, como alternativas en

pacientes alérgicos, eritromicina (250 mg/8 horas) o tetraciclina (250 mg/6

horas).

AMINOGLUCÓSIDOS Y GLUCOPÉPTIDOS

Aminoglucósidos

Los aminoglucósidos constituyen un grupo de anti- bióticos de gran

importancia en el tratamiento de las enfermedades infecciosas,

fundamentalmente por su actividad sobre enterobacterias y otras bacterias

Gram negativas (especialmente Pseudomonas), que son con frecuencia

resistentes a otros antibióticos. El primero que se obtuvo fue la

estreptomicina, a partir del Streptomyces griseus. También de diferentes cepas


de Streptomyces se obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobramicina y

la paromomicina, mientras que la gentamicina y la sisomicina fueron aisladas

de diferentes especies del gé- nero Micromonospora. La amikacina y la

dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones químicas de la

molécula de la kanamicina, y la netilmicina es un derivado semisintético de la

sisomicina.

Mecanismo de acción

En condiciones de aerobiosis, los aminoglucósidos ejercen una acción

bactericida por un mecanismo de acción no conocido todavía completamente ,

pero en el que con seguridad participa la inhibición de la síntesis de pro- teínas.

Para ejercer su acción, los aminoglucósidos tienen que penetrar en el interio r

de las bacterias; esto ocurre por un proceso activo puesto que estos

antibióticos son compuestos catiónicos, hidrófilos, que pasan con dificultad las

membranas por simple difusión pasiva. Para que el acceso del antibiótico se

produzca, éste se une a puntos de la membrana celular por simple enlace

iónico. Continuación, por procesos dependientes de energía, atraviesa la

membrana celular y alcanza el citoplasma bacteriano (fase I) y posteriormen te

el ribosoma (fase II); estas dos fases de penetración dependientes de energ ía

no se producen en condiciones anaerobias. Algunos cationes divalentes ,

como el Mg2+ y el Ca2+, la hiperosmolaridad y el pH ácido reducen la acción

bactericida de los aminoglucósidos por inhibir su paso a través de la

membrana celular.

Una vez en el interior de las bacterias, todos los aminoglucósidos inhiben la

síntesis de proteínas, aunque existen diferencias notables entre la

estreptomicina, con estreptidina como anillo aminociclitol, y los restan tes

componentes del grupo, cuyo anillo aminociclitol es la 2-desoxiestreptami na.

La estreptomicina interactúa de forma específica con la subunidad 30 S del

ribosoma, siendo necesaria la presencia de la proteína 12 (S12) para que se

una la estreptomicina, aunque es posible que otras proteínas, concretam ente

S4, S7 y S14, formen parte o, al menos, se encuentren muy próximas al sitio de

unión, participando en cierta medida de él. La unión de la estreptomicina induce

cambios de conformación en el ribosoma y produce la inhibición de la síntesis

de proteínas en los primeros pasos (fig. 65-2). Para algunos autores, una vez

formado el complejo de iniciación, la unión de la estreptomicina al ribosoma

provoca su paralización sobre el ARNm evitando que se incorporen nuevos

ribosomas; de este modo, los polisomas que se formarían en condiciones

normales son sustituidos por «monosomas estreptomicina». Además, la

estreptomicina causa la lectura errónea del código genético y, por lo tanto,

altera la incorporación correcta de aminoácidos.


Aunque los restantes aminoglucósidos se unen a los ribosomas y causan la

lectura errónea del código genético y la inhibición de la síntesis de proteínas,

los sitios de unión son diferentes de los de la estreptomicina, no compitiendo

por tanto con ella. Al parecer, se unen a ambas subunidades ribosómicas 30

S y 50 S.

Actividad antibacteriana

Aunque el espectro de actividad es semejante para todo el grupo, existen

diferencias importantes de sensibilidad debidas fundamentalmente al grado

de susceptibi lidad de cada antibiótico a los diferentes mecanismos de

resistencia. Las CMI para los diferentes aminoglucósidos se indican en la tabla

65-2. Son anti- bióticos muy activos sobre bacilos gramnegativos aerobios;

de ellos merece la pena destacar la P. aeruginosa puesto que, aunque en la

actualidad existen otros anti- bióticos de actividad similar (p. ej., penicilinas

