FARMACOLOGIA DE LA SECRECION ACIDA GASTRICA Y DE LA ULCERACIóN GASTRODUODENAL

Marco Betancourt SevillaSéptimo “A”

FARMACOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES RELACIONADASCON EL ACIDO

Esofagitis por reflujo, la ulcera gastroduodenal, la gastropatía por analgésico antiinflamatorios no esteroidales(AINES) y el síndrome de zollinger-Ellison Provienen del desequilibrio entre agentes irritativos locales y mecanismos protectores Agentes irritativos

Acida gástricaInfección por microorganismos (helicobacter pylori)Ácidos biliares Enzimas proteolíticas (pepsina)

ProtectoresSecreción de moco bicarbonato segregado por células mucosas Otros como (oxido nítrico, PGE2 y la PGI2)

Concentraciones elevadas de ácido pueden producir por sí mismas una lesión aguda en la mucosa del tubo digestivo altoLa supresión de la secreción ácida es la principal opción terapéutica en estos procesos.Una vez establecida la lesión, la terapéutica con antisecretores consigue acelerar el tiempo de cicatrización del fenómeno ulcerosoEl estómago humano contiene más de 1.000 millones de células parietales, cada una de las cuales puede generar por su porción apical unos 3.300 millones de hidrogeniones lo que es igual, con un pH de 0,8

La secreción ácida es controlada por un conjunto de mediadores endógenos capaces de activar o frenar la célula parietal. Entre ellos destacan como agentes secretagogos:

a) la acetilcolina liberada por las terminales nerviosas vagales posgangliónicas intramurales (actuación neurocrina); b) la gastrina producida por las células G antrales y liberada en el torrente circulatorio (actuación hormonal), c) la histamina almacenada por los mastocitos

Cada una de estas sustancias actúa sobre receptores específicos localizados en la membrana de la célula parietal, que están asociados a proteínas G. Los receptores colinérgicos (muscarínicos) y gastrínicos terminan por activar la fosfolipasa A2 produciendo IP3 y diacilglicerol.

Pese a su diversidad funcional, los mecanismos responsables de la defensa de la mucosa se pueden clasificar en:

a) extrínsecos (flujo sanguíneo, secreción de moco y bicarbonato) b) intrínsecos (restitución celular inmediata, capacidad cicatrizante, permeabilidad mucosa a los H+, etc.)

La correcta perfusión sanguínea, junto con un adecuado equilibrio ácido-base plasmático, facilita la rápida eliminación de los diversos agentes nocivos para la mucosa, sobre todo los H+Cuando existe un aumento en el nivel de agresión y hay rotura de la barrera mucosa gástrica, con la subsiguiente retrodifusión de los H+ al tejido intersticial, aparece un incremento compensatorio en el flujo de la mucosa

Helicobacter pylori

La bacteria está presente en el 90-100 % de los pacientes con gastritis crónica activa, en el 90-95 % de los ulcerosos duodenales y en el 60-70 % de los ulcerosos gástricosEn primer lugar, es capaz de alterar las características del moco que recubre el epitelio por acción delas enzimas bacterianas ureasa, mucinasa, lipasa y fosfolipasa, lo que provoca un debilitamiento de la barrera mucosa gástrica, al tiempo que proporciona un ambiente propicio para su crecimientoUn segundo nivel de actuación se centra en el epitelio gástrico, donde la citotoxina VacA provoca una degeneración de las células epiteliales por la formación de vacuolasEn tercer lugar, la infección de la mucosa por este agente representa un incremento local en la concentración de factores quimiotácticos, como la IL-1 y el TNF, que propician la extravasación de leucocitos y la respuesta inflamatoria.

En función de los mecanismos, la acción farmacológica se clasifica de la siguiente manera:

a) Inhibidores de la secreción ácida:• a) Antihistamínicos H2.

– b) Inhibidores de la ATPasa-H+/K+.– g) Anticolinérgicos.– d) Antagonistas de la gastrina.

