Curs 5 .Antraderivati

Antraderivati

(antracenozide, antraglicozide)

• antraderivatii reprezinta glicozidele derivatilor fenolici ai antracenului,

• importanti terapeutici – derivatii 1,8-hidroxilati si compusii de reducere,

Raspandire

• in plante si produse vegetale sub forma - glicozidata - emodine

- agliconi - emodoli

• localizati fie intr-un singur organ al plantei fie in mai multe organe,

• predominant in specii din fam. Polygonaceae, Fabaceae, Rhamnaceae, Liliaceae, Rubiaceae

• in plante inferioare: ciuperci (Claviceps, Penicylium)

licheni (acizi lichenici)

• au fost identificati si la unele insecte

•Actiunea laxativa presupune existenta, in pozitiile 1 si 8, a câte unei grupari oxidril.

• Compusii se deosebesc intre ei prin numarul si natura substituentilor grefati (la C3 si C6) pe nucleu.

• in plante se gasesc mai ales in forma redusa (antrone, diantrone si/sau antranoli) si,

mai rar, in forma oxidata (antrachinone), mai rar libere (agliconi), frecvent glicozidate (sub forma de O-glicozide sau C-

glicozide).

• Reprezinta principiile active din; Rhei rhizoma, Frangulae cortex, Sennae folium et fructus, Aloe,

Rhamni purshiani cortex,

Rhamni catharticae fructus.

8 x C H 3-C O-SCoACOSCoA

CH3O

O O O

O O O

-n H2Ocondensarearomatizare

O

O

O

O

O

CH3H

H

O'

O

O

O

O

O

O

CH3

acid heptaceto--palmitil--coenzima A

endocrocin-antrona

endocrocinaH

H

Biosinteza endocrocinei

Biogeneza- aromarizarea pe calea lanturilor policetometilenice

Structura antraderivatilor- in produsele vegetale - forma antrachinonica = forma de adm. medicamentoasa,

- in planta proaspata: mai multi derivati (sau acelasi) in diferite stadii de oxidare,

- oxidarea se face in trepte,

- actiunea farmacodinamica difera in functie de gradul de oxidare,

forma antranolica - in planta vie, mai stabila in solutie

forma antrachinonica - in stare cristalizata in produsul vegetal

forma antranolica = forma fiziologic activa

OH

R2

OH

R1

O

O

Compusi proveniti prin substitutie pe nucleul antracenic

R1 R2 CompusCH3 H CrizofanolCH2-OH H AloeemodolCOOH H Reol (reina)CH3 OH Reumemodol (frangulaemodol)CH3 OCH3 Fisciona

OH OHO

90% acid 10%10% alcalin 90%

1,8-dihidroxi- -antrona

OH OH OH

antranol

O'

H'

OHOH O

O1,8-dihidroxi- -antrachinona

O'

OH O OH

OHH

OH OH

OH

OH

O'-H2

O' H'

HH

OH OH

OH OH

O

O

O'

O

O

OH OH

OH OH

O'

1,8-dihidroxi- 1,8-dihidroxi- oxantrona antrahidrochinona

tetra-hidroxi-diantrona tetra-hidroxi-naftodiantrona

9

10

9'

10'

H2

Relatia între diferite structuri antrachinonice

Clasificare:Glicozide propriu-zise sau O-glicozide a) oxi-antraglicozide (alizarina sau purpurina din Rubia tinctorum)b) oximetil-antraglicozide sau emodolii din Frangula şi Rheum,

Anhidroglicozide sau C-glicozide: conţinuţi îndeosebi în speciile de Aloe - aloine, aloinozide

Diantronglicozidele: prin cuplarea a două nuclee antrachinonice

iau naştere diantronele,

OH O

O

OH

CH3

parietina

H3CO

OH OH

CH2O-alfa-L-ramnozil

O

H

aloinozida AO5H11C6

OH

OH

OH

CH3

O

OH

OH OH

CH3

O

OH

OH

OH

CH3

O

OH

OH OH

CH3

O protohipericina hipericina

5 10

10'5'

4

4'

5

5'

10

10'

Preparare- in general greu solubile in apa rece,

- glicozidele mai solubile in apa calda,

- agliconii sunt insolubili in apa,

- se pot obtine agliconii antrachinonici prin;

extracţie produsului vegetal cu apă la fierbere, urmată de filtrare, hidroliză cu acid sulfuric diluat şi apoi extracţie cu eter.

