Neurofibromatosis Tipe 1:Manifestasi Dermatologis, neurologis, dan Psikiatris

ABSTRAKNeurofibromatosis tipe 1 (NF1) merupakan kelainan genetik yang paling sering ditemukan dan diturunkan secara dominan autosomal dengan penetransi 98-100%. Kelainan ini memiliki angka mutasi 50%, sehingga dimungkinkan anak menderita NF1. Anak-anak dengan NF1 mempunyai kelainan kulit bervariasi dari ringan berupa makula cafe-au-lait dan axillary freckling sampai dijumpai neurofibroma. NF1 juga berkaitan dengan peningkatan risiko keganassn, gangguan kognisi, gangguan psikiatris, dan epilepsi pada anak.Dilaporkan sebuah kasus, anak laki-laki usia 12 tahun mengeluhkan timbul bercak kecoklatan pada punggung dan ketiak pada usia 4 tahun, riwayat kejang disangkal dan prestasi akademik disekolah baik. Pemeriksaan fisik didapatkan cafe-au-lait multipel dan axillary freckling. Tidak didapatkan nodul lisch dan kelainan lain pada pemeriksaan mata. Pemeriksaan electroencephalography didapatkan gelombang epileptiform abnormal dan brain mapping tidak menunjukan fokus maupun asimetri. Pemeriksaan childrens depression inventory tidak didapatkan depresi. Hasil tes grafis menunjukan kecenderungan dominan dalam kelompoknya, cenderung ingin menonjolkan diri, tidak seimbang antara keinginan dengan usaha serta kemampuannya sehingga bisa menimbulkan konflik batin, mudah cemas, dan merasa tidak aman.Diagnosis NF 1 perlu dipertimbangkan pada kasus cafe-au-lait multipel, karena akan mempengaruhi prediksi kelainan neurologis, gangguan psikiatris, dan prediksi pewarisan genetik. Dengan demikian, penting dilakukan pelacakan kelainan neurologis dan psikiatris terkait dugaan NF1.Kata kunci: Neurofibromatosis tipe 1, kelainan neurologis dan psikiatris terkait NF1.ABSTRACTNeurofibromatosis type 1 (NF1) is the most common single-gene disorder with an autosomal-dominant inheritance and 98-100% penetrance. Half of all cases have spontaneous mutations. Dermatologic manifestation of NF1 in children varies from cafe-au-lait spots and axillary freckling to neurofibromas. NF1 has been associated with increased risk of malignancy, impaired cognition, psychiatric disorder, and epilepsy in children.A 12-year-old boy has brownness spots on his back and armpits since he was 4 years old. History of seizures was denied and he had good academic performance at shcool. None of his family mambers or relatives had any findings suggestive of neurofibromatosis. Physical examination showed multiple cafe-au-lait spots and bilateral axillary freckling. No lisch nodul were found on slit-lamp biomicroscopy examination. Electroencephalography showed abnormal epileptiform and no focal and asymmetri of brain mapping. The patient did not show any mental impairment. Childrens depression inventory showed no depression. Projective drawing showed dominancy in the group, tends to assert himself, imbalance of desire and ability, hence it may cause inner conflict, anxiety, and insecure.Diagnosis of NF1 should be considered in case of multiple cafe-au-lait , because it might impact neurological as well as psychiatrical condition. Hence, it is important to investigate neurologic and phychiatric status.Key word: Neurofibromatosis type 1, neurological and psychiatrical problems related NF1.

PENDAHULUANNeurofibromatosis tipe 1 (NF1, MIM 162200) merupakan kelainan genetik yang paling sering ditemukan dengan insiden 1 dalam 3500 kelahiran hidup pada semua kelompok etnik. NF1 diturunkan secara dominan autosomal, dengan penetransi 98-100%. Namun demikian, dengan tingginya angka mutasi baru yaitu sekitar 50% kasus, dimungkinkan orangtua tidak menderita NF1, meskipun anak menderita NF1.Anak-anak dengan NF1 mempunyai kelainan kulit bervariasi dari ringan berupa makula cafe-au-lait dan axillary freckling sampai dijumpai neurofibroma. Neurofibromatosis tipe 1 juga berkaitan dengan peningkatan risiko keganasan, gangguan kognisi, gangguan psikiatris, dan epilepsi pada anak.Pada laporan kasus ini akan dibahas seorang anak laki-laki usia 12 tahun dengan cafe-au-lait multipel yang didiagnosis banding dengan NF1. Diagnosis NF1 penting dipertimbangkan pada kasus cafe-au-lait multipel, karena akan mempengaruhi prediksi kelainan neurologis, gangguan psikiatris, dan pewarisan genetik. Dengan demikian, penting dilakukan pelacakan kelainan neurologis dan psikiatris terkait dugaan NF1.KASUSSeorang anak laki-laki usia 12 tahun, pelajar SD kelas 6, datang ke poli kulit dan kelamin RSUP Dr. Sardjito (RSS), dengan keluhan utama ingin menghilangkan bercak kecoklatan pada punggung dan ketiak.Sejak usia 4 tahun timbul bercak coklat pada punggung dan paha, ukuran 2x3 cm, tidak gatal dan tidak nyeri. Bercak coklat semakin bertambah banyak dengan ukuran yang lebih kecil. Tidak terdapat gangguan berkeringat pada bercak coklat. Saat usia 5 tahun mulai muncul bercak-bercak coklat pada kedua ketiak dengan diameter 5mm. Ketika usia 6 tahun, pasien pernah periksa ke dokter spesialis kulit dan kelamin (SpKK) untuk menghilangkan bercak kecoklatan tersebut dan disarankan periksa ulang saat usia 12 tahun. Satu bulan yang lalu pasien periksa lagi ke dokter SpKK yang sama dan dirujuk ke poli kulit dan kelamin RSS.Riwayat penyakit dahulu, kejang atau diam sebentar tanpa disertai demam, nyeri pada area bercak coklat, gangguan penglihatan dan pendengaran disangkal. Riwayat kelahiran dilaporkan, anak lahir spontan, berat badan lahir 4 kg dan langsung menangis. Riwayat tumbuh kembang dalam batas normal, mulai miring usia 3 bulan, tengkurap usia 4 bulan, merangkak usia 8 bulan, berjalan usia 1 tahun. Riwayat tinggal kelas disangkal dan prestasi di sekolah bagus. Riwayat penyakit keluarga, tidak didapatkan bercak kecoklatan atau benjolan sewarna kulit (Gambar 1). Ayah dan Ibu tidak memiliki hubungan darah.

