TUROCTOCOGALFATUROCTOCOGALFAEVIDENCIA EXPERIENCIAvs

Hemo�lia ALAURA VILLARREAL MARTÍNEZ

PERMANYER MÉXICOwww.permanyer.com

MX

20N

EGT

0000

1

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

TUROCTOCOGALFATUROCTOCOGALFAEVIDENCIA EXPERIENCIAvs

Hemo�lia ALAURA VILLARREAL MARTÍNEZ

PERMANYER MÉXICOwww.permanyer.com

MX

20N

EGT

0000

1

EVIDENCIA EXPERIENCIAvs

Hemofilia A

TUROCTOCOGALFA

Turoctocog alfa en hemofilia A ..................................................................... 3

Caso clínico ................................................................................................. 10

Laura Villarreal Martínez Servicio de Hematología Clínica de Hemofilia Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González Monterrey, NL

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

3

Turoctocog alfa en hemofilia A

Laura Villarreal Martínez

INTRODUCCIÓN

La hemofilia es una enfermedad here-ditaria que consiste en la reducción en la cantidad o actividad del factor VIII (FVIII) o del factor IX de la coagulación. La hemo-filia de tipo A (deficiencia de FVIII) es la más común. El tratamiento consiste princi-palmente en la aportación del factor defi-ciente. Según la World Federation of He-mophilia (WFH), en 2018 en México había registrados 5,814 pacientes con hemofilia, de los cuales 4,761 tenían hemofilia de tipo A1,2.

Según los niveles de actividad plasmá-tica del factor FVIII de coagulación, la he-mofilia puede ser leve (de entre el 5 y el 40%), moderada (de entre el 1 y < 5%) o severa (< 1%). En general, los pacientes con enfermedad leve no requieren trata-miento de restitución, excepto en situacio-nes específicas de riesgo como una cirugía y en caso de sangrado. Los pacientes con hemofilia moderada requieren la restitución del FVIII cuando hay sangrado; sin embar-go, en algunos que presentan un patrón hemorrágico severo puede ser necesario prevenirlo. En cambio, los casos de hemo-filia severa requieren un tratamiento profi-láctico para prevenir el sangrado desde edades tempranas y posiblemente durante toda la vida. La principal complicación del tratamiento es la aparición de anticuerpos contra el FVIII, denominados inhibidores, que neutralizan su acción y aumentan el riesgo de sangrado2.

Turoctocog alfa es un FVIII de coagula-ción humano recombinante aprobado para el tratamiento y prevención de las hemorra-gias en pacientes con hemofilia A de todos los grupos de edad3. Turoctocog alfa tiene el dominio B truncado, lo cual no afecta a la actividad procoagulante del FVIII y pare-ce que confiere un perfil más homogéneo que los compuestos recombinantes de FVIII de longitud completa4.

Los datos de eficacia de turoctocog alfa se basan en los resultados del programa de ensayos clínicos guardian™.

ESTUDIO PIVOTAL GUARDIAN™ 1

Guardian™ 1 fue un estudio multinacio-nal, abierto, no controlado que evaluó la eficacia y seguridad de turoctocog alfa en pacientes con hemofilia A severa. El estudio incluyó un total de 150 pacientes (24 ado-lescentes y 126  adultos), con un mínimo de 150 días de exposición a cualquier pro-ducto FVIII y sin antecedentes de inhibido-res. El objetivo primario del estudio fue eva-luar la seguridad de turoctocog alfa y la principal variable, la tasa de desarrollo de inhibidores del FVIII (≥ 0.6 unidades Bethes-da [BU] en dos pruebas consecutivas). To-dos los pacientes recibieron terapia de res-titución profiláctica con turoctocog alfa (20-50 UI/kg cada dos días o 20-50 UI/kg tres veces por semana) durante seis meses y la exposición media durante el ensayo fue de 85 días5.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

4 Evidencia vs Experiencia – Turoctocog alfa

Se registraron un total de 225  eventos adversos (EA) en 100 (67%) pacientes. Los EA más comunes fueron los siguientes: eventos asociados con la dosificación, dolor de cabeza y nasofaringitis, que se presen-taron en el 12, el 10 y el 8% de los pacien-tes, respectivamente. El 5% de los pacien-tes presentaron EA graves y ningún paciente desarrolló inhibidores del FVIII durante el estudio5.