- izolarea antraglicozidelor se poare realiza prin:

extracţia produsului vegetal cu amoniac, urmată de precipitare cu acid clorhidric concentrat din soluţia alcalină şi fracţionarea prin CC după care antraglicozidele sunt purificate prin recristalizare cu solvenţi apropiaţi.

Proprietati fizico-chimice

- in general sunt substante solide cu punct de topire ridicat,

- colorate in galben brun, datorita dublelor legaturi conjugate,

- glicozidele, de obicei amorfe, mai rar cristalizate,

- agliconii, de regula cristalizati,

- solubilitatea depinde de gtadul de glicozidare

- oxidrilii, în deosebi cei de la C-1 şi C-8, cu caracter fenolic (solubilitate în soluţii alcaline NaOH, KOH, NH4OH),

- se formează fenolaţii corespunzători, odată cu instalarea unui efect batocrom - coloraţia galbenă virează la roşu, reactia se utilizeaza la identificarea antrachinonelor hidroxilate, sub denumirea de reacţia Bornträger.

HO OHO

O

NaOH

Na O ONaO

O

galben rosu

- cu sarurile ferice formeaza chelati sau fenolati,

-prin incalzirea glicozidelor intre 140-180°C, legatura glucida-aglicon este rupta, iar agliconul liber pus in libertate. Acesta poate sublima formand depozite cristaline de culoare galbena.

-formele reduse, antronele şi antranolii nu reacţioneaza cu solutiile alcaline.

- C-glicozidele sau diantronele nu reactioneaza in mediu alcalin. Dacă sunt supuse

oxidării cu oxidanţi potriviţi, este ruptă legătura C-C, restabilită cea de-a doua

funcţie carbonilică şi reacţia Bornträger devine posibilă.

H

HF e F e

e m o d o l ( c h e l a t ) a l i z a r i n a ( f e n o l a t )

O

O

O

C H 3

O

O

O

O

OO1

β

1α

C-glicozida

O'

diantronaO'

antrachinona

O

C6H11O5

O

O

O

O

Ruperea legăturii C – C la diantrone sau C - glicozide supuse oxidării

Reactii de identificare:

- Reacţia Bornträger este utilizată îndeosebi pentru identificarea agliconilor,

- Reacţia Schonteten pentru formele reduse: extractie la cald cu solutie concentrata de borax, fluorescenta varzuie in solutie apoasa,

- Antronele dau culori diferite cu o soluţie de p-nitrozo-dimetil-anilină (se formează coloranţi azometinici), pe când în cazul antrachinonelor reacţia nu e posibilă,

- CH sau CSS: sisteme de solventi diferite pentru agliconi si glicozide.

Dozare• metoda gravimetrica : mai putin precisa,

extractia agliconilor cu cloroform, distilare, cantarire

• metoda Auterhoff: colorimetrica,

• meteoda Auterhoff modificata de Cucu si Tarpo: colorimetrica, FR X

extractia produsului vegetal cu eter si acid acetic (reflux)

agitare cu solutie alcalina

colorimetrare la=530 nm - cetimina

• metoda biologica: pe intestin izolat de iepure,

doar indicatie certa asupra valorii terapeutice

+NH4OH

O

O

NH

O antrachinona cetimina

Actiune farmacodinamica

- in principal actiune laxativa si purgativa, dependent de doza,

- actiunea partiala a diferitelor componente se insumeaza,

- forma terapeutic activă este cea de antrona şi antranol,

- indispensabili –OH din pozitiile 1 si 8 pentru efectul laxativ,

- antronele monomere posedand cea mai intensa activitate de iritare a mucoasei gastrice , se absorb partial imediat dupa administrare conducand la reactii nedorite ca greturi, vomismente, sau colici abdominale,

-in practica, antraderivatii se administreaza sub forma oxidata (antrachinone) rezultata prin depozitarea produselor vegetale timp de un an, sau prin incalzire timp de o ora la temperatura de 105°C,

- formele oxidate (antrachinone) sunt aproape inactive din punct de vedere farmacologic, în schimb sunt bine tolerate de mucoasa gastro-intestinala .

