Neurofibromatosis. Genes implicados. Deteccion

NEUROFIBROMATOSIS

IMPORTANCIA DELDIAGNOSTICO GENETICO.

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NEUROFIBROMATOSIS

NF1 Y NF2

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TRASTORNOS GENETICOS QUE AFECTAN AL SNC CAUSANDO EL CRECIMIENTO DE TUMORES A LO LARGO DE LOS NERVIOS.

NF1 ES CAUSADA POR UNA ALTERACION DEL CR 17

NF2 POR UNA ALTERACION EN EL CR 22

AUTOSOMICA DOMINANTE

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Enfermedad de Von Recklinghausen,

DIFERENTES EXPRESIONES

DOMINANCIA

• LA EXISTENCIA DE UN SOLO GEN

ALTERADO PRODUCE LA ENFERMEDAD.

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La herencia autosómica dominante es de transmisión vertical de padres a hijos, no hay salto generacional.

GENEALOGIA

5drabcolos@biogenet.org

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30/40% SURGE DE NOVO

Es una alteración genética que provoca en los afectados, crecimiento descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular

Este crecimiento está provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral.

CAUSA

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En la NF 1 la mutación es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la mutación se da en el cromosoma 22. La herencia es autosómica dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de los padres aparecerá la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. Hasta el momento se han descrito más de 150 variaciones en la mutación del gen

CELULA-CROMOSOMA-GENES-DNA

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CROMOSOMAS

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DNA-GENES

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MUTACIONES DE NOVO

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50% de los casos diagnosticados de NF son de mutación espontánea

FRECUENCIA

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-NF1 - 1 de cada 3 000 nacidos, lo que indica una alta incidencia dentro de las- enfermedades hereditarias.

- NF2 - 1 de cada 40 000 nacidos.

Penetrancia y Expresividad. Genes Letales

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La penetrancia de las mutaciones patogénicas de la NF1 en el adulto es

completa o se aproxima a ello.

% de individuos con un genotipo determinado que muestran el fenotipo

Expresividad nos indica con que fuerza se manifiestael genotipo

Como se manifiestan los genes?

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Más del 80% de las nuevas mutaciones de la NF1 son de origen paterno.

Un 5% de deleciones submicroscópicas que sonmás de origen materno

Gen alterado . Proteina alterada

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Mutación genética en el cromosoma17q11.2 y la identificación de la

proteína involucrada en la producción de la enfermedad, la neurofibromina que permite su diferenciación de la NF2,

NF2

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La transmisión de la NF2 se lleva a cabo a través de la disminución de la

expresión de la proteína, llamada merlina o schwannomina, que es un supresor del gen tumoral de los diversos procesos expansivos relacionados con la NF

PLEIOTROPISMO

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diversos fenotipos clínicos pueden deberse al alto pleiotropismo delgen que, dependiendo de su tipo de mutación, se va a manifestar clínicamenteafectando a determinadas estructuras o sistemas

La neurofibromina es la proteína codificada por el gende la NF1, que contiene 2818 aminoácidos

ALTERACIONES DEL GEN NF1

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Deleción completa del gen de la NF1:

Casos esporadicos Sintomas en edadtemprana

MOSAICISMO

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En ambas Neurofibromatosis se han descrito casos de mosaicismo. Un individuo mosaico es aquél que tiene dos o más tipos de célulasgenéticamente distintas. Esto puede alterar el patrón de herencia ymodificar la expresión de la enfermedad.

germinal somatico

GEN NF1

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q11.2 del cromosoma 17

60 exones

CROMOSOMA 17

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Espectro mutacional

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: (i) el tamaño del gen, de unas 335 kb, constituido por 60 exones, que hace muy laborioso su análisis; (ii) la existencia de múltiples pseudogenes localizados en distintos cromosomas, que complican la amplificación del locus NF1; (iii) la ausencia de hot spots de mutación(secuencias asociadas a una frecuencia de mutación anormalmente más elevada o mutaciones mayoritarias . (iv) la existencia de múltiples transcritosalternativos e ilegítimos que dificultan el análisis del mRNA

TECNICAS. SECUENCIACION

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(i) la mayoría de mutaciones descritas (60-70%) se prevé que generarán una proteína truncada, de acuerdo con lo que se esperaría para un gen supresor de tumores (TSG); (ii) Una buena parte de las mutaciones son pequeñasdeleciones/inserciones, que no interrumpen la pauta de lectura y, por tanto,codificarán para una hipotética neurofibromina de un tamaño ligeramentediferente a la auténtica (un 35% de las mutaciones)

MUTACIONES C. GERMINALES

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. Clasificación de los diferentes tipos de mutaciones NF1 germinales reportadaspor nuestro grupo (Ars et al. 2000).Tipo de mutación Número %

*Microdeleción 1 4 32

*Microinserción 5 1*Mutación de terminación 6 14

*Mutación de splicing 14 32*Cambio de aminoácido 5 1

Total 44 100

MUTACIONES

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(iii) entre un 6-10% de las mutaciones son del tipo de cambiode sentido (missense);

(iv) las mutaciones situadas en regiones no codificadoras son muy raras;

(v) una gran parte de las mutaciones caracterizadas alteran el correcto splicing del gen NF1 . 50%

La mayoría de estas mutaciones no se producen en los dinucleótidos AG/GT altamente conservados, sino que incluso se han detectado mutaciones de cambio de amino-ácido, mutaciones de terminación y mutaciones de cambio de pauta de lectura

Relacion entre genotipo y fenotipo

Alvarado 105127

. Esta alta variabilidad ha dificultado el establecimiento de una relación entre una mutación concreta y una afectación clínica determinada

Mosaicismo somáticoEn pacientes con una mutación de novo, el mosaicismo somático podríaser una de las causas genéticas que explicara la presencia de un fenotipo leve

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La única correlación genotipo-fenotipo consistente descrita en la NF1 asocia

deleciones que eliminan todo el gen NF1 y sus regiones adyacentes con retraso

mental y/o dificultades en el aprendizaje, ligeras deformaciones faciales y un

gran número de neurofibromas dérmicos de aparición temprana.

Estas deleciones están presentes en aproximadamente el 5-10% de los pacientes con NF1

MUTACIONES SOMATICAS

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Un gen supresor de tumores (GST) está implicado en la inhibición y elcontrol de la división celular

Knudson, o del “doble impacto”, en la que se postula que en los síndromes decáncer hereditario, como la NF1, una de las copias de un GST está mutadagerminalmente.

ESTUDIO POR ARRAYS

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ARRAYS

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tecnología array-CGH (cariotipo molecular) aplicada a la detección de microdeleciones o microduplicaciones en el genoma, permite diagnosticar de una forma precisa a pacientes con retraso mental idiopatico y/o malformaciones congénitas.

Plataforma de escaneo completo del genoma de 1 Mb, es la herramienta más potente para detección de alteraciones en el número de copias de ADN.

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ARRAYS

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NF1=335Kb………………….1Mb

SECUENCIACION MASIVA

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Cada pocillo contendrá un molde de ADN diferente, ofreciendo una secuenciación masiva en paralelo, con gran capacidad de escala.

Longitud de secuencia considerablemente más

larga (hasta 400 bases), resulta mucho más eficaz a la hora de

ensamblar secuencias de novo.

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DEDICADO A LOS PACIENTES CON NEUROFIBROMATOSISDE QUIENES APRENDEMOS DIA A DIA Y A LOS QUE DESEO PERSONALMENTE PRESTAR MI MEJOR SERVICIO.