Un total de 105 pacientes (70%) pre-sentaron 449 episodios hemorrágicos. La mayoría de los sangrados (66.5%) fueron espontáneos y el 24.8% se debieron a un trauma. La localización principal de las he-morragias fue articular (78% de los casos). El 89.3% de los episodios hemorrágicos se controlaron con 1-2 infusiones de turocto-cog alfa, y la tasa de éxito se consideró como excelente o buena en el 80.8% de los casos. El consumo medio de turoctocog alfa desde el inicio hasta la detención de la hemorragia fue de 45.6 UI/kg por episo-dio y la dosis media para la prevención de hemorragias, de 24.4 UI/kg. En general, la tasa anualizada de hemorragias fue de

3.7  sangrados/paciente/año, y se observó que la tasa media anualizada de sangrado aumentó cuando había transcurrido más tiempo desde la última dosis de turoctocog alfa (Fig. 1)5.

La hemofilia tiene un fuerte impacto so-bre el estado de salud general de los pa-cientes. En el estudio guardian™ 1 los pa-cientes adultos jóvenes (16-29  años) presentaron mejor estado de salud basal que los mayores. Al final del estudio los pacientes adultos jóvenes que habían sido tratados con anterioridad bajo demanda mejoraron 5.2 puntos en la puntuación Eu-ropean Quality of Life - 5 Dimensions, Visual Analogue Scale y en los tratados con un esquema mixto, que incluía tratamiento profiláctico y bajo demanda, la mejora fue de 8.6 puntos6.

ESTUDIO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS GUARDIAN™ 3

El estudio guardian™ 3 evaluó el uso de turoctocog alfa como tratamiento profilácti-co en pacientes pediátricos (< 12 años) con

Tasa

med

ia e

stim

ada

anua

lizad

a de

hem

orra

gias

(hem

orra

gias

/pa

cien

te/

año)

3.52

7.56

12.69

< 24 24 – < 48 ≥ 48Tiempo desde laúltima dosis (horas)

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

Figura 1. Tasa media estimada anualizada de hemorragias (IC 95%) por tiempo desde la última dosis de turoctocog alfa5.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

Turoctocog alfa en hemofilia A 5

hemofilia A severa7. Fue un estudio multi-nacional, abierto, no controlado, que tenía como objetivo evaluar la seguridad de tu-roctocog alfa mediante la tasa de desarrollo de inhibidores del FVIII (≥ 0.6 BU), además de la valoración de los EA, exámenes físicos y pruebas clínicas de laboratorio. También se evaluó la eficacia de turoctocog alfa en la prevención y control de los episodios he-morrágicos, y se determinó la farmacociné-tica en los 14 pacientes más jóvenes y en los 14 mayores. Se incluyeron en el estudio pacientes previamente tratados con cual-quier producto de FVIII con un mínimo de 50 días de exposición y sin antecedentes de inhibidores7.

El estudio incluyó 63 pacientes pediátri-cos de los cuales 31 tenían de 0 a 5 años y 32, de 6 a 11 años. Todos los pacientes recibieron profilaxis con turoctocog alfa (25-50 UI/kg cada dos días o 25-60 UI/kg tres veces por semana), y la exposición media al fármaco fue de 60 días (rango: 20-104 días), lo que corresponde a una media de unos 4.5 meses en el estudio7.

En general, el tratamiento con turoctocog alfa fue bien tolerado y no presentó proble-mas de seguridad inesperados. Se registra-ron un total de 86 EA en 32  pacientes; la nasofaringitis (7.9%), la infección de las vías respiratorias superiores (7.9%) y los eventos relacionados con la dosificación (7.9%) se reportaron como los EA más comunes. Nin-gún paciente abandonó el estudio debido a los EA y no hubo ningún paciente que de-sarrollara inhibidores del FVIII7.

Durante el estudio hubo 126 episodios hemorrágicos en 41 pacientes (65%): 53 episodios en el grupo de pacientes más jóvenes (0-5 años) y 73 en el de los ma-yores (6-11 años). El 67% de los sangra-dos se debieron a lesiones traumáticas, que correspondieron al 83% de los episo-dios hemorrágicos en los pacientes más jóvenes y al 55% en los mayores. Se loca-lizaron principalmente en las articulacio-nes (46.8%) y la mayoría se clasificaron como leves o moderados7.