antipseudomonas y ceftazidima), los aminoglucósidos continúan siendo

imprescindibles en el tratamiento de infecciones graves por esta bacteri a,

siendo necesaria con frecuencia la asociación con alguno de los -lactámicos

anteriormente citados. Aunque su espectro incluye Haemophilus influenzae,

Salmonella y Shigella, los aminoglucósidos no se utilizan por existir antibióticos

más activos y de menor toxicidad. Las bacterias grampositivas, con excepción

del Staphylococcus aureus, meticilín sensible, son poco sensibles a los

aminoglucósidos. En el caso del enterococo, cuya pared se comporta como

una barrera imposible de ser atravesada por los aminoglucósidos, la asociación

con antibióticos inhibidores de la síntesis de la pared bacteriana ( -lactámi cos

y vancomicina, fundamentalmente)

Produce un efecto sinérgico al aumentar la concentración intracelular de

aminoglucósido de forma muy notable. Un mecanismo similar podría explicar

la acción sinérgica de la asociación -lactámicos + aminoglucósidos sobre otras

especies bacterianas, incluidos muchos bacilos gramnegativos, aunque hasta

ese momento sólo se ha estudiado en Escherichia coli.

La actividad de kanamicina es inferior a la de gentamicina, tobramici na ,

netilmicina y amikacina, por lo que normalmente no se utiliza en infecciones

sistémicas. La sisomicina y la dibekacina poseen una actividad y un espectro

semejantes a los restantes aminoglucósidos. La elección de aminoglucósido

debe decidirse teniendo en cuenta el índice de resistencias a nivel local,

valorando los datos bacteriológicos y farmacológicos de forma individual.

La estreptomicina es el aminoglucósido más activo sobre Mycobacteri um

tuberculosis, por lo que se ha restringido su uso clínico en infecciones por

bacilos Gram negativos sensibles a los restantes aminoglucósidos y más

resistentes en muchas ocasiones a la estreptomicina, resistencia causada por

el amplio uso de este antibiótico tras su introducción en clínica en la década de

los cuarenta. Sin embargo, actualmente parece que se haya producido un


aumento en la susceptibi lidad bacteriana a la estreptomicina en algunos

países. La amikacina es la más activa sobre Mycobacterium avium intracellulare

y otras mico- bacterias atípicas.

La Entamoeba histolytica es sensible a la paromomicina que también puede

utilizarse en el tratamiento de infecciones por Taenia saginata, Taenia solium,

Di- phylidium caninum, Diphyllobothrium latum e Hymenolepsis nana.

Características farmacocinéticas

Por ser sustancias intensamente básicas al pH del estómago y del intesti no

delgado están muy ionizadas, por lo que su absorción es casi nula; sólo en

pacientes con insuficiencia renal grave, la administración por vía oral puede

llegar a producir concentraciones plasmáticas detectables por los

procedimientos analíticos habituales, aunque no suelen ser suficientes para

el tratamiento de infecciones sistémicas.

Tras la administración IM se alcanzan concentraciones similares a las

conseguidas por vía IV, pero el pico máximo se produce a los 60 min de la

administración IM y a los 30 de la IV.

La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plasmáticas es muy escasa (35

% para la estreptomicina y 10 % aproximadamente para el resto). Se

distribuyen en el líquido extracelular, siendo su volumen de distribución, según

un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg, aunque pueden existir

variaciones importantes, como se verá más adelante.

La concentración intracelular alcanzada por los aminoglucósidos en los

diferentes tejidos es baja respecto a la concentración plasmática, excepto en

las células del tú- bulo renal, donde se acumulan hasta alcanzar

concentraciones muy superiores a las plasmáticas o las del líquido interstici a l.

En el LCR, la concentración, aproximadamente el 10-20 % de la plasmática,

es insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe

inflamación en el adulto.

Existen varios factores que pueden modificar las concentraciones plasmáticas

de aminoglucósidos:

a) El aumento del volumen de distribución en los recién nacidos, en los que el

agua es el 60 % del peso corporal, mientras que en los adultos es el 25 %. En

los primeros días de la vida, la semivida de los amino- glucósidos está aumen tada

(5-6 horas frente a 2 horas en los adultos jóvenes).


b) Para alcanzar concentraciones plasmáticas similares, los niños menores de

5 años requieren dosis dobles a las de los niños mayores de 10 años o los adultos;

estas diferencias respecto a la edad pueden sub- sanarse si las dosis se calculan

en relación con la superficie corporal más que en relación con el peso.

c) En las personas obesas, en los que el volumen de distribución es menor,

la dosis debe calcularse en relación con su peso corporal ideal. d) En pacientes

con edemas o ascitis, las concentraciones plasmáticas serán más bajas al estar

aumentado el volumen de distribución; por el contrario, en personas

deshidratadas se producirán concentraciones elevadas de aminoglucósidos.

e) La fiebre puede acortar la semivida, probablemente porque al aumen ta r

el flujo sanguíneo renal aumenta la velocidad de filtrado glomerular; esto mismo

ocurre en los quemados.

f) Los pacientes con fibrosis quística al parecer toleran mejor dosis altas de

aminoglucósidos.