Pemeriksaan fisik didapatkan keadaan umum baik, kompos mentis, tanda vital dalam batas normal, status gizi baik, dan tinggi badan dalam batas normal (153cm). Kepala, rambut, dan kedua mata dalam batas normal. Gigi, jarak antara gigi, besar gigi, bentuk gigi dan ginggiva dalam batas normal. Dada, mammae, dan papilla mammae dalam batas normal. Ekstremitas atas dan bawah tidak didapatkan asimatri. Tidak didapatkan skoliosis tulang belakang. Status dermatologis, pada punggung tampak bercak cafe-au-lait, multipel, diskret, ukuran bervariasi dan makula kecoklatan multipel, diskret (Gambar 2). Lengan kanan dan paha kanan (dorsal dan ventral) tampak bercak cafe-au-lait, multipel, diskret, ukuran bervariasi, pada kedua lipat ketiak tampak axillary freckling (Gambar 3). Diagnosis banding yang diajukan pada kasus ini adalah Neurofibromatosis tipe 1, speckled lentiginous nevus, dan lentiginosis multipel.Pasien dikonsulkan ke bagian Mata RSS dengan hasil pemeriksaan pada kedua iris pasien tidak ditemukan nodul lisch dan tidak ditemukan kelainan lain pada mata. Untuk melacak keterlibatan neurologis atau sistem saraf pusat dilakukan pemeriksaan electroencepholography (EEG) dan brain mapping (BM) dan didapatkan gelombang epileptiform abnormal pada EEG dan BM tidak menunjukan fokus maupun asimetri. Untuk melacak keterlibatan psikiatris dilakukan pemeriksaan childrens depression inventory (CDI) dan tes grafis (pasien diminta menggambar orang, pohon, dan rumah pohon-orang). Hasil pemeriksaan CDI tidak didapatkan depresi (skor 2). Hasil tes grafis menunjukan kecenderungan dominan dalam kelompoknya, cenderung ingin menonjolkan diri, tidak seimbang antara keinginan dengan usaha serta kemampuannya sehingga bisa menimbulkan konflik batin, mudah cemas, dan merasa tidak aman (Gambar 4A-C).Pemeriksaan psikiatris juga dilakukan pada kedua orangtua pasien untuk mengetahui status psikiatris orangtua terkait penyakit yang diderita anaknya, yang mungkin mempengaruhi pola asuh terhadap anak dan kondisi psikologis anak. Pemeriksaan Hamilton rating scale for depression (HRSD), Hamilton rating scale for anxiety (HRSA), dan tes grafis pada orangtua (Ayah 53 tahun, Ibu 48 tahun) didapatkan hasil sebagai berikut: Ayah HRSA (skor 2) dan HRSD (skor 2): tidak menunjukan adanya kecemasandan depresi.Tes grafis ayah menunjukan potensi kognitif kurang baik, cenderung kekanakan dan tertutup, kurang dapat mengambil keputusan, mudah cemas, merasa tidak aman, merasa kurang percaya diri dan kurang berperan dalam lingkungan sosial, serta kurang hangat interaksi sosial dalam keluarga (Gambar 5A-C). Ibu menunjukan HRSA (skor 0) dan HRSD (skor 0): tidak menunjukan adanya kecemasan atau depresi. Hasil tes grafis ibu menunjukan berani dan cenderung dominan dalam kelompok sosial (ingin menonjol), kurang realistis, kurang dewasa dalam menghadapi masalah, cenderung egois dan regresif, serta dependen (Gambar 6A-C).Diagnosis kerja kasus ini adalah NF1 dengan keterlibatan neurologis dan psikiatris. Pasien dan orangtua diberikan edukasi tentang NF1, disarankan kontrol rutin (evaluasi) tiap 6 bulan, dan jika terdapat benjolan kulit, bangkitan kejang, gangguan penglihatan atau pendengaran agar segera periksa. Pasien dirawat bersama dengan Bagian Anak dan Bagian Jiwa RSS untuk kelainan neurologis dan psikiatris. Orangtua diberikan konseling oleh dokter spesialis jiwa terkait kondisi psikologisnya.