El 95.3% de los episodios hemorrágicos (n = 120) se controlaron con 1-2 infusiones de turoctocog alfa y la tasa de éxito del trata-miento, definida como respuesta hemostática excelente o buena, fue del 92.1%. La tasa anualizada media estimada (hemorragias/pa-ciente/año) fue de 5.33 (intervalo de confian-za [IC] del 95%: 3.9-7.28) para el conjunto de pacientes, de 4.73 (IC 95%: 3.06-7.30) para los de menor edad y de 5.86 (IC 95%: 3.76-9.13) para los pacientes mayores7.

La dosis media utilizada como profilaxis fue de 36.8 UI/kg (desviación estándar [DE]: 8.9 UI/kg), con un consumo medio mensual por paciente para el tratamiento profiláctico de 462.2 UI/kg. La dosis media para el tratamiento del sangrado fue de 40.4  UI/kg (DE: 16.6 UI/kg) y el consumo medio desde el inicio hasta la interrupción del sangrado, de 54.2 UI/kg (DE: 35.7 UI/kg) por episodio hemorrágico7,8.

Los resultados de farmacocinética mos-traron que el nivel de actividad del FVIII alcanzado con una infusión de turoctocog alfa se reducía de forma exponencial des-pués de la infusión, y los datos fueron com-parables entre los dos grupos de edad. Además, los perfiles farmacocinéticos de turoctocog alfa fueron similares a los obser-vados para los tratamientos previos de FVIII de los pacientes (Fig. 2)7.

ESTUDIO DE EXTENSIÓN GUARDIAN™ 2

Los pacientes que finalizaron los estu-dios guardian™ 1 y guardian™ 3, así como los de un estudio japonés posterior y los del estudio farmacocinético, se incluyeron en el estudio de extensión guardian™ 2. Su ob-jetivo principal fue valorar la seguridad a largo plazo de turoctocog alfa para prevenir y tratar los episodios hemorrágicos, y la va-riable principal fue la tasa de desarrollo de inhibidores del FVIII. Otras variables de se-guridad incluyeron el efecto hemostático durante el tratamiento de las hemorragias, el número de infusiones necesarias para

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

6 Evidencia vs Experiencia – Turoctocog alfa

tratar los episodios hemorrágicos y la tasa anualizada de hemorragias9,10.

El tercer análisis preliminar incluyó datos registrados hasta el 31 de diciembre de 2013. La exposición media a turoctocog alfa fue de 361.6 días por paciente. No se de-tectaron inhibidores del FVIII y no se registró ningún evento tromboembólico ni ninguna reacción de hipersensibilidad. En el mo-mento del análisis se habían registrado 877 EA en 168 pacientes. La hinchazón local, el aumento de la aspartato aminotransferasa, el incremento de la alanina aminotransfera-sa, el dolor en la extremidad, el dolor mus-culoesquelético, la queratosis liquenoide, registrados en el 2.5% de los pacientes, y dos casos de artropatía se consideraron po-sible o probablemente relacionados con el tratamiento. Se registraron 28 EA graves en 25 pacientes en tratamiento profiláctico, in-cluida una muerte debida a un presunto asalto que causó una hemorragia subdural

y que se consideró improbable que estuvie-ra relacionada con turoctocog alfa10.

Hubo un total de 1,318 hemorragias en 159 (79.9%) de los 199 pacientes incluidos en el estudio (Tabla  1). En el conjunto de los pacientes del estudio guardian™ 2 la mayoría de las hemorragias (58.3%) fueron espontáneas y el 41.6% fueron secundarias a un traumatismo. Por otro lado, en los pacientes pediátricos la mayoría de los san-grados estuvieron causados por un trauma (63.9% en pacientes ≤ 5 años; 78.5% en pacientes de 6-11 años). La respuesta he-mostática se clasificó como buena en el 35.3% de los casos y como excelente en el 54.2% de las hemorragias. El 76% de las hemorragias fueron articulares y el 43.5% tuvieron lugar en articulaciones diana, defi-nidas como articulaciones con tres o más hemorragias en un periodo de seis meses10.