De acuerdo con todos estos hechos, resulta muy conveniente monitorizar los

niveles plasmáticos en las siguientes circunstancias:

a) Para asegurar la obtención de concentraciones bactericidas en

infecciones graves por gramnegativos, en pacientes con función renal normal;

una vez dosificado correctamente el antibiótico, sólo deberán realizarse más

determinaciones si el tratamiento es muy prolongado o si aparece tendenci a

a aumentar la creatinina plasmática. No es necesaria la monitorización en el

caso de infecciones urinarias no complicadas, puesto que la concentraci ón

urinaria es mucho mayor que la plasmática.

b) En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe realizarse

un primer control para dosificar correctamente y repetirlo cada 5-7 días.

c) En el fallo renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) la

monitorización debe ser más continuada para evitar niveles tóxicos, sin dejar

por ello de alcanzar una concentración terapéutica.

d) En prematuros y recién nacidos a término.

Los aminoglucósidos son eliminados por hemodiálisis y diálisis peritonea l,

siendo su semivida durante la hemodiálisis de 5-10 horas. Puesto que

aproximadamente la mitad del fármaco es eliminado durante la diálisis, se

debe administrar el 50 % de una dosis completa al finalizar la diálisis para

mantener una concentración plasmática suficiente.

Reacciones adversas e interacciones


Son antibióticos de toxicidad elevada, lo que constituye una limitación

importante para su utilización. Las reacciones adversas más importantes son

la ototoxicidad, la toxicidad renal y el bloqueo neuromuscular.

a) Toxicidad acústica. Es clínicamente detectable en el 0,5-5 % de los

pacientes. Como antes se ha indicado, los aminoglucósidos alcanzan

concentraciones muy altas en la perilinfa, donde la semivida se prolonga hasta

10-12 horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semivida plasmática. La

toxicidad se manifiesta fundamentalmente por pérdida de la función auditiva,

que a veces es precedida de tinnitus y otros signos, como sensación de

ocupación del conducto auditivo. La afectación es habitualmente bilateral, su

gravedad es dosis-dependiente y mayor en tratamientos prolongados .

Aunque no puede relacionarse totalmente la concentración plasmática de

aminoglucósidos con la toxicidad acústica, parece claro que si se mantiene por

debajo de 10 µg/ml para la gentamicina, la tobramicina y la netilmicina, y de 40

µg/ml para la amikacina, es menor el riesgo de ototoxicidad. Aun que se ha

pretendido diferenciar la ototoxicidad de los aminoglucósidos, no está

perfectamente demostrado qué compuestos producen más sordera y cuáles

más alteraciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la

estreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular, mientras que la

neomicina, la kanamicina y la amikacina producen más sordera, la

gentamicina y la tobramicina pueden afectar cualquiera de las ramas, y

algunos estudios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El riesgo de

ototoxicidad es mayor en tratamientos prolongados, así como si existe

bacteriemia, fiebre o lesión renal o cuando se asocian fármacos ototóxicos (p.

ej., ácido etacrínico).

Es importante tener en cuenta que los tratamientos repetidos con

aminoglucósidos producen una lesión acumulativa, lo que parece que está en

relación con la imposibilidad de regeneración de las células cocleares

previamente destruidas

b) Efecto nefrotóxico . Aparece en el 5-20 % de los pacientes tratados .

Este dato es difícil de precisar, pues- to que en general los pacientes que

presentan nefrotoxicidad tienen algún factor de riesgo añadido (sepsis o edad

avanzada) o se están tratando simultáneamente con otros fármacos

nefrotóxicos.