PEMBAHASANNeurofibromatosis tipe 1 disebabkan oleh mutasi pada gen NF1 yang terletak pada kromosom 17q11.2 yang mengandung 61 exon dan terdistribusi pada lebih dari 350 DNA genom. Gen NF1 mengkode suatu protein besar yang disebut neurofibromin, yang berfungsi sebagai tumor suppressor.4,10,11,12Kriteria diagnosis untuk NF1 terpenuhi jika dijumpai dua atau lebih dari kondisi berikut: 1) dijumpai 6 makula cafe-au-lait diameter 0,5cm pada anak atau 1,5cm pada orang dewasa; 2) freckles pada area aksila atau inguinal; 3) neurofibroma fleksiformis atau neurofibroma dermal 2; 4) Lisch nodul 2 pada iris mata; 5) glioma nervus optikus; 6) displasia tulang; dan 7) anggota keluarga generasi pertama ada yang menderita NF1. Kebanyakan pada anak-anak hanya dijumpai makula cafe-au-lait sehingga diagnosis tidak dapat segera ditegakkan sampai muncul kriteria lainnya.1,2,13 Anak-anak yang memiliki 3-5 cafe-au-lait harus dievaluasi berkala oleh dokter spesialis kulit, spesialis saraf anak, dan spesialis jiwa.13Gambaran klinis yang ditemukan pada kasus ini adalah cafe-au-lait 6 dengan diameter 0,5cm dan freckles pada aksila, sehingga diagnosis NF1 dapat ditegakkan. Cafe-au-lait merupakan tanda pertama yang sering muncul, terjadi pada 99% kasus NF1 dan muncul pada satu tahun pertama kehidupan. Freckles pada aksila, inguinal, atau bawah payudara merupakan tanda patognomonik NF1. Sebanyak 81% anak yang didiagnosis NF1 mempunyai freckles intertriginosa sejak umur 6 tahun. Nodul Lisch, neurofibroma kutan, dan neurofibroma fleksiformis pada kasus ini tidak ditemukan. Prevalensi nodul Lisch pada anak dengan NF1 sebesar 15-20%. Neurofibroma baru muncul setelah pubertas, sedangkan neurofibroma fleksiformis biasanya kongenital dan prevalensi pada NF1 sebesar 25%.14Individu yang mengalami delesi pada 3 pasang basa spesifik di ekson 17 dari gen NF1 dapat memiliki bercak cafe-au-lait, freckles intertriginosa, dan nodul Lisch, tetapi tidak berkembang menjadi neurofibroma baik kutan, subkutan, maupun fleksiformis.2 Satu laporan kasus pasien NF1 usia 38 tahun, dengan mutasi pada gen NF1 memiliki gambaran klinis berupa 6 bercak cafe-au-lait berdiameter 10-20 mm (hanya 2 yang berdiameter > 15 mm) dan freckles, tanpa dijumpai adanya nodul Lisch dan neurofibroma kutan maupun fleksiformis. Hal ini menunjukkan bahwa NF1 dapat terjadi tanpa disertai adanya neurofibroma dan nodul Lisch, sehingga modifikasi kriteria diagnosis NF1 mungkin diperlukan terkait temuan tersebut.15NF1 juga merupakan kelainan multisistem yang dapat mengenai mata, tulang, endokrin, dan pembuluh darah pada sistem saraf pusat dan perifer. Kelainan lain yang sering dijumpai adalah postur pendek (25-35%), neurofibroma flksiformis (25%), skoliosis (12-20%), dan glioma optik (7%). Kelainan lain yang jarang dijumpai adalah epilepsi (3-5%), tumor intrakranial (1-2%), dan hidrosefalus (2%). Kelainan neurologi terbanyak pada anak dengan NF1 adalah gangguan kognisi (30-65%).4 Pada kasus ini dari hasil CEEG terdapat gelombang epileptiform abnormal dan BM tidak menunjukkan fokus maupun asimetri. Gangguan kognisi pada kasus ini tidak ditemukan; pasien memiliki prestasi akademik yang baik.Beberapa penelitian menunjukkan gangguan emosi (seperti kecemasan dan depresi) yang signifikan pada anak dengan NF1 bila dibandingkan dengan anak normal. Prevalensi depresi 25% dan kecamasan 48% pada penderita NF1 dewasa, sedangkan pada anak belum diketahui secara pasti.7,16Childrens Depression Inventory (CDI) merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan untuk menilai gejala depresi pada anak dan dewasa muda, yang direkomendasikan pada usia 7-17 tahun. CDI berisi 27 macam pertanyaan, masing-masing terdapat 3 kalimat yang harus dipilih oleh pasien sendiri berdasarkan apa yang dirasakan dalam dua minggu terakhir. Batas nilai dinyatakan depresi adalah >17 (tetapi ada yang menggunakan batas nilai > 19 dan > 20).17,18 Pada kasus ini hasil pemeriksaan CDI menunjukkan skor 2 sehingga disimpulkan tidak terdapat depresi pada pasien.Tes grafis adalah bagian dari tes proyektif ilmu psikologi. Tes ini berkembang pada permulaan abad ke-20, meskipun pada dekede sebelumnya sudah terdapat berbagai aplikasi grafologi berupa coret-coretan manusia yang dapat diinterpretasikan. Tes grafis dapat digunakan untuk menilai kemampuan intelektual, kepribadian, status emosi, dan perasaan terhadap orang-orang penting dalam kehidupan seseorang. Terdapat beberapa tipe tes grafis, namun yang sering digunakan di indonesia adalah house-tree-person (HTP).19 Dari hasil tes grafis pada pasien disimpulkan bahwa pasien perlu diberikan bimbingan dan konseling dari bagian psikiatri terkait kondisi penyakitnya tersebut. Demikian juga dari hasil tes grafis pada ayah dan ibu disimpulkan bahwa perlu dilakukan bimbingan dan konseling dari bagian psikiatri terkait kondisi penyakit pada anaknya, karena akan mempengaruhi pola asuh terhadap pasien.Penilaian atau interpretasi tes grafis HTP merupakan sistem yang sudah distandarisasi secara baik. Gambar rumah mencerminkan hubungan subyek dengan keluarga atau berhubungan dengan figur orangtua. Gambar pohon mencerminkan persepsi subyek terhadap dirinya sendiri dan lebih menggambarkan perasaan bawah sadarnya. Gambar orang mencerminkan pandangan subyek secara sadar terhadap dirinya dan hubungan dengan lingkungannya. Ukuran atau proporsional gambar juga memberikan makna, gambar yang terlalu besar menunjukkan agresi atau dominasi, sedang gambar yang terlalu kecil menunjukkan ketidakpercayaan diri atau rendah diri terhadap lingkungan sosial sekitarnya. Penekanan atau penghilangan terhadap bagian obyekpenting untuk dicermati. Penekanan dapat berupa arsir, hapusan, berulangkali diperbaiki, dipertebal, atau dibuat lebih detail. Penekanan di bagian tertentu pada figur manusia menunjukkan adanya konflik pada bagian tersebut, sehingga perlu diketahui fungsi dari bagian organ tubuh. Adanya bagian tubuh yang hilang atau tidak digambar memberikan informasi penting yang harus dicermati.20Gambar orang yang lebih dekat ke rumah menggambarkan perlindungan atau lebih dekat atau terikat dengan pihak ibu dan bila lebih dekat ke pohon menggambarkan lebih dekat dengan pihak ayah. Gambar rumah yang kecil atau jelek menggambarkan peranan ibu sebagai pelindung kurang. Gambar pohon yang kecil atau jelek menggambarkan peranan ayah sebagai pelindung kurang. Gambar orang yang kecil menunjukkan kurang berperan atau rendah diri. Kepala merupakan figur sentral dorongan utama terhadap kebutuhan subyek terhadap eksistensi diri. Orang yang menarik diri dari sosial cenderung mengabaikan bagian dari kepala. Penekanan pada mata dapat disimbolkan sebagai orang yang mencoba mendapatkan perhatian lebih dari sekitarnya. Representasi hidung dan mulut merupakan fase perkembangan awal oral dan anal. Ketidaksesuaian hidung dan mulut dapat diartikan kecemasan, karena pada fase akhir oral dan anal individu sudah mulai mengenal rasa cemas. Gambar pohon dengan coretan tegas atau tajam menunjukan kesan keras, tetapi pukulan yang keras akan mengakibatkan patah. Coretan yang bergelombang menunjukan sikap emosional yang sangat berperan.Hamilton Rating Scale for Anxiety (HRSA) merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan untuk menilai gejala kecamasan pada dewasa, yang direkomendasikan pada usia > 17 tahun. Pemeriksaan HRSA dilakukan dengan cara pasien diminta menjawab pertanyaan yang diajukan oleh dokter spesialis jiwa, tentang apa yang dirasakan dalam dua minggu terakhir. Klarifikasi penilaian adalah berdasarkan skor, tidak cemas < 14, cemas ringan 14-20, cemas sedang 21-27, cemas berat 28-41, cemas berat sekali 42-56.22 Hasil pemeriksaan HRSA pada ayah dan ibu pasien tidak menunjukkan adanya kecemasan.Hamilton Rating Scale for depression (HRSD) merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan untuk menilai gejala depresi pada dewasa, yang direkomendasikan pada usia >17 tahun. Pemeriksaan HRSD dilakukan dengan cara pasien diminta menjawab pertanyaan yang diajukan oleh dokter spesialis jiwa, tentang apa yang dirasakan dalam dua minggu terakhir. Klarifikasi penilaian adalah berdasarkan skor, tidak depresi jika skor < 17, depresi ringan 17-24, depresi sedang 25-34, depresi berat 35-51, depresi sangat berat 52-68.23 Hasil pemeriksaan HRSD pada ayah dan ibu pasien tidak menunjukkan adanya depresi.Protein neurofibromin ditemukan dalam jumlah besar pada neuron. Fungsi sebenarnya protein neurofibromin belum jelas, tetapi diduga menginduksi pertumbuhan dan atau diferensiasi beberapa tipe sel, termasuk neuron. Kegagalan regulasi formasi, migrasi, dan defernsiasi sel neuron, dapat menyababkan kelainan struktur maupun fungsional pada NF1, sehingga dapat menyebabkan kelainan neuropsikologis.9Diagnosis banding pada kasus ini adalah speckled lentiginous nevus (SLN). SLN merupakan kelainan kongenital yang ditandai dengan patch hiperpigmentasi pada kulit (cafe-au-lait) yang diikuti perkembangan makula atau papula dengan pigmentasi yang lebih gelap dengan jumlah bervariasi yang terletak di atas cafe-au-lait26,27 tersebut. Mutasi yang spesifik pada SLN belum diketahui pasti. Sebagian besar kasus bersifat benigna, namun nevus displastik dan melanoma dapat muncul pada SLN. SLN dapat disertai gejala ekstrakutan yaitu hiperhidrosis, atrofi muskulus, kelumpuhan saraf, atau neuropati motorik/sensorik pada bagian ipsilateral, yang disebut sebagai speckled lentiginous nevus syndrome (SLNS).24,25 Gambaran klinis kasus ini cafe-au-lait atau freckles tidak didasari patch coklat yang lebih terang dan luas, sehingga diagnosis SLN dapat disingkirkan. Kelainan ekstrakutan terkait SLN juga tidak ditemukan.Diagnosis banding lain pada kasus ini lentiginosis multipel (LM), yang merupakan kelainan dominan autosomal dengan ekspresi dan penetransi yang bervariasi. Lentiginosis multipel dapat disertai gejala ekstrakutan yang disebut sindrom LEOPARD (lentigines, electrocardiographic abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis and other congenital heart defect, abnormalities of genetalia, retarded growth, deafness), Manifestasi kutan berupa lentiginosa dan makula cafe-au-lait dan bisamuncul di bagian tubuh mana saja. Lentigen berupa lesi makula coklat atau hitam (diameter 1-5 mm), berbentuk bulat dan oval,batas tegas, biasanya muncul saat lahir atau pada kanak-kanak, dan bisa meningkat baik jumlah, tingkat warna, ukuran dengan bertambahnya usia. Pigmentasi terjadi beragam, lebih gelap dan lebih kecil dibandingkan cafe-au-lait. Manifestasi kulit pada kasus ini adalah cafu-au-lait multipel dengan berbagai ukuran dan warna yang seragam, sehingga diagnosis lentiginosa multipel dapat disingkirkan.Kejadian NF1 pada kasus ini kemungkinan karena mutasi sporadik. Diagnosis ditegakkan berdasarkan kriteria klinis dan tidak dilakukan pemeriksaan mutasi gen NF1. Manajemen pada pasien NF1 berupa bimbingan, konseling genetik, dan disarankan evaluasi berkala untuk pengawasan komplikasi atau perkembangan penyakit, yang dilakukan oleh tim medis (dokter spesialis kuli, spesialis saraf anak, dan spesialis jiwa). Anak-anak dengan NF1 perlu dilakukan monitor dan intervensi dalam gangguan proses belajar. Pemeriksaan fisik lengkap perlu dilakukan minimal setiap 2 tahun.2-13