El consumo medio por paciente de tu-roctocog alfa fue de 410 UI/kg/mes y la

Act

ivid

ad d

el F

VIII

(IU/

kg)

1.3

1.2

1.1

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Tiempo nominal (horas)

Ensayo de coagulación de turoctocog alfa

Ensayo cromogénico de turoctocog alfa

Ensayo de coagulación del producto previo

Ensayo cromogénico del producto previo

Figura 2. Perfiles farmacocinéticos de turoctocog alfa y de los productos de FVIII utilizados previamente por los pacientes, medidos mediante un ensayo de coagulación y uno cromogénico7.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

Turoctocog alfa en hemofilia A 7

Tabla 1. Detalle de los episodios hemorrágicos y la respuesta hemostática al tratamiento con turoctocog alfa en los pacientes del estudio guardian™ 210

Niños menores

(≤ 5 años)n = 27

Niños mayores

(6-11 años)n = 28

Adolescentes(12-17 años)

n = 23

Adultos(≥ 18 años)

n = 121

Todos los pacientesn = 199

Número de pacientes con episodios hemorrágicos

20 (74.1) 22 (78.6) 21 (91.3) 96 (79.3) 159 (79.9)

Número de hemorragias

147 205 146 820 1,318

Causa de las hemorragias, n (%)*

Espontánea 53 (36.1) 44 (21.5) 84 (57.5) 587 (71.6) 768 (58.3)

Traumática 94 (63.9) 161 (78.5) 61 (41.8) 232 (28.3) 548 (41.6)

Traumática/espontánea

– – 1 (0.7) – 1 (0.1)

Desconocida – – – 1 (0.1) 1 (0.1)

Sitio de la hemorragia, n (%)*

Articulación 73 (49.7) 141 (68.8) 113 (77.4) 680 (82.9) 1,007 (76.4)

Articulación diana† 25 (17.0) 62 (30.2) 72 (49.3) 414 (50.5) 573 (43.5)

Mucocutánea‡ 41 (27.9) 19 (9.3) 3 (2.1) 37 (4.5) 100 (7.6)

Muscular 8 (5.4) 17 (8.3) 11 (7.5) 52 (6.3) 88 (6.7)

Gastrointestinal 1 (0.7) – – 2 (0.2) 3 (0.2)

Otro§ 24 (16.3) 28 (13.7) 19 (13.0) 49 (6.0) 120 (9.1)

Clasificación de las hemorragias¶ n (%)*

Leve/moderada 132 (89.8) 185 (90.2) 126 (86.3) 728 (88.8) 1,171 (88.8)

Severa 15 (10.2) 20 (9.8) 20 (13.7) 91 (11.1) 146 (11.1)

Falta información – – – – 1 (0.1)

Respuesta hemostática**, n (%)*

Excelente 104 (70.7) 123 (60.0) 51 (34.9) 437 (53.3) 715 (54.2)

Buena 31 (21.1) 62 (30.2) 76 (52.1) 296 (36.1) 465 (35.3)

Moderada 11 (7.5) 19 (9.3) 17 (11.6) 76 (9.3) 123 (9.3)

Ninguna 1 (0.7) 1 (0.50) – 6 (0.7) 8 (0.6)

Falta información – – 2 (1.4) 5 (0.6) 7 (0.5)

(Continúa)

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

8 Evidencia vs Experiencia – Turoctocog alfa

dosis media, de 32 UI/kg. La tasa media global de hemorragias anualizada fue de 2.78 hemorragias/paciente/año (IC 95%: 2.36-3.29) y cuando se estratificó por gru-pos de edad, fue mayor en los niños de 6-11 años (3.14; IC 95%: 2.24-4.40) que en los adultos (2.83; IC  95%: 2.25-3.56), los adolescentes (2.5; IC 95%: 1.59-3.93) y los niños < 6 años (2.45; IC 95%: 1.56-3.85)10.

USO DE TUROCTOCOG ALFA DURANTE LA CIRUGÍA

Las hemorragias recurrentes en las arti-culaciones llevan a la aparición de artropa-tía crónica, lesión muscular y deformidades, que pueden requerir intervenciones quirúr-gicas mayores, como procedimientos orto-pédicos. Este tipo de cirugías suponen un riesgo importante de pérdida de sangre y hacen necesario el control hemostático du-rante largos periodos de tiempo.

Un total de 33 pacientes de 4 a 59 años de los estudios guardian™ fueron sometidos

a 41 procedimientos quirúrgicos (13 ortopé-dicos, 19 dentales y 9 generales), de los cua-les 15 fueron mayores y 26, menores. La tasa de éxito de la respuesta hemostática, definida como respuesta buena o excelente, fue del 100%. El día de la cirugía el consumo de turoctocog alfa osciló entre 27 y 153 UI/kg, y la dosis diaria disminuyó a lo largo del tiempo. El consumo mediano total de turoctocog alfa para las cirugías mayores fue de 684 UI/kg (rango: 219-1,502) y de 49.5 UI/kg (22-746) para las cirugías menores11.