Aunque la lesión más importante se produce en las células del tú- bulo

proximal, se han demostrado también alteraciones en el glomérulo ,

consistentes en una reducción del filtrado glomerular secundario a un descenso

del coeficiente de ultrafiltración y del flujo sanguíneo renal. Con el microscopio

electrónico se han podido demostrar alteraciones morfológicas concomitan tes

que consisten en una reducción en el número y tamaño de los poros de la

superficie del endotelio glomerular. En los túbulos se observa necrosis celular

que no llega a afectar la membrana basal. El antibiótico se une inicialmente al


fosfatidilinositol de la membrana celular (por un mecanismo idéntico al

explicado en el apartado de ototoxicidad). Posteriormente, en el interior de la

célula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere energía y que es

regulado por la concentración de calcio intracelular, se concentra en los

lisosomas, donde origina la formación de unas estructuras denominadas

cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel bioquímico, los aminoglucósidos

inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la actividad de la

esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de los

lisosomas, éstos se rompen y el aminoglucósido es liberado en el citoplasma

de la célula, donde interactúa con diferentes estructuras, produciendo

finalmente la muerte celular. Estos cambios se acompañan de un aumento en

la excreción urinaria de enzimas, proteínas, electrólitos y células.

Aplicaciones terapéuticas

Métodos de administración y dosis

a) Vía parenteral. Debido a las dificultades de absorción por vía oral, los

aminoglucósidos se administran casi siempre por vía parenteral (IV o IM).

Puesto que con frecuencia se han de emplear en infecciones graves y

complicadas, la dosificación tiende a ser alta y como el índice terapéutico es

muy estrecho, presenta el riesgo de alcanzar concentraciones que son

nefrotóxicas u ototóxicas. Puesto que existe una estrecha relación entre la

función renal y el aclaramiento del fármaco, es preciso valorar dicha función y

establecer de acuerdo con ella la pauta de administración para las dosis y los

intervalos.

La toxicidad aumenta cuando las concentraciones máximas de la gentamici na ,

tobramicina, amikacina y netilmicina superan los 12, 12, 35 y 16 µg/ml,

respectivamente, y los niveles mínimos superan los 2, 2, 10 y 4 µg/ml.

50-100 ml de suero salino o glucosado y administrarla en infusión de 30 min.

La toxicidad renal de los aminoglucósidos es un cuadro reversible que

habitualmente aparece varios días después de comenzar el tratamiento y

cuya gravedad aumenta con rapidez. Por ello es imprescindible valorar

periódicamente la creatinina plasmática o el aclaramiento, para realizar

un ajuste de dosis en caso necesario. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en

personas de edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficiencia renal

previa, estados de depleción de agua y sodio o acidosis metabólica; este último

no es un hecho constante y puede estar más en relación con una mala

situación clínica generalizada del paciente. Además, el riesgo aumenta

también en estados de hipotensión previa, enfermedad hepática o si se asocian

otros fármacos nefrotóxicos (anfotericina B, ciclosporina, etc.).

En cuanto a la relación nefrotoxicidad-dosificación o nefrotoxici dad-

concentración plasmática, en este momento parece claro que tanto la dosis


como la duración del tratamiento y la cantidad total de antibiótico recibida

influyen en la toxicidad. Además, se ha observado que la administración en

infusión continua origina mayor nefrotoxicidad que la administraci ón

intermitente y ésta más que la infusión de la dosis diaria total en una sola vez;

no obstante, esto último es todavía discutible, no sólo desde el punto de

vista farmacocinético, sino también desde un punto de vista bacteriológico .

En cuanto a la relación toxicidad-concentración plasmática, está claro que

mantener los niveles plasmáticos en el intervalo terapéutico, en particular el

mínimo, reduce notablemente la nefrotoxicidad, aunque existe una gran

variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado para una misma dosis, como

en la aparición de toxicidad.

d) Bloqueo neuromuscular. Ocurre sólo cuando se alcanzan

concentraciones muy altas de aminoglucósidos en la placa motriz. Estas

concentraciones se producen si el antibiótico se administra en inyección

rápida IV o si la absorción es muy rápida, como ocurre cuando se

administran concentraciones elevadas de aminoglucósidos en líquido

pleural o peritoneal. Por ello se recomienda realizar la administraci ón

IV en forma de infusión de 20-30 min y, en caso de utilizar los espacios

pleural o peritoneal, emplear concentraciones más bajas.

Indicaciones

La mayor utilidad clínica de los aminoglucósidos es el tratamiento de las

infecciones por bacterias aerobias gramnegativos resistentes a antibióticos

de menor toxicidad, principalmente las enterobacterias y P. aeruginosa.