DAFTAR PUSTAKA1. Paller AS, Mancini AJ. Neurofibromatosis. Dalam Disorders pigmentation.Hurwitz Clinical Pediatric Dermatologi. 3 ed. Elsevier Inc, Philadelphia 2006: 288-292.2. Listernick R, Charrow J. The neurofibromatoses. Dalam: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffel DJ (ed). Fitzpatricks Dermatology in general madicine. 8 ed. Mc.Graw Hill, New York 2012: 1680-1690.3. Evans DG, Howard E, Giblin C, Clancy T, Spencer H, Huson SM, et al. Birth incidence and prevalence of tumor-prone sydromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet 2000;97:119-127.4. North K. Neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 2000;97:119-127.5. Friedman JM. Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 1999;89:1-6.6. Elyakim S, Lerer I, Zlotogora J, Sagi M, Gelman-Kohan Z, Merin S, et al. Neurofibromatosis type 1 (NF1) in Israeli families : Linkage analysis as a diagnostic tool. Am J Med Genet 1994;53:325-334.7. Gilboa Y, Rosenblum S, Fattal-Valevski A, Josman N. Application of international classification of disability and health in children with neurofibromatosis type 1 : A review. Dev Med Child Neurol 2010;52:612-619.8. Lakkis MM, Tennekoon GI. Neurofibromatosis type 1. J Neurosc Res 2000;62:755-763.9. Cutting LE, Levine TM. Cognitive profile of children with neurofibromatosis and reading disabilities. Child Neuropsychol 2010;16:417-432.10. Trovo-Marqui AB, Tajara EH, Neurofibromin: A general outlook. Clin Genet 2006; 70: 1-13.11. Pollack IF, Mulvihill, JJ. Neurofibromatosis 1 and 2. Brain Pathol 1997; 7: 823-836.12. Pasmant E, Masliah-planchon J, Levy P, Laurendeau I, Ortonne N, Parfait B, et.al. Identification of genes potentially involved in the increased risk of malignancy in NF1-micro deleted petients. Mol Med 2011; 17: 79-87.13. Ferner RE, Huson SM, Thomas N, moss C, Willshaw H, Evans DG, et.al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007; 44: 81-88.14. Boyd KP, Korf BR, Theos A. Neurofibromatosis type 1. J AM Acad Dermatol 2009;61:1-14.15. Quintns B, Pardo J, Campos B, Barros F, Volpini V, Carracedo , et. Al. Neurofibromatosis without neurofibromas: Confirmation of a genotype-phenotype correlation and implications for genetic testing. Case Rep Neurol 2011; 3: 86-90.16. Prinzie P, Descheemaeker MJ, Vogels A, Cleymans T, Haselager GJT, Curfs LMG, et al. Personality profiles of children and adolescents with Neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet 2003; 118A: 1-7.17. Masif AF, Amador-campos JA, Gomes-bonito J, Gandara VB. Psychometric properties of the childrens depression inventory in community and clinical sample. Spanish J psychol 2010; 13: 990-999.18. Twenge JM, Nolen-Hoeksema S. Age, gender, race, Socioeconomic status, and birth cohort differences on the childrens depresssion inventory: A meta-analysis. J Abnorm Psychol 2002; 111: 578-588.19. Bekhit NS, Thomas GV, Jolley RP. The use of drawing for psychological assessment in britain: Survey findings. Psychol Psychother 2005; 78: 205-217.20. Polatajko H, Kaiserman E. House-tree-person projective technique: A validation of its use in occupational therapy. Canad J Occup Ther 1986; 53: 197-207.21. Tim Psikologi Universitas Muhammadiyah Malang. Proyeksi kepribadian: Tes grafis. Malang: Fakultas Psikologi Universitas Muhammadiyah Malang, 1992.22. Hamilton M. The assessment of anxiety state by rating. BR J Med Psycol 1959; 32: 50-55.23. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23: 56-62.24. Vidaurri-de la Cruz H, Happle R. Two distinct types of speckled lentiginous nevi characterized by macular versus papular speckles. Dermatology 2006; 212: 53-58.25. Happle R. Speckled lentiginous naevus: Which of the two disorders do you mean? Clin Exp Dermatol 2008; 34: 133-135.26. Paller AS, Mancini AJ. Multiple lentiginosis. Dalam: Disorders of Pigmentation. Hurwitz Clinical Dermatology. 3 ed. Elsevier Inc, Philadelphia. 2006: 287.27. Arnsmeier SL, Paller AS. Pigmentary anomalies in the multiple lentigines syndrome: Is it distinct from LEOPARD syndrome? Pediatr Dermatol 1996; 13: 100-104.