En los 33 pacientes sometidos a cirugía no se reportaron problemas de seguridad relacionados con el uso de turoctocog alfa.

CONCLUSIONES

Los estudios guardian™ han demostra-do que turoctocog alfa es seguro y eficaz como profilaxis y para el tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes adul-tos, adolescentes y pediátricos con hemofi-lia A grave.

Tabla 1. Detalle de los episodios hemorrágicos y la respuesta hemostática al tratamiento con turoctocog alfa en los pacientes del estudio guardian™ 210 (Continuación)

Niños menores

(≤ 5 años)n = 27

Niños mayores

(6-11 años)n = 28

Adolescentes(12-17 años)

n = 23

Adultos(≥ 18 años)

n = 121

Todos los pacientesn = 199

Infusiones requeridas para controlar los episodios hemorrágico, n (%)*

1 infusión 110 (74.8) 146 (71.2) 97 (66.4) 646 (78.8) 999 (75.8)

2 infusiones 25 (17.0) 31 (15.1) 28 (19.2) 110 (13.4) 194 (14.7)

3 infusiones 10 (6.8) 12 (5.9) 9 (6.2) 37 (4.5) 68 (5.2)

≥ 4 infusiones 2 (1.4) 16 (7.9) 12 (8.3) 27 (3.2) 57 (4.3)

*n: número de pacientes† ≥ 3 sangrados en 6 meses.‡Hemorragia subcutánea o de la mucosa.§Pie, mano, lengua, dedos, abrasiones en las rodillas, lesiones leves de la cabeza y sangrado urogenital.¶Leve/moderada: sangrado de las articulaciones sin complicaciones, sangrados musculares sin síndrome compartimental, de la mucosa o subcutáneos. Grave: sangrados que requieren hospitalización, todos los sangrados de la cabeza y el cuello, sangrados musculares con síndrome compartimental, sangrados asociados con una disminución importante del nivel de hemoglobina (> 3 g/dl). Los sangrados leves/moderados activos durante 24 h cambian a la categoría grave.**Clasificación de la respuesta hemostática del uso de turoctocog alfa: excelente: alivio repentino del dolor o mejora inequívoca de los signos objetivos del episodio hemorrágico dentro de las 8 h posteriores a la infusión; buena: claro alivio del dolor o mejora de los signos del episodio hemorrágico dentro de las 8 h posteriores a la infusión, aunque posiblemente se requiera más de una infusión para la resolución completa; moderada: probable o leve efecto beneficioso dentro de las 8 h posteriores a la infusión, que normalmente requiere más de una infusión; ninguna: sin mejora o empeoramiento de los síntomas.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

Turoctocog alfa en hemofilia A 9

Turoctocog alfa ha conseguido tasas anualizadas de hemorragia durante el trata-miento profiláctico de 3.7 hemorragias/pa-ciente/año en pacientes adultos y adoles-centes y de 3.0 en pacientes pediátricos, que son menores a las tasas reportadas en pacientes con esquemas de tratamiento bajo demanda y similares a las observadas en pacientes con tratamiento profiláctico con otros productos de FVIII comerciales.

El uso prolongado de turoctocog alfa ha mostrado ser seguro y eficaz en la preven-ción y tratamiento de los episodios hemo-rrágicos en pacientes de todas las edades, sin el desarrollo de inhibidores del FVIII en pacientes previamente tratados.

Además, turoctocog alfa ofrece un buen control de la respuesta hemostàtica, que permite el control eficaz de la pérdida de sangre en pacientes con hemofilia A que son sometidos a procesos quirúrgicos.

BIBLIOGRAFÍA 1. World Federation of Hemophilia. Report on the annual

global survey 2018. 20th anniversary edition. 2019. [In-ternet]. Disponible en: http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1731.pdf.

2. Federación de Hemofilia de la República de México, A.C. Reporte sobre hemofilia en México. 2016. Secretaría de Salud. [Internet]. Disponible en: http://www.hemofilia.org.mx/files/reporte-sobre-hemofilia-mexico.pdf.

3. Agencia Europea del Medicamento. Ficha técnica o re-sumen de las características del producto. [Internet]. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/medi-cines/human/EPAR/novoeight.