OG lu c- O O H

O

p rod u se veg eta le g licoz id e

an tra ch in on ice ox id ate

O

O

H +

d eto x ifiereg lu cu ron ocon ju ga reS O 4-co n ju ga re

75 %

to lerare h id ro liza

an tran o id eag licon i

O H -O

H 2

O HO H

an tron e

h id ro liza s i red u cere

25%

accen tu arep er ista ltism

elim in are feca le

elim in areu rin a

se consideră că efectul laxativ este provocat prin mai multe mecanisme de acţiune:

- eliberarea de histamină şi prostaglandine, metaboliţi implicaţi în transportul apei şi a electroliţilor ( mecanism neuromuscular);

-reflex, datorită stimulării unor receptori plasaţi în mucoasă şi submucoasă, creşte motilitatea propulsivă a colonului, pasajul bolului fiind mai rapid, resorbţia apei şi a electroliţilor din intestin fiind redusă;

-creşterea AMPc în eritrocite; prin modificarea concentraţiei intracelulare de calciu, în lumenul intestinal, creşte nivelul ionilor de Cl- ceea ce atrage după sine, din motive osmotice (echilibru electrolitic), un aflux de ioni de Na+ şi apă (efect secretagog); creşte secreţia de mucus;

-permeabilizarea cimentului dintre celulele epiteliului intestinal; ca urmare, Na+ şi apa, deja resorbite, pot reveni în lumenul intestinal;

- blocarea pompei de sodiu (Na+/K+ - ATP-aza membranară) pe faţa epiteliului intestinal, opusă lumenului; astfel este inhibată resorbţia apei şi a electroliţilor din lumen (acţiune antiresorbtivă, hidragogă).

In consecinta,In consecinta,

- bolul fecal se inmoaie, creste in volum, provocând o dilatare a intestinului, ceea ce are ca rezultat activarea peristaltismului,

- efectul citotoxic nespecific pe care il au antronele actioneaza in acelasi sens al stimularii peristaltismului intestinal

- urina se coloreaza in galben intens (urina alcalina - rosu)

Toate aceste reactii metabolice decurg in timp (8-10 ore), actiunea se instaleaza abia dupa acest interval,

preparatele laxative se administreaza seara, inainte de culcare.

antranoidele apar si in laptele mamelor care alapteaza colorându-l in galben-brun si provocând la sugar diaree;

Dozele uzuale pentru laxativele antranoide

Produs medicamentos Doza pentruo dată (g)

Conţinutul minim în antranoide calculat în mg

Rhei rhizoma 1.0 – 2.0 Reina 25 – 50

Extractum Rhei 0.5 Reina 20 – 33

Flangulae cortex 2.0 Glucofrangulina A 120

Rhamni purshianae cortex

2.0 Coscarozida A 160

Sennae fructus acutifoliae

1.0 Senozida B 34

Sennae folium 1.0 Senozida B 25

Aloe barbadensis (de Curaçao)

0.05 Aloina (barbaloina) 14

Aloe kapensis (de Kap) 0.1 Aloina (barbaloina) 18

Aloes extractum siccum normatum

0.1 Aloina (barbaloina) 20

(după Hänsel R., 1993)

La Aloe sp. acţiunea laxativă este cea mai puternică şi cu efectele adverse cele mai drastice,

la capătul opus aflându-se Rhamni catharticae fructus.

Constipatia acuta si cronica

constipatia este provocata de un tranzit incetinit, boala a civilizatiei, aproximativ 20% din populatia tarilor industrializate suferind de constipatie

(2/3 fiind femei), constipatia este rezultatul unei alimentatii gresite, a lipsei de miscare, a stresului si agitatiei cotidiene, a unor probleme psihice, alterând serios calitatea vietii pacientului.

se va pune diagnosticul de constipatie la persoanele la care frecventa scaunelor este de sub 2 / saptamâna