NEUROFIBROMATOSIS TIPE 1 DENGAN NEUROFIBROMA PLEKSIFORMIS

ABSTRAKSeorang perempuan usia 15 tahun datang dengan neurofibroma pleksiformis pada paha kiri sejak lahir. Sejak lahir pasien memiliki beberapa makula cafe-au-lait. Selain itu sejak umur 3 tahun, muncul neurofibroma lainnya serta freckles pada aksila. Pada mata kiri didapatkan Lisch nodul ukuran 1x1 mm. Pemeriksaan histopatologi tumor sesuai dengan gambaran neurofibroma. Pasien dikonsulkan ke departemen bedah, dan dilakukan bedah eksisi di instalasi bedah sentral untuk neurofibroma pleksiformis.Diagnosis neurofibromatosis tipe 1 berdasarkan kriteria konsensus the national institutes of health tahun 1987, yaitu ditemukannya 2 kriteria, yaitu terdapat 6 makula cafe au lait berdiameter 15 mm (pasca pubertas); ditemukan 2 neurofibroma atau 1 neurofibroma pleksiformis, freckles pada lipatan tubuh. Penangan pasien dilakukan secara komperhensif bekerjasama dengan berbagai disiplin ilmu yang terkait. Tindakan bedah untuk mengangkat tumor pada lesi yang ukuran besar, terletak pada daerah yang terlihat dan mengganggu penampilan. Prognosis baik, walaupun kemungkinan terjadinya rekurensi.Kata Kunci: Neurofibromatosis tipe 1, neurofibroma pleksiformis, buttonholing.NEUROFIBROMATOSIS TIPE 1 WITH PLEKSIFORM NEUROFIBROMA

ABSTRACTA 15 years-old girl was came with a plexiform neurofibroma since she was born. Since she was born, she had some mocules cafe au lait. Since she was 3 years old, there were also neurofibromas and axillaes freckles. On the left iris theres also Lisch nodul sized surgery department and has done excisional surgery for the plexiform neurofibroma.Diagnosis of neurofibromatosis type 1 was based on The National Institutes of Health Consensus criteria more than 2, they were 6 mocules cafe au lait (postpubertal), 2 neurofibromas and 1 plexiform neurofibroma; and freckles onbody folds. Patient was managed comprehensively with cooperation of some related departments. Excisional surgery was aimed to eliminate the giant tumor, exposed area, and disfiguring tumors. The prognosis relatively good, although there is possibility of reccurence.Key Word: Neurofibromatosis type 1, neurofibroma plexiforme, button-holing.