4. Ozelo MC. Updates from guardian™: a comprehensive registration programme. Eur J Haematol. 2015;95 Suppl 81:22-9.

5. Lentz SR, Misgav M, Ozelo M, Salek SZ, Veljkovic D, Recht M, et al. Results from a large multinational clinical trial (Guardian™1) using prophylactic treatment with turoctocog alfa in adolescent and adult patients with severe haemophilia A: safety and efficacy. Haemophilia. 2013;19(5):691-7.

6. Ozelo M, Chowdary P, Regnault A, Busk AK. Impact of severe haemophilia A on patients’ health status: results from the guardian(™) 1 clinical trial of turoctocog alfa (NovoEight(®) ). Haemophilia. 2015;21(4):451-7.

7. Kulkarni R, Karim FA, Glamocanin S, Janic D, Vdovin V, Ozelo M, et al. Results from a large multinational clinical trial (guardian™3) using prophylactic treatment with turoctocog alfa in paediatric patients with severe haemo-philia A: safety, efficacy and pharmacokinetics. Haemo-philia. 2013;19(5):698-705.

8. Novo Nordisk Trials. Safety and efficacy of turoctocog alfa in previously treated male children with haemo-philia A. Clinical study report. [Internet]. Disponible en: https://www.novonordisk-trials.com/studie/578.

9. Ozelo M, Misgav M, Abdul Karim F, Lentz SR, Martin-Salces M, Matytsina I, et al. Long-term patterns of safe-ty and efficacy of bleeding prophylaxis with turoctocog alfa (NovoEight(®) ) in previously treated patients with severe haemophilia A: interim results of the guardian(™) 2 extension trial. Haemophilia. 2015;21(5):e436-9.

10. Lentz SR, Cerqueira M, Janic D, Kempton C, Matytsina I, Misgav M, et al. Interim results from a large multina-tional extension trial (guardian(™) 2) using turoctocog alfa for prophylaxis and treatment of bleeding in patients with severe haemophilia A. Haemophilia. 2016; 22(5):e445-9.

11. Santagostino E, Lentz SR, Misgav M, Brand B, Chowdary P, Savic A, et al. Safety and efficacy of turoctocog alfa (NovoEight®) during surgery in patients with haemo-philia A: results from the multinational guardian™ clini-cal trials. Haemophilia. 2015;21(1):34-40.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

Caso Clínico

Turoctocog alfa en hemofilia ALaura Villarreal Martínez

FICHA DE IDENTIFICACIÓN DEL PACIENTE

Paciente masculino de 13 años y 6 me-ses de edad, mexicano, originario del esta-do de Coahuila. Actualmente es estudiante y realiza actividad física de intensidad alta.

ANTECEDENTES

Antecedentes heredofamiliares

Entre sus antecedentes heredofamiliares cuenta con dos tíos maternos con diagnóstico de hemofilia A severa (uno fallecido). Madre y dos hermanas diagnosticadas como porta-doras. Padre sin antecedentes patológicos.

Antecedentes personales

Producto de un tercer embarazo nor-moevolutivo, no hay eventualidades durante el nacimiento por parto. A los seis meses de edad presenta un sangrado en el frenillo que dura 36 h aproximadamente. De forma posterior presenta una hemartrosis de la rodilla derecha en una ocasión al iniciar el gateo. Durante los primeros seis años de vida continúa con sangrados frecuentes, principalmente en el tobillo derecho, y de-sarrolla una articulación diana. Al no contar con un diagnóstico confirmado ni tener ser-vicio médico, recibe el tratamiento de forma esporádica a dosis no adecuadas por parte de la madre. Pierde varios ciclos escolares debido a las hemorragias. Hay un pérdida importante de días laborales del cuidador, lo que conlleva la incapacidad de la madre para mantener un empleo. El paciente

presenta una mala calidad de vida y una alteración del funcionamiento familiar.

En enero de 2013 acude al Servicio de Hematología para su valoración. Durante la primera visita se hace una determinación de los tiempos de coagulación y de actividad del FVIII, y se realiza el diagnóstico de he-mofilia A severa. Se identifica una sinovitis crónica del tobillo derecho y debilidad en los músculos de la pantorrilla derecha. Se realiza una evaluación radiológica (escala de Pettersson) y se encuentran datos de osteoporosis y ensanchamiento epifisario en el tobillo derecho (puntaje: 2). Con lo ante-rior se indica profilaxis con FVIII derivado de plasma 20 UI/kg tres veces por semana. El paciente es derivado al programa educativo de la Clínica de Hemofilia y a seguimiento por parte del equipo multidisciplinario.