Criterii obiective si subiective evocate de

pacientiin favoarea stabilirii

diagnosticului de constipatie

Tulburari incriminate Observatii Frecventa scaunelor ("prea rare") mai putin de 3 scaune/saptamâna Tulburari de defecare ("prea greu")

necesara o compresie puternica amu[chilor abdominali in timpul defecarii

Consistenta ("prea tare") scaun tare Cantitate ("prea putin") volum mic (sub 50 g) Necesitatea utilizarii laxativelor

(aprecierea pacientului) fara laxative, evacuare intârziata [i

"grevata de probleme"(dupa Ewe K., 1988)

Cauze posibile ale constipatiei

Factori dietetici

umplere insuficienta a colonului datoritaalimentatiei sarace in substante balast si aportscazut de apa (mai ales vârstnicii beau putinelichide)

Modificari ale pereteluiintestinal

tumori, inflamatii cronice

Tulburari endocrine hipotireoza Afectiuni SNC functionale si

organice stres, leziuni ale coloanei

Medicamente

sedative, psihofarmaceutice, analgetice tari,anticolinergice, blocanti ganglionari,antiparkinsoniene, laxative, antiacide cu calciusi/sau aluminiu, medicamente gastrointestinale,substante de contrast, antireumatice,hipolipidemiante si hipocolesterolemiante,medicamente cardiovasculare

Boli ale canalului anal

hemoroizi fisuri anale (in ambele cazuri defecarea este

dureroasa astfel incât pacientul incearca sainhibe reflexul)

Pierderea reflexului dedilatare rectala

Presare insuficienta amuschilor abdominali

Tulburari in functionareasfincterului

(dupa Briehl H., 2000)

Dintre afectiunile care pot cauza constipatie: - sindromul colonului iritabil, - tumorile intestinale, - ileus, diverticuloza, apendicita, - proctita, precum si - boli metabolice ca diabetul, uremia, hipotiroidismul, hipo- si hipercalcemia.

Medicamentele care produc constipatie: analgeticele tip inhibitori ai sintezei de prostaglandine, antiacidele (carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu), anticolinergicele, antihistaminicele, antiparkinsonienele, clonidina, diureticele hipokaliemiante, blocantele ganglionare, sulfatul de bariu, preparatele cu fier, inhibitorii MAO, relaxantele musculare, curarizantele opioidele, fenotiazinele, antidepresivele triciclice, utilizarea cronica de laxative.

cele mai frecvent intâlnite cauze ale constipatiei acutecauze ale constipatiei acute:

schimbarea obiceiurilor alimentare, calatoria, deplasarile prelungite cu mijloacele de transport, afectiunile febrile, bolile care leaga pacientul de pat, consumul anumitor medicamente, sau afectiunile intestinale maligne

constipatia cronicaconstipatia cronica este cauzata rareori (sub 20% din cazuri) de cauze organice, functionale, cei mai importanti factori fiind:

regimul de viata inadecvat (lipsa de miscare, alimentatie incorecta), factori psihici (neacordarea atentiei cuvenite senzatiei de defecare), frica de imbolnavire sau autointoxicare ("horor autotoxic") care provoaca pseudoconstipatii; si care conduce frecvent la abuzul de laxative care, la rândul lor, pot induce iatrogen o constipatie reala.

Antraderivati - Efecte adverse

administrarea are loc ocazional (nu cronic) :

- in sfera abdominală pot apărea colici,- sensibilitatea individuală faţă de aceste laxative este foarte diferită, - pe cale reflexă, antranoidele (în deosebi Aloe) pot determina o

hiperemie a organelor cavităţii abdominale, mai ales la nivelul uterului şi al anexelor, fapt care explică de ce se accentuează sângerările menstruale în cazul administrării unor astfel de preparate.

- in sarcină pot provoca avort.

la administrarea cronică :

- prin pierderea constantă de electroliţi se instalează o hipokaliemie care acţionează în sensul reducerii peristaltismului ceea ce, ca efect, înseamnă din nou constipaţie;

- ca urmare a ineficienţei dozei obişnuite de laxativ, pacientul are tendinţa de a o creşte, eliminarea de ioni de K+ fiind în consecinţă şi mai masivă. Se instalează un cerc vicios ("colonul laxativelor").