PENDAHULUANNeurofibromatosis merupakan kelainan genetik yang bermanifestasi sebagai tumor yang mengelilingi saraf dan beberapa gambaran patologik lainnya. Dua bentuk utama neurofibromatosis adalah neurofibromatosis tipe 1 (NF1) dan neurofibromatosis tipe 2 (NF2).1Neurofibromatosis ditandai dengan terjadinya beberapa tumor selubung saraf dan diturunkan secara autosomal dominan, yang berlokasi pada lengan panjang kromosom 17, yang sebagai penanda neurofibromin.1-6 Neurofibromin dalam supresi tumor. Sedangkan pada NF2 terdapat kelainan pada kromosom 22.2Insiden NF1 yaitu 1 dari 300 kelahiran.2,3,5 Setengah dari semua kasus merupakan mutasi spontan.1,2 Jenis yang paling umum (NF 1) ditandai dengan beberapa makula cafe ai lait dan terjadinya neuro fibroma sepanjang saraf perifer, jenis kedua (NF 2) ditandai dengan schwannomas vestibular (neuromas akustik), biasanya bilateral, serta meningiomas dan tumor lain dari sistem saraf.1Penegakan diagnosis NF 1 cukup dengan gejala klinisnya. Kriteria diasnotik NF 1 berdasarkan The National Institutes of Health (1987) yaitu terdapat dua atau lebih dari tujuh kriteria yang ada.3,5Neurofibroma pleksiformis, secara histologi mirip dengan neurofibroma diskrit, tumor jinak yang terselubung pada saraf perifer yang melibatkan satu atau lebih fasikula saraf, sering timbul dari cabang saraf utama. Kebanyakan neurofibroma pleksiformis terlihat pada saat lahir atau menjadi lebih jelas selama beberapa tahun pertama kehidupan.3Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan adalah dengan mengidentifikasi gen NF 1. Histopatologi neurofibroma yaitu terdapat sel-sel tumor berbentuk spindel inti memanjang dengan sitoplasma pucat dengan jaringan fibrilar.3,5Penanganan neurofibromatosis yaitu simptomatik, melibatkan beberapa multidisiplin ilmu. Tindakan bedah untuk mengangkat tumor, umumnya hanya pada lesi yang berukuran besar, terletak pada daerah yang terlihat, dan mengganggu aktivitas pasien secara nilai kosmetik.3,5Berikut ini akan dilaporkan satu kasus NF 1 pada seorang anak perempuan 15 tahun yang disertai dengan neurofibroma pleksiformis.LAPORAN KASUSSeorang perempuan berusia 15 tahun, siswi SMP, bangsa Indonesia suku ternate datang ke poliklinik kulit dan kelamin RSUP Prof.dr.R.D Kandou Manado pada tanggal 17 Januari 2013, dengan keluhan benjolan yang besar dan menggantung pada kaki kiri belakang.Sejak lahir, pasien memiliki bercak coklat yang besar pada kaki kiri yang lama kelamaan bercak tersebut melebar dan membesar membentuk benjolan yang bertambah besar dan menggantung. Benjolan teraba lunak dan kenyal, tidak disertai rasa gatal dan nyeri, dan tidak berdarah. Benjolan ini dirasa sangat mengganggu aktifitas terutama saat berjalan. Terdapat juga beberapa bercak cokelat pada badan dengan ukuran bervariasi, yang sejak umur 3 tahun bercak bertambah banyak di badan, ketiak, lengan, tungkai dan badan. Terdapat juga beberapa benjolan kecil yang muncul di badan, lengan, tungkai dan badan. Benjolan tersebut sewarna dengan kulit, perabaan kenyal, yang bertambah banyak dan sebagian menggantung. Tidak terdapat rasa gatal ataupun nyeri pada benjolan-benjolan tersebut.Keluhan nyeri tulang, nyeri kepala disangkal. Pasien kadang-kadang merasa penglihatan agak sedikit kabur tapi tidak mengganggu. Pasien tidak mengalami gangguan pendengaranmaupun gangguan pertumbuhan. Kelainan serupa berupa bercak, benjolan, ataupun keluhan lainnya pada keluarga disangkal. (Gambar 1)

Pemeriksaan fisik menunjukan keadaan umum baik, kesadaran kompos mentis. Kedua konjungtiva tidak anemis. Pada jantung paru-paru, dan hati tidak ditemukan kelainan. pada pemeriksaan dermatologis pada regio femoralis sinitra posterior ditemukan tumor soliter, diameter 10 cm, konsistensi lunak, teraba menyerupai bag of worms dengan permukaan ditutupi makula hiperpigmentasi batas tegas ukuran plakat. (gambar 2) pada regio torakalis, abdominalis, vertebralis, brakialis et antebrakialis bilateral, femoralis bilateral, kruris bilateral, terdapat tumor multipel, sewarna kulit dengan diameter bervariasi 0,3-1,5 cm, konsistensi kenyal mudah digerakkan, tidak mudah berdarah, sebagian bertangkai, disertai buttonholing. (Gambar 3)

Pada regio torakalis, aksilaris, abdominalis, vertebralis, brakialis et antebrakialis bilateral, femolaris bilateral, kruris bilateral, terdapat makula hiperpigmentasi multipel berbentuk oval atau bulat berbatas tegas dengan diameter 1-5 cm, berkelompok ataupun tersebar diskret. Selain itu terdapat lesi berukuran lebih kecil < 5 mm pada daerah yang sama dan juga pada aksila bilateral. (Gambar 4)

Pada kasus ini didiagnosis dengan neurofibromatosis tipe 1 dengan neuro fibroma pleksiformis dan diagnosis banding dengan neurofibromatosis tipe 2.Hasil pemeriksaan laboratorium darah menunjukkan semuanya dalam batas normal. Hasil konsul dari bagian mata didapatkan adanya Lisch nodul ukuran 1x1 mm pada mata kiri (Gambar 5). Hasil konsul dari bagian THT tidak terdapat adanya penurunan pendengaran maupun gangguan keseimbangan, dan hasil konsul dari bagian psikiatri terdapat gangguan emosi dan prilaku. Hasil konsul dari bagian saraf tidak terdapat adanya defisit neurologis, dan hasil konsul dari bagian bedah terdapat benjolan ukuran 15x20 cm dan disarankan untuk diangkat. Pemeriksaan Brain CT-Scan tidak terdapat adanya kelainan. Pemeriksaan foto torakolumbal dan femoralis sinistra semuanya dalam batas normal.

Gambaran histopatologis lesi tumor kulit di vertebralis menunjukan adanya proliferasi sel-sel dengan inti bentuk spindel dan sitoplasma pucat diantara stroma jaringan fibrilar. Diantaranya tampak pembuluh-pembuluh darah kapiler dan sedikit sel-sel radang mononuklear. Gambaran histopatologis pada kasus ini menyokong diagnosis neurofibromatosis. (Gambar 6)

Penatalaksanaan pada kasus ini untuk neurofibroma pleksiformis dilakukan oleh bagian bedah pada tanggal 29 Januari 2013 dilakukan bedah eksisi di instalasi bedah sentral RSUP Prof.dr.R.D Kandou Manado dan diangkat tumor ukuran 15x20 cm. (Gambar 7).