En el tratamiento de las meningitis por gramnegativos continúan siendo muy

útiles, aunque en este momento existen -lactámicos que podrían sustituirlos

en algunos casos; sin embargo, es importante tener en cuenta que con

frecuencia hay que recurrir a la administración intratecal o intraventricular.

No se pueden dar normas generales para la utilización preferente de un

antibiótico de este grupo sobre otro, al menos en lo que se refiere a

gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina. La elección debe basarse

en los patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivel local, aunque

como norma general puede aceptarse que la amikacina es el aminoglucósi do

más eficaz al ser susceptible a menor número de enzimas bacterianas.

Vancomicina

Origen y estructura química


Es un antibiótico glucopéptido, obtenido del Streptomyces orientalis en 1956.

Su importancia en terapéutica antiinfecciosa está aumentando en los últimos

años debido al incremento en la aparición de S. aureus resistente a cloxacilina.

Además, en la actualidad existe mayor incidencia de infecciones estafilocócicas,

tanto por gérmenes coagulasa positivos (S. aureus) como por estafilococos

coagulasa negativos (Staphylococcus epidermidis, S. saprophyticus, S. hominis,

etc.), poco sensibles a otros grupos de antibióticos. Es importante señalar, sin

embargo, que el porcentaje de S. aureus sensible a cloxacilina en nuestro medio

es todavía superior al 90%, por lo que en la mayoría de las infecciones

estafilocócicas continúan siendo de primera elección las penicilinas isoxazólicas o

la meticilina (v. cap. 64).

La estructura química de la vancomicina (fig. 65-3) consta de un di- sacárido

(vancosamina y glucosa), dos unidades hidroxiclorotirosina, tres sistemas

fenilglicina sustituidos, N-metil-leucina y la amida del ácido aspártico; todos

estos componentes están unidos por una cadena peptídica de siete miembros.

La teicoplanina pertenece también al grupo de antibióticos glucopéptidos ,

con una estructura química, por lo tanto, similar a la vancomicina. El peso

molecular de los antibióticos glucopéptidos (1,45 kD) es mucho mayor que el de

los -lactámicos, los macrólidos, los aminoglucósidos o la tetraciclina.

Mecanismo de acción y resistencia bacteriana

Inhiben la síntesis del peptidoglucano en un paso pre- vio al de los -lactámicos.

Evitan el proceso de polimerización necesario para que el complejo disacárido

pentapéptido se separe del fosfolípido de la membrana. Como consecuencia se

acumula el intermedio lipídico unido a la membrana citoplasmática de la bacteria .

Al parecer, para inhibir la síntesis de la pared bacteriana, la vancomicina forma

complejos con las cadenas de péptidos que contienen D-alani lalanina, evitando

de esta forma la acción enzimática necesaria para que ocurra la

polimerización. Además, la vancomicina altera la permeabilidad de la

membrana e inhibe la síntesis de ARN.

Desde su introducción en 1960, aproximadamente, hasta hace unos 3 años

no se habían descrito resistencias bacterianas a la vancomicina; sin embargo ,

su creciente utilización ha condicionado la aparición de las primeras bacterias

resistentes a este antibiótico, habiéndose demostrado su existencia en

enterococos y estafilococos, fundamentalmente coagulasa negativos.

Aplicaciones terapéuticas

La vancomicina es el fármaco de primera elección en infecciones graves por

S. aureus resistente a meticilina, penicilinas isoxazólicas y cefalosporinas de


primera generación; aunque el germen es generalmente sensible a

concentraciones bajas de vancomicina, existen cepas, por fortuna poco

frecuentes, que presentan tolerancia a su acción bactericida, siendo necesa rias

en este caso concentraciones mayores de vancomicina o la administración

simultánea de un aminoglucósido, rifampicina o cotrimoxazol. Cuando se

asocian aminoglucósidos hay que tener en cuenta el mayor riesgo de

nefrotoxicidad y ototoxicidad, por lo que deben evitarse dosis elevadas de

vancomicina, siendo aconsejable controlar periódicamente la función renal y

monitorizar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos.

