Réponses immunes de l'hôte contre les ligands parasitaires dans le paludisme grave

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    03-Jul-2015

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Rponses immunes de l'hte contre les ligands parasitaires dans le paludisme grave - Prsentation de la 6e dition du Cours international Atelier Paludisme - DRAME Papa Makhtar - Etudiant Chercheur - Sngal - papa-makhtar.drame@ird.sn

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  • 1. Ministre de la Sant, du PlanningFamilial et de la Protection SocialeMadagascarMinistre de la Sant, du PlanningFamilial et de la Protection SocialeMadagascarRponses immunes de lhte contre lesligands parasitaires dans le paludismegraveDRAME Papa MakhtarEtudiant-Chercheur,Centre IRD de Dakar, SENEGALPaludisme GraveDr Simon RAKOTONDRAZAFYMdecin EntomologistePNLCP MADAGASCAREVALUATIONpar les FACILITATEURS

2. 2PlanGnralits sur le paludisme graveLes ligands parasitaires impliqus et rlesRponses immunes de lhte contre ces ligandsApplications offertes par la connaissance des ligandsConclusionBibliographie 3. 3Accs pernicieux palustreforme suraigu de paludisme Plasmodiumfalciparum susceptible de tuer rapidement le maladeen 36-72 heures si un traitement spcifique nestpas rapidement et correctement institu(A.Laveran)Cerebral malaria ou neuropaludisme:accs palustre avec troubles de la conscienceGnralits (1)Paludisme grave severe malaria =Paludisme P.falciparumDcs malgr un traitement tiologique efficace- Par dfaillance dune ou plusieurs fonctions vitalesDfinitions du paludisme grave(Saissy JM, 2008)Paludisme Grave 4. 440% de la population mondiale expose aupaludisme515 millions de cas par anSeul Plasmodium falciparum est responsable deformes graves, potentiellement mortelles de paludismeFormes graves10% des cas de paludisme P.falciparum: 5 10millions / anDcs annuel de 1.5 2.7 millions de personneDcs de plus dun million denfants africainsGnralits (2)Paludisme grave (PG):- Enfants < 5ans- Femme enceinte (paludisme gestationnel)- sujets non immuns (voyageurs en zone endmie)Zone dendmie palustreGlobules rouges parasitspar P. falciparum 5. 5Globule rouge infect par le parasiteKnobs = cyto-adhrence (Trager W, 1966)Knobs # cytoadhrence (Sherman et al, 1995)renforce cytoadhrence (annes 1990-1995)Existence dautres molcules impliquesdans la cyto-adhrence 6. 6Ligands parasitairesQuest-ce quun ligand parasitaire?molcule du parasiteexprim la surface du globule rouge parasit (GRP)permet de lier ce GRP une autre structure (rcepteur)Cellules, ligands et rcepteurs potentiellement impliqusdans les mcanismes pathologiques.(D. Mazier & M. Idrissa-Boubou, 1999 ) 7. 7CytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceCytoadhrenceFormation de rosettesFormation de rosettesFormation de rosettesCytoadhrence?Cytoadhrence?Cytoadhrence??CythoadhrenceTSPCD36ICAM-1VCAM-1ICAM-2E-SelectineP-SelectineTM (CSA)PCAM-1 (CD31)v3CR-1Ag sanguins ABOIgM et IgGCD36CD36CD36ICAM-1?PCAM-1 (CD31)ThrompospodineGlycoproteine plaquettaire IVIntracellular Adhesive Mol-1Vascular cell Adhesive Mol-1ThrombomodulinePlatelet and Endothelial CellAdhesion MoleculePfEMP-1SequestrineBande 3Clag-9StevorRifinsRleRcepteurs(abrviations)Rcepteurs(nom complet)LigandsLigands parasitaires du GRP 8. 8Structure gnrale des gnes varPfEMP-1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1)- principale ligand connu dans le PG- ligand trs polymorphe (varit antignique)- cod par une famille de 60 gnes var- reconnu par plusieurs rcepteurs de lhte- rle important dans cytoadhrence et PG(Variable) (Stable)(Flick et Chen, 2004)(Duffy P et al, 2001) (Smith JD et al, 2001) 9. 9RosettingPaludismegestationnel CytoadhrencePaludisme graveInteraction de P. falciparumavec son hteRponseimmune(Flick et Chen, 2004) 10. 10Le systme immunitaire (rappel)Limmunit inne Limmunit adaptativeimmunit mdiation cellulaire (LT)immunit mdiation humorale (LB,anticorps)Mcanisme de dfense ancestral(chez tous les organismes multicellulaires)Sentinelles contre les microorganismesbut: discriminer rapidement entre le soiet le non soilimination du pathogneactivation du systme adaptatif2 fonctions essentiellesInduire une rponse spcifiqueActiver une mmoire2 fonctions essentiellesMcanisme de dfense trs spcifique apparuplus tardivement dans lvolution2 axes: 11. 