PEMBAHASANDiagnosis pada kasus ini ditagakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan histopatologi. Kriteria diagnostik untuk NF 1 berdasarkan dua dari tujuh kriteria yang dipublikasikan oleh The National Institutes of Health (1987),1,3-7 Pada kasus ini telah memenuhi lebih dari 2 kriteria, yaitu terdapat 6 makula cafe au lait berdiameter 15 mm (pascapubertas); ditemukan 2 neurofibroma 1 neurofibroma pleksiformis, freckles pada lipatan tubuh.Bercak cafe-au-lait datar, bentuk oval, berbatas tegas, dan merupakan manifestasi yang pertama kali muncul pada NF1. Biasanya muncul pada waktu lahir, dan akan menjadi lebih banyak dan bertambah seiring pertumbuhan. Diameter bervariasi dari 0,5-5 cm atau lebih, tidak lebih dari 10 cm. Jarang ditemukan di wajah, tapi bisa terdapat pada bagian tubuh mana saja.1,3-7 Pada pasien ini didapatkan bercak cafe-au-lait lebih dari 10 terdapat di badan, kaki dan tangan, dengan ukuran yang bervariasi.Neurofibroma yang terdiri dari sel schwann, sel mast, fibroblast dan sel perineural, adalah tumor jinak yang terselubung pada saraf dan muncul sebagai suatu massa yang diskrit yang bertumbuh dari saraf perifer. Neurofibroma kutaneus menonjol diatas permukaan kulit atau tepat dibawah kulit. Biasanya mulai terlihat pada masa remaja dan terus meningkat seiring pertumbuhan pasien baik dalam ukuran dan jumlah.3,5 Tumor lunak atau kenyal, berbentuk seperti kubah, kadang-kadang pedunculated paling banyak ditemukan di batang tubuh anggota gerak, dengan ukuran diameter bervariasi beberapa milimeter sampai sentimeter. Bila ditekan bagian tengahnya akan masuk ke jaringan subkutis yang disebut dengan buttonholing,1,5,9 Neurofibroma kutaneus kadang-kadang disertai rasa gatal.5 Pada pasien ini didapatkan tumor pada kedua tangan, kedua kaki dan badan dengan diameter bervariasi 0,3 cm 1,5 cm, konsistensi kenyal dan lunak, mudah digerakkan, beberapa bertangkai, dan terdapat tanda buttonholing dan tidak disertai rasa gatal.Neurofibroma pleksiformis, adalah fibroma memanjang difus sepanjang perjalanan saraf, sering melibatkan saraf trigeminus atau servikal atas, terdapat bercak hiperpigmentasi diatasnya, dan biasanya mulai tampak jelas pada beberapa tahun pertama kehidupan. Kulit tampak menebal dan tampak seperti massa bag of worms. Neurofibroma pleksiformis merupakan tumor difus yang berasosiasi dengan jaringan ikat sekitarnya yang hipertrofi, memiliki potensial untuk degenerasi keganasan menjadi sarkoma atau Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs). Neurofibroma pleksiformis pada toraks maupun abdominal dapat menyababkan invasi atau kompresi pada organ vital.1,3-7 Pertanda bahwa neurofibroma pleksiformis dapat menjadi tumor ganas adalah bila disertai nyeri persisten dan pertumbuhan cepat.3,10 Pada palpasi teraba wormy teraba seperti beberapa fasikula saraf yang menebal. Kadang-kadang diatasnya ditemukan hiperpigmentasi (giant cafe au lait) atau hipertrikosis. Kebanyakan neurofibroma pleksiformis terlihat saat lahir atau mulai tampak pada awl kehidupan.3 Pada pasien ini ditemukan tumor pada paha kiri bagian belakang dengan diameter 10 cm yang terletak sampai subkutis, awalnya timbul bercak cokelat pada saat lahir berukuran sebesar kepalan tangan, yang kemudian bercak tersebut bertambah lebar membentuk benjolan yang lama kelamaan menjadi besar dan tampak menyerupai bag of worms dan pada palpasi teraba Wormy. Nyeri pada pasien ini tidak dirasakan.Bercak cafe-au-lait kurang dari 5 mm dikenal dengan freckles, biasanya terdapat di aksila, inguinal, dan di bawah payudara. Merupakan tanda patognomonik dari NF 1 (Crowes sign). Pada pasien ini ditemukan freckles pada lipatan payudara, inguinal, aksila, badan, serta tangan dan kaki.Lisch nodul dapat dideteksi dengan pemeriksaan menggunakan slit lamp, dengan ukuran 1-2 mm berwarna kuning kecokelatan, tidak mengganggu penglihatan, tetapi berguna dalam penegakkan diagnosis. Lisch nodul muncul setelah timbulnya makula cafe-au-lait dan freckles, dan ditemukan 40% pada anak-anak dibawah umur 6 tahun, 85% pada anak dibawah 18 tahun, dan 93% pada orang dewasa. Pada pasien ini ditemukan benjolan ukuran 1 mm x 1 mm pada segmen anterior sinistra.Anak-anak dengan NF1 harus secara regular di skrining untuk skoliosis, dimana skoliosis adalah manifestasi skeletal paling sering pada NF 1, sekitar 10-30% kasus. Displasia sayap tulang sphenoid menyebabkan formasi yang buruk dari dinding dan dasar rongga orbita dan menyebabkan proptosis dan enoptalmus. Dispalsia tulang panjang ditandai dengan penipisan dan melengkungnya tulang panjang. Pada pasien tidak terdapat adanya skoliosis ataupun displasia tulang panjang.Nyeri kepala dapat terjadi pada 20% pasien, menetap menjadi migrain dan berespon baik dengan pengobatanprofilaktik. Kejang walaupun bukan manifestasi lanjut dari NF 1, tapi dapat terjadi pada 10% pasien. Frekuensi meningkatnya tumor otak dapat terjadi, 15% pasien memiliki gangguan penglihatan atau tumor hipothalamus ( optik gliomas), dan 3-5% memiliki tumor otak jenis lainnya.8 Pada pasien ini tidak ada riwayat nyeri kepala ataupun kejang-kejang sebelumnya. Hasil konsul dari bagian neurologi tidak ditemukan defisit neurologis dan hasil pemeriksaan brain CT-Scan tidak ditemukan adanya kelainan.Pada anak-anak dengan NF 1 dilaporkan 30-69% mengalami kesulitan dalam belajar, baik verbal maupun non verbal, serta gangguan perhatian. Keterlambatan perkembangan, termasuk retardasi mental, terjadi pada sekitar 5%, dan hali ini mungkin terkait dengan mutasi gen NF 1.5,7 Beberapa studi menunjukkan reterdasi mental dengan intelligence question (IQ) < 70.5 Pasien ini selalu naik kelas, tetapi menurut ibunya pasien agak lambat dalam mengerti pelajaran. Hasil konsultasi dari bagian psikiatri terdapat gangguan emosi dan prilaku, dan disarankan untuk pemeriksaan IQ di bagian rehabilitasi medik.Penegakkan diagnosis NF 1 cukup dengan gejala klinisnya, dan pada kebanyakan kasus pemeriksaan laboratorium tidak diperlukan. Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan adalah dengan mengidentifikasi gen NF 1. Histopatologi neurofibroma yaitu terdapat sel-sel berbentuk spindel inti memanjang dengan sitoplasma pucat jaringan fibrillar.3,5;10 Pada pasien ini tidak dilakukan identifikasi gen, dan pemeriksaan laboratorium dilakukan untuk persiapan operasi yang akan dilakukan, dan semuanya dalam batas normal. Pemeriksaan histopatologi menunjukkan adanya proliferasi sel-sel dengan inti bentuk spindel dan sitoplasma pucat diantara stroma jaringan fibrilar.Neurofibromatosis tipe 1 didiagnosa banding dengan neurofibromatosis tipe 2 (NF2). Penderita dengan NF 2 memiliki gambaran klinis yang mirip dengan NF 1, tetapi pada penderita NF 2 mayoritas menunjukkan adanya kehilangan pendengaran yang didahului dengan tinitus serta gangguan keseimbangan (schwnnoma vestibula bilateral), terdapat meningioma (intrakranial, intraspinal, dan nevus saraf optik).2,3,8 Pada kasus ini tidak terdapat penurunan pendengaran serta gangguan keseimbangan. Gambaran klinis pada kasus ini terdapat neurofibroma, cafe au lait, freckles, lisch nodul, dan neurofibroma pleksiformis, serta ditunjang dengan hasil pemeriksaan histopatologis. Pada pemeriksaan brain CT-Scan tidak ditemukan adanya kelainan, sehingga diagnosis NF 2 dapat disingkirkan.Tidak ada terapi khusus yang dapatmencegah perkembangan penyakit NF 1. Namun, penanganan dini dapat meminimalisasi dan mencegah komplikasi lanjut.6,12 Penanganan pada pasien terkait dengan beberapa multidisiplin klinis, untuk mengetahui progresivitas penyakit, deteksi keterlibatan organ lain, selain jaringan kulit. Tumor kulit dapat diangkat untuk alasan kosmetik baik melalui bedah aksisi, elektrokauter, ataupun laser ablasi. Sampai saat ini pengobatan neurofibroma pleksiformis yaitu terbatas pada pembedahan baik untuk alasan kosmetik atau mencegah hilangnya fungsi, meskipun sulit untuk diangkat seutuhnya dan kemungkinan untuk bertumbuh lagi.4,5 Pada kasus ini, tumor yang ada pada kaki kiri pada pasien yang besar sangat mengganggu penampilan serta aktivitas pasien. Tanggal 29 januari 2013 dilakukan tindakan bedah eksisi di instalasi bedah sentral RSUP Prof.dr.R.D Kandou Manado dengan general anesthesia. Operasi berlangsung selama 2 jam, dan diangkat tumor ukuran 15x20 cm.Prognosis NF1 bervariasi, bergantung pada keparahan penyakit dan keterlibatan organ, serta ada atau tidaknya keganasan.2 Prognosis pada kasus ini quo ad vitam, quo ad fungsionam, dubia ad bonam, quo ad sanationam dubia ad malam. Pada kasus ini sampai dengan pemantauan terakhir, dimana keterlibatan organ lain hanya pada mata yaitu terdapat lisch nodul pada mata kiri dengan ukuran 1 x1 mm, dan tidak mengganggu penglihatan. Tetapi diperlukan kontrol lanjut untuk memantau komplikasi lanjut seperti glioma optikum.PENUTUPTelah dilaporkan satu kasus neurofibromatosis tipe 1 dengan neurofibroma pleksiformis pada seorang anak perempuan berumur 15 tahun.Kriteria diagnosis Neurofibromatosis tipe 1 pada kasus ini didasarkan pada kriteria klinis dari The National Institutes of Health, dimana pada pasien didapatkan lebih dari 2 kriteria. Penanganan kasus ini bekerjasama dengan bagian bedah untuk neurofibroma pleksiformis, karena selain alasan kosmetik, neurofibroma pleksiformis diangkat karena sangat mengganggu pasien dalam ber aktifitas. Tanggal 29 Januari 2013 dilakukan tindakan bedah eksisi di instalasi bedah sentral RSUP Prof.dr.R.D Kandou Manado dengan general anasthesia. Operasi berlangsung selama 2 jam, diangkat tumor dari kaki kiri pasien ukuran 15x20 cm.Prognosis pada kasus ini quo ad vitam, quo ad fungsionam dubia ad bonam, quo ad sanationam dubia ad malam.DAFTAR PUSTAKA1. Irvine AD, Mellerio JE. Genetics and Genodermatoses. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editor. Rooks Textbook of Dermatology. 8th edition. Singapore: Willey Blackwell; 2010: 15. 15-15.20.2. Bree FA, Itin P, Dyer J, Paller A, Gomathy A, Wolff K, et al. Genodermatoses. In: Lawrence A, Schachner, Hansen RC, editor. Pediatric Dermatology. 4 edition. China: Elsevier; 2011: 484-89.3. Listernick R, Charrow J. The Neurofibromatoses. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, Wolff K, editor. Fitzpatricks Dermatology In General Msdicine. 8 edition. New York: McGraw Hill Companies; 2008: 1680-90.4. Tsao H, Luo S. Neurofibromatosis and Tuberous Sclerosis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JC editor. Dermatology. 3 edition. China: Elsevier; 2012: 925-41.5. Tonsgard JH. Clinical Manifestations and management of Nneurofibromatosis Type 1. Seminar in pediatric neurology. Elsevier; 2006; 13: 2-7.6. Habif TP. Cutaneous manifestation of internal disease. Clinical Dermatology. 4 edition. Chile: Mosby; 2004: 893-920.7. Theos A, Boyd KP, Korf BR. The Neurofibromatoses. IN: Irvine AB, Hoeger PH, Yan CA, editor. Harpers Textbook of Pediatric Dermatology. 3 edition. Singapore: Willey Black Well; 2011: 128. 1-14.8. Gareth D, Evansa R, Sainiob M, Baserc M. Neurofibromatosis type 2. Journal of medical genetics. J Med Genet 2000; 37: 897-904.9. James WD, Berger TG, Elston DM. Genodermatoses and congenital anomalies. Andrews Diseases of the skin clinical dermatology. 7 edition. China: Elsevier; 2011: 538-73.10. Setyorini M, Agustin T, Prihianti S, WisesaTW, Sugito TL, dkk. Neurofibromatosis tipe 1 yang disertai neurofibroma pleksiformis. MDVI 2009: 36: 169-73.