PADECIMIENTO ACTUAL

Durante el año 2016 presenta hemartro-sis recurrentes del tobillo derecho (articula-ción diana). La tasa anual de sangrado es de 5. Dentro del abordaje de las hemorra-gias se determina que no hay presencia de inhibidor en contra del FVIII (0 unidades Bethesda [UB]). Se realiza una modificación en la dosis, que se incrementa a 25 UI/kg, pero el paciente continúa presentando epi-sodios de hemartrosis.

El equipo multidisciplinario hace una evaluación y detecta un incremento en la actividad deportiva inusual (futbol soccer), además de que la infusión no se está apli-cando en el momento adecuado. El paciente presenta ausentismo escolar esporádico se-cundario a la incapacidad por la hemartrosis.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

11Turoctocog alfa en hemofilia A 11

Se procede a hacer el cambio de pro-ducto a turoctocog alfa a razón de 20 UI/kg tres veces por semana. Se implementa un programa de rehabilitación articular y forta-lecimiento de los músculos de la pantorrilla. Se brinda asesoría sobre las actividades deportivas, así como educación sobre el momento de la infusión de la profilaxis.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Signos vitales: frecuencia cardíaca: 80 lpm; frecuencia respiratoria: 20/min; T/A: 100/60 mm/Hg; temperatura: 36.4 °C.

Somatometría: peso: 54 kg; estatura: 157 cm; índice de masa corporal: 21.9.

A la exploración se encuentra normocé-falo, con orofaringe sin datos de sangrado o infección. Nariz sin alteraciones ni huellas de sangrado. Cuello cilíndrico sin masas palpables. Neurológicamente íntegro. En el tórax se auscultan campos pulmonares bien aireados, ruidos cardíacos rítmicos sin so-plos. Abdomen blando, no doloroso, sin presencia de hepatomegalia ni esplenome-galia, peristalsis presente y adecuada.

En las extremidades se observa un au-mento del volumen del tobillo derecho co-rrespondiente a una sinovitis crónica (Fig. 1).

Mucosas bien hidratadas; en la piel pre-senta una equimosis en el antebrazo dere-cho de 2 cm. Tolera adecuadamente la vía oral; diuresis y evacuaciones adecuadas.

ESTUDIOS DE LABORATORIO Y GABINETE

Determinación del FVIII en el 1%, prueba para la detección de inhibidores del FVIII por la prueba de Nijmegen modificada de 0 UB.

Se realiza una evaluación de la calidad de vida (Haemo-QoL) y una evaluación ar-ticular por medio del Hemophilia Joint Healt Score, y se obtienen valores de 21 y 5 pun-tos, respectivamente. De forma posterior a estas determinaciones se realiza farmacoci-nética, y no es necesario hacer ningún ajus-te de dosis.

DIAGNÓSTICO

Actualmente el paciente tiene el diag-nóstico de hemofilia A severa. En el análisis genético se identifica la variante c.894G>T (missense). Sin antecedente de desarrollo de inhibidores. Artropatía hemofílica en el tobillo derecho.

TRATAMIENTO

Actualmente se encuentra en profilaxis domiciliaria con turoctocog alfa a razón de 20 UI/kg tres veces por semana (de enero de 2017 a la fecha). Desde los 10 años de edad el propio paciente realiza su aplica-ción matutina (Fig. 2).

No ha tenido episodios hemorrágicos espontáneos. En los últimos 35 meses ha presentado una hemartrosis del tobillo de-recho traumática asociada a la omisión de dos aplicaciones.

La hemartrosis del tobillo derecho requi-rió tratamiento (dos dosis de 20 UI/kg) y la respuesta fue muy buena.

Figura 1. Fotografía de ambos tobillos en donde se puede observar un aumento del volumen en el tobillo derecho secundario a la sinovitis crónica.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

12 Evidencia vs Experiencia – Turoctocog alfa12

SEGUIMIENTO

El paciente está cursando la educación secundaria, sin días escolares perdidos, ni in-ternamientos o visitas a Urgencias durante el tiempo que lleva bajo este esquema de trata-miento. No ha presentado eventos adversos (EA) ni eventos adversos serios durante todo el tiempo de aplicación de turoctocog alfa.