Es también fármaco de elección en las infecciones por S. epidermidis, en general

menos sensible a las penicilinas isoxazólicas y a la meticilina. En los pacientes

alérgicos a las penicilinas, la vancomicina es el fármaco de elección tanto en

infecciones por S. aureus como por S. epidermidis. Es también una alterna ti va

válida en el tratamiento de la endocarditis estreptocócica, fundamentalmente

por E. faecalis, y sobre todo en los pacientes alérgicos a las penicilinas; en

este tipo de infecciones se recomienda la asociación a un aminoglucósido ,

siendo la gentamicina el que ha demostrado una mayor actividad.

En el tratamiento de la colitis seudomembranosa por C. difficile en pacientes

graves, la vancomicina debe administrarse por vía oral; se han utilizado dosis

de 125-

500 mg cada 6 horas, que parecen igualmente eficaces.

Dosificación . La dosis normal para adultos es de 2 g/día (30 mg/kg/día)

repartidas en 2-4 dosis (tabla 65-8). Para la administración IV el fármaco debe

diluirse en dextrosa al 5 % o en solución salina (1 g en 100-250 ml), en infusión

de 60 min. En caso de insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse de acuerdo

con el aclaramiento de creatinina, aconsejándose en esta situación ajustar la

dosis individualmente monitorizando las concentraciones plasmáticas de

vancomicina; hay que tener en cuenta las variaciones fisiológicas de la función

renal, siendo, por lo tanto, necesario aumentar el intervalo entre dosis en los

pacientes de edad avanzada puesto que la filtración glomerular es menor.

La dosis intratecal es de 5-10 mg/48-72 horas y, por vía intraventricular, 5

mg/100 ml de LCR cada 24 horas.

Teicoplanina

Es un antibiótico glucopéptido, obtenido del Actino- planes teichomyceticus.

Las diferencias en la estructura química de este antibiótico en relación con la

vancomicina le confieren una mayor liposolubilidad y, en consecuencia, una

mejor penetración tisular.


Su espectro antibacteriano y su mecanismo de acción son similares a los de la

vancomicina. Hasta la actualidad no se han demostrado resistenci as

bacterianas durante el tratamiento.

Características farmacocinéticas

No se absorbe por vía oral, pero puede administrarse por vía IM, puesto que

no produce el intenso dolor que aparece con la vancomicina. No obstante, en

general se utiliza por vía IV. Se une en el 90 % a la albúmina plasmática y a

los tejidos, siendo su semivida en la fase ter- minal de 87 horas.

Aproximadamente el 80 % de una dosis de teicoplanina marcada administrada

se recupera en orina y el 3 % en heces al cabo de unos 16 días, excretándose

el 20-30 % de una dosis IV en las primeras 24 horas.

Se elimina casi completamente por filtración glomerular, debiéndose ajustar

las dosis en pacientes con insuficiencia renal de acuerdo con el aclaramien to

de creatinina (tabla 65-7).

Reacciones adversas

A diferencia de la vancomicina, la teicoplanina es bien tolerada, tanto tras la

administración IV como por vía IM. No se han observado el síndrome del

cuello rojo ni los restantes efectos adversos que acompañan a la vancomicina ,

sobre todo si se administra en infusiones cortas (menos de 15 min). Tampoco

se ha descrito tromboflebitis tras la administración IV lenta. Sin embargo, se

han comunicado alteraciones auditivas comparables a las producidas por la

vancomicina, alteraciones cutáneas y disfunción hepática transitoria.

Aplicaciones terapéuticas y dosificación

Por su menor toxicidad y, en general, comparable actividad antibacteriana, la

teicoplanina puede utilizarse para sustituir a la vancomicina en el tratami en to

de infecciones en las que ésta sea el antibiótico indicado. A esto hay que

añadir una semivida más prolongada, lo que permite un intervalo de

administración de 24 horas.

La teicoplanina puede administrarse por vía intramuscular o intravenosa ,

lo que puede hacerse en forma de bolo o infusión corta, al no producir los

efectos adversos que acompañan a la administración rápida de vancomicina.

Aunque inicialmente se recomendaron dosis más bajas, en la actualidad se

aconseja para adultos comenzar el tratamiento con 6 mg/kg/12 horas (3 dosis)

y continuar con 6 mg/kg/24 horas. Con ello se logran concentraciones mínimas

mayores de 10 µg/ml, que son necesarias en el tratamiento de infecciones


graves. En la endocarditis bacteriana por S. aureus y en el tratamiento de la

artritis séptica, se aconsejan dosis más elevadas (12 mg/kg/12-24 horas).

Health & Medicine

PORTAFOLIO DE Antibioticos (RESUMEN)