Cercul vicios la administrarea cronică de laxative antranoide (după Mutschler E., 2000)

Pe lângă accentuarea constipaţiei, hipokaliemia produce :

- aritmii cardiace, atonie musculară, albuminurie şi hematurie;

- se poate induce o afectare renală cronică;

- pot apărea colici în abdomenul inferior.

Intrebuintari

ca laxative si purgative, antranoidele se folosesc fie sub forma preparatelor farmaceutice obţinute din produsul vegetal ca atare, sau din extracte, fie sub forma de substante pure conditionate corespunzator.

ceaiul de crusân, dar si ceaiurile laxative si hepatice contin Rhamnus frangula,

la o decoctie de 5 minute, din conţinutul total de antrachinone din scoarta, numai 30% din pricipiile active trec in solutie; cu prelungirea timpului de extractie creste si randamentul acesteia;

dupa 15 minute de decocţie procemtul de antrachinone extrase este de 60%, iar după 30 de minute de decocţie este de 65%.

Alte actiuni farmacologice:

• antrachinone moluscicide – din Rauvolfia cafra si Morinda lucida

• MORINDOPAVINA A – antileucemica (Morinda parvifolia)

• MORINDONA – (20% in Coprosma australis) materie prima pentru antraciclinele:

DAUNOMICINA – antitumoral

DAUNORUBICINA – antileucemic

DEXORUBICINA – antitumoral pentru tumori solide

RHEI RHIZOMArevent

• rizomii si radacinile decorticate, uscate dupa recoltare,

• Rheum palmatum L., var. tanguticum, si Rheum officinale, fam. Polygonaceae

• sau de la hibrizii celor doua specii, cu un continut de cel putin 2,5 % hidroximetil-antrachinone totale, exprimate în reina.

• Marco-Polo – provincia Kan-Su,

• creste spontan in Podisul Tibet, în vecinatatea lacului Ku-Ku-Nor, la peste 3000 de metri altitudine si de-a lungul vaii fluviului Huang-Ho.

• cultivat in Asia si Europa (Rusia, Austria, Germania, Anglia, Olanda)

• produsul vegetal se recolteaza toamna, de la plante de 8-10 ani,

• se decortica, se taie rizomul si se usuca,

• mirosul este caracteristic, empireumatic; gustul este amar, iar pulberea scartaie intre dinti,

Compozitie chimica

- 3-12% hidroxiantracen-derivati, din care 60-80% antrachinonglicozidele a cinci agliconi (emodol, aloe-emodol, reol, crizofanol, fisciol) si

- 10-25% diantronglicozide, cum ar fi senozidele A si B.R1 R2

reum-emodol CH3 OHaloe-emodol CH2OH Hreol COOH Hcrizofanol CH3Hfisciol CH3 OCH3

O

O

OH

R1

OH

R2

- derivati de stilben (1%), printre care raponticina,

- taninuri galice (5-10%), derivatii flavonici (2-3%).

Actiune si intrebuintari

-in doze mici (0,1-0,2 g) antidiareic (reotanozide)

stimulator al secretiei gastrice = tonic stomahic

-in doze mari (1-2 g) – laxativ, purgativ

- in doza foarte mari – inhiba contractiile peristaltice

- coloreaza urina si laptele in galben,

Produse medicamentoase

unul din produsele vegetale din care se prepara Bitter-ul suedez.

CORTELAX ® cu un continut de 150 mg extract uscat/drajeu

raponticina R = -D-Glc

rapontigenina R = H

OR

HO

OCH3

OH

Frangulae cortex

crusin, lemn cainesc

-scoartele recoltate de pe ramurile si trunchiurile arbustilor (3-4 ani) ale speciei Rhamnus frangula L., din familia Rhamnaceae,

- pastrate timp de un an in depozit sau mentinute o ora la 100C pentru oxidarea antranolilor la antrachinone,

- necunoscut in antichitate,

- 1305 – Cortex Rhabarbarum plebeforum

Impurificari:

Rhamnus cathartica – verigariu

Viburnum oppulus – calin

Alnus glutinosa – arin negru

Salix sp.