11Raction immunitaire adaptative (rappel)Lc T CD4inducteursLc T CD8 effecteurImmunit mdiationcellulaireImmunit mdiationhumoraleLymphocyte BYYYYYYYYY : anticorpsPhase effectrice2nd contact avec lAGPhase dinduction1er contact avec lAGCellule prsentatricedantigne(CooprationCellulaire) 12. 12Protection cellulaire induitepar PfEMP-1Chez les sujets semi-immuns:Stimulation de la prolifration des LTCD4Inhibition de la production du INF-Rponse rgul par les gnes CMH-classe 2Production leve IL-10 par Cel. dendritiquesCIDR = domaine semi-conserv de PfEMP1Possibilit dun candidat vaccin(Ndungu F et al, 2006)Existence dune mmoire immunitaire 13. 13Protection humorale induitepar PfEMP-1Prsence Ac anti-PfEMP1 dans les srums homologuesRponse Ac dirigs aussi contre les individus htrologuesPrvalence Ac plus leve entre 1 et 5ansAc peuvent protger contre la maladieEnfants avec Ac anti-PfEMP-1: protection contre la svrit maladiepdt la saison de transmission suivante (Bull P et al, 2002)(Bull P et al, 1998 & 1999) 14. 14Applications vaccinales (1)Exemple: candidat vaccinbas sur PfEMP-1Reprsentation schmatique de la structure primairedu candidat vaccin (GST-DBL1-SFV)Connaissance des ligandsPossibilitsvaccinalesPossibilitsthrapeutiques?(Chen et al, 2004) 15. 15Ac anti-DBL1 reconnaissentPfEMP-1Animaux immuniss avec DBL1 donnentmeilleur % rduction du rosetting avectoutes les dilutions(Chen et al, 2004)Applications vaccinales (2)Ac anti-rosetting/autoagglutinationAc anti-DBL1 ragissent contre PfEMp-1 16. 16Rsultats suiteSquestration beaucoup moins importanteavec limmunisation par DBL1(Chen et al, 2004)Applications vaccinales (3) 17. 17Cytoadhrence et squestration font la gravit du paludisme P. falciparumDes ligands parasitaires impliqus identifis dont PfEMP-1 (+ important)Rponses humorale et cellulaire diriges contre PfEMP-1 rapportes durant le PGPossibilits vaccinales selon tudes ralises et candidats vaccinsDes zones dombre persistent:ConclusionConnaissance mcanisme de fonctionnement des gnes var?Dure de la protection induite par les ligands chez lhte?Les mcanismes de cette protection?Le rle des ligands identifis autre que PfEMP1?Connaissance des mcanismes molculaires permettantcommunication entre GRP et cellule hte?Possibilits thrapeutiques? 18. 18Rfrences bibliographiques1. Bull PC, Lowe BS, Kortok M & Marsh K. Antibody recognition of Plasmodium falciparum erythrocyte surface antigens inKenya:evidence for rare and prevalent variants. Infect Immun 1999;67(2):7339.2. Bull PC, Lowe BS, Kaleli N, Njuga F, Kortok M, Ross A, & al. Plasmodium falciparum infections are associated withagglutinatingantibodies to parasite-infected erythrocyte surface antigens among healthy Kenyan children.J Infect Dis 2002;185(11):168891.3. Chen Q, Pettersson F, Vogt AM, Schmidt B, Ahuja S, Liljestrm P & Wahlgren M. Immunization with PfEMP1-DBL1generates antibodies that disrupt rosettes and protect against the sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes.Vaccine 22 (2004) 270127124. Duffy PE, Craig AG & Baruch DI. Variant proteins on the surface of malaria-infectederythrocytes developing Vaccines. TRENDS inParasitology Vol.17 No.8 August 20015. Flick K & Chen Q. var genes, PfEMP1 and the human host. Molecular & Biochemical Parasitology 134 (2004) 39 Review6. Mazier D & Idrissa-Boubou M. Immunogntique et paludisme crbral. 1999. Journe SPE du 13 octobre 1999 lInstitu tPasteur Paris.7. Ndungu FM, Sanni L, Urban B, Stephens R, Newbold CI, Marsh K & Langhorne J. CD4 T Cells from Malaria-Nonexposed IndividualsRespond to the CD36-Binding Domain of Plasmodium falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 via an MHC ClassII-TCR-IndependentPathway1. The Journal ofImmunology, 2006, 176: 55045512.8. Saissy JM. Paludisme grave. 2008. www.u-bordeaux2-medtrop.org/.../UE2%20Opt%20DCEM3/UE2%202008%20Paludisme%20grave_Saissy.pdf 9. Sherman IW. , Crandall IE, Guthrie N & Land K. The sticky secrets of sequestration. Parasitol. Today 11 (1995) 378384.10. Smith JD, Gamain B, Baruch DI & Kyes S. Decoding the language of var genes and Plasmodium falciparum sequestration.TRENDS in Parasitology Vol.17 No.11 November 2001.11. Trager W, Rudzinski MA & Bradbury PC. The fine structure of Plasmodium falciparum and its host erythrocytes in natural malarialinfections in man, Bull. WHO 35 (1966) 883885.12. Sherman IW, Eda S & Winograd E. Cytoadherence and sequestration in Plasmodium falciparum: defining the ties that bind.Microbes and Infection 5 (2003) 897909 19. 19