Realiza una actividad deportiva de inten-sidad alta (juega a futbol soccer competitivo).

Se planea continuar la profilaxis con tu-roctocog alfa 20 UI/kg tres veces por sema-na, ejercicios de fortalecimiento muscular y seguimiento por parte del equipo multidis-ciplinario.

COMENTARIO

Se presenta el caso de un paciente con hemofilia severa, el cual ingresa en un pro-grama de profilaxis y atención multidisciplina-ria. En este paciente turoctocog alfa ha mos-trado su seguridad al no haber presentado durante este tiempo EA ni reacciones alérgi-cas. Además, la eficacia de turoctocog alfa se ha podido apreciar en este paciente al pre-sentar dos eventos subcutáneos traumáticos

y solo un evento de hemartrosis en un perio-do de 36 meses (relacionado con la ausencia de dos aplicaciones), evento que logró con-trolarse con solo dos infusiones a 20 UI/kg con una muy buena respuesta. El paciente se realiza la autoinfusión desde los 10 años de edad, lo que demuestra que es de fácil pre-paración y empleo. En cuanto al desarrollo de inhibidores, de forma similar a lo reportado en los ensayos clínicos de turoctocog alfa (guardian™ 1 y guardian™ 2)1,2, no se pre-senta el desarrollo de inhibidores en este pa-ciente previamente tratado después de más de 430 días de exposición. El paciente no ha te-nido pérdida de días escolares, ni visitas a Urgencias o internamientos. Tiene una buena calidad de vida y está integrado en la sociedad.

BIBLIOGRAFÍA 1. Lentz SR, Misgav M, Ozelo M, Salek SZ, Veljkovic D,

Recht M, et al. Results from a large multinational clinical trial (guardian™1) using prophylactic treatment with turoctocog alfa in adolescent and adult patients with severe haemophilia A: safety and efficacy. Haemophilia. 2013;19(5):691-7.

2. Lentz SR, Cerqueira M, Janic D, Kempton C, Matytsina I, Misgav M, et al. Interim results from a large multina-tional extension trial (guardian(™) 2) using turoctocog alfa for prophylaxis and treatment of bleeding in patients with severe haemophilia A. Haemophilia. 2016; 22(5):e445-9.

Figura 2. Paciente realizando la autoinfusión a la edad de 10 años.

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020

Esta obra se presenta como un servicio a la profesión médica. El contenido de la misma refleja las opiniones, criterios y/o hallazgos propios y conclusiones de los autores, quienes son responsables de las afirmaciones. En esta publicación podrían citarse pautas posológicas distintas a las aprobadas en la Información Para Prescribir (IPP) correspondiente. Algunas de las referencias que, en su caso, se realicen sobre el uso y/o dispensación de los productos farmacéuticos pueden no ser acordes en su totalidad con las aprobadas por las Autoridades Sanitarias competentes, por lo que aconsejamos su consulta. El editor, el patrocinador y el distribuidor de la obra, recomiendan siempre la utilización de los productos de acuerdo con la IPP aprobada por las Autoridades Sanitarias.

© 2020 Permanyer MéxicoTemístocles, 315

Col. Polanco, Del. Miguel Hidalgo11560 Ciudad de MéxicoTel.: (044) 55 2728 5183mexico@permanyer.com

Impreso en papel totalmente libre de cloro Edición impresa en México

ISBN de colección: 978-84-96762-23-7ISBN: 978-84-17670-95-5

Ref.: 5668BX191

Este papel cumple los requisitos de ANSI/NISOZ39.48-1992 (R 1997) (Papel Permanente)

Reservados todos los derechosSin contar con el consentimiento previo por escrito del editor, no podrá reproducirse ninguna parte de esta publicación, ni almacenarse en un soporte recuperable ni transmitirse, de ninguna manera o procedimiento, sea de forma electrónica, mecánica,

fotocopiando, grabando o cualquier otro modo.La información que se facilita y las opiniones manifestadas no han implicado que los editores llevasen a cabo ningún tipo de

verificación de los resultados, conclusiones y opiniones.

www.permanyer.com

PERMANYER MÉXICOwww.permanyer.com

Sin

cont

ar c

on e

l con

sent

imie

nto

prev

io p

or e

scri

to d

el e

dito

r, no

pod

rá r

epro

duci

rse

ni f

otoc

opia

rse

ning

una

part

e de

est

a pu

blic

ació

n.

©

Per

man

yer

2020