Compozitie chimica

- 2-6% antraderivati: antracenozide si agliconii corespunzatori

(glucofrangulozidele A si B, frangulozidele A si B, glicozide ale crizofanolului,fiscionei)

-1,8-dihidroxi-2-acetil-naftalen, flavonozide, taninuri, mucilagii, oze,

-sitosterol, alcaloizi peptidici.

OR2 O

O

OH

CH3R1O

R1 R2glucofrangulozida A -L-ramnoza -D-glucozaglucofrangulozida B -D-apioza -D-glucozafrangulozida A -L-ramnoza Hfrangulozida B -D-apioza Hfrangula-emodol H Hfisciona CH3 Hcrizofanol la C (6) H in

loc de OH

Dozare: conform FR, minim 2% antraderivati

Actiune si intrebuintari

- laxativ / purgativ dependent de doza,

- efectul apare dupa 6-8 ore de la administrare ,

- contraindicata administrarea preparatelor din Frangulae cortex persoanelor in vârsta, copiilor, femeilor insarcinate si celor care alapteaza.

- extracte apoase (infuzii, macerate)

- LAXATIN ®, CORTELAX ®, RHAMNOLAX ®

- NORMOPONDEROL ®

- intra in compozitia ceaiurilor laxative si a CEAIULUI HEPATIC 2.

Aloealoe, sabur

produsul obtinut prin concretizarea sucului care rezulta prin autopresarea frunzelor de

Aloe barbadensis (sortul comercial Aloe de Barbados, Aloe de Venezuela) si

Aloe ferox (sortul comercial Aloe de Cap, Aloe africana);

familia Aloaceae

Preparare

metode empirice si moderne

- macerare: tocarea produsului vegetal, macerare cu apa 24 h, presare, concentrare

- decoctie

Se obtin 2 sorturi: Aloe lucida - masa sticloasa, neagra cu nuante verzui, lucioasa in spartura

Aloe hepatica – aspect mat, de culoare bruna

- concentrare prin atomizare – pulbere fina

- extractie cu solventi direct din sucul de presare

Compozitie chimica

- hidroxiantracen-derivati (aloinele A si B, aloinosidele A si B),

-derivati cromonici (aloerezinele A, B, C), metil-esteri ai acidului p-cumaric,

Actiune si intrebuintari

• 10-20 mg, efecte tonic stomahice si colagoge• 50-100 mg laxatie,• peste 250 mg purgativ drastic,• congestiv, emenagog, in doze mari ocitocic

- unul din produsele vegetale din care se prepara Bitter-ul suedez.

OOH OH

CH2OHHO

OHHOH2C

HOOH

aloina A

O OHOH

O

HO

OH

OH

HOH2C

OH

OOH

H3C

OH

HO

aloinozida A

Sennae folium/fructussiminichie/foi de mama

-foliolele, respectiv fructele de la mai multe specii de Cassia, familia Caesalpiniaceae

Cassia angustifolia - Senna de Tinnevelly

Cassia senna L. (sin. Cassia acutifolia Del.) - Senna de Alexandria sau de Khartoum.

Compozitie chimica• 3% diantronglicozide (senozidele A, A1, B-G), • cantitati reduse de antraglicozide (aloe-emodol, reol-8-glucozide)• 10% mucilag, flavonoide (derivati de kemferol), glicozide naftalenice, fitosteroli, glucide, rezine.

Farmacopeea Europeana ed. a II-a - minim 2,5% hidroxiantracen-glicozide exprimate in senozida B.

O

R1

OHOGlc

OO OH

RH H

Glc

senozida A: R, R1 = COOH, (+) senozida B: R, R1 = COOH, mesosenozida C: R = COOH, R1 = CH2OH, (+)senozida D: R = COOH, R1 = CH2OH, meso

Actiune si intrebuintari

• Sennae folium - unul dintre cele mai utilizate laxative de origine vegetala,

• se administreaza in constipatia acuta,

• in toate cazurile in care defecatia trebuie sa decurga cu un scaun moale: fisurianale, hemoroizi, dupa interventii chirurgicale la nivel anal si rectal,

• inainte si dups interventii chirurgicale in sfera abdominala

• actiunea laxativa se instaleaza dupa 8-12 ore de la administrare.

SENNAX, PURSENIDE,