• b) Neutralizantes de la secreción ácida: antiácidos.• c) Protectores de la mucosa:

– a) Sales de bismuto coloidal.– b) Sucralfato.– g) Análogos de las prostaglandinas.– d) Acexamato de cinc.

• d) Erradicadores del H. pylori.

FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS H2

Los compuestos utilizados en la actualidadson :

a) Serie imidazólica: cimetidina.b) Serie furánica: ranitidina.c) Serie guanidinotiazólica: famotidina y nizatidina.d) Serie piperidinometilfenoxi: roxatidina.e) Otros: ebrotidina.

Acciones farmacológicas sobre la secreción ácida

Todos ellos compiten con la histamina de forma específica y reversible a la altura del receptor H2 encargado de estimular la producción de ácido por la célula parietal, inhibiéndola en relación estricta con la dosis y el nivel plasmático.Por ello reducen la secreción ácida basal y la provocada por estímulos fisiológicos, como los alimentos, la distensión gástrica, etc., aunque la potencia de esta acción difiere bastante entre los diversos antagonistas H2.La cimetidina es el agente con menor potencia inhibitoria ácida, siendo la famotidina la más potente, mientras que la ranitidina, nizatidina y ebrotidina ocupan un lugar intermedio

La ebrotidina es un nuevo antagonista de los receptores H2 que combina una actuación antisecretora con un potencial efecto protector de la mucosa, consecuencia este último de su capacidad estimulante de la actividad proliferativa de las células epiteliales

Sus efectos adversos son muy reducidos en número y de muy escasa importancia

a) Desarrollo de tolerancia. Transcurrido algún tiempo de tratamiento con antagonistas H2 existen casos en que su efectividad antisecretora disminuyeb) Hipersecreción ácida de rebote. Tras tratamientos superiores a 4 semanas, la interrupción súbita de la medicación provoca cierto grado de hipersecreción ácida de rebote, sobre todo de la nocturna.c) Efectos sobre el sistema nervioso central. Las manifestaciones más frecuentes son dolor de cabeza, delirio, psicosis, confusión, desorientación, alucinaciones, hostilidad, irritabilidad, agitación u otros cambios en el estado mental.d) Efectos endocrinos. En el curso de tratamientos prolongados con cimetidina se ha descrito la aparición de una acción antiandrogénica caracterizada por ginecomastia, hiperprolactinemia, alteraciones en la libido e impotencia.e) Efectos sobre sangre, sistema inmunitario, hígado, sistemas renal y cardiovascular. La utilización de cimetidina, ranitidina y famotidina se ha relacionado con la aparición de neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopeniaf) Interacciones medicamentosas. Aunque su importancia clínica al parecer es muy limitada, se ha recogido un número importante de interacciones medicamentosas relacionadas con los antagonistas H2, sobre todo en la absorción y aclaramiento de otros fármacos. Las sustancias que sean bases débiles, como el ketoconazol,

INHIBIDORES DE LA ATPasa-H+/K+

Este grupo de compuestos actúa selectivamente sobre el eslabón final del proceso de secreción ácida gástrica, la ATPasa-H+/K+ o bomba de protones, por lo que también se les denomina inhibidores de la bomba de protones.Todos ellos tienen propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas muy similares, siendo el omeprazol el compuesto principal de esta familia Otros compuestos son el lansoprazol y el pantoprazol

Omeprazol

A valores de pH fisiológicos, la molécula no está cargada eléctricamente y atraviesa bien las membranas biológicas.Es un profármaco, ya que él mismo no interacciona con la bomba de protones, sino que requiere la conversión posterior de su forma protonizada en un compuesto tetracíclico activoEl omeprazol se degrada con rapidez cuando está en un medio de pH bajo por lo que es necesario protegerlo del ácido gástrico cuando se administra por vía oral.Es eliminado rápidamente del plasma, con una semivida de menos de 1 horaLa biodisponibilidad del producto administrado por vía oral puede aumentar con la dosificación repetida y al séptimo día se sitúa en valores cercanos al 60 %.Tiene un volumen de distribución escaso (0,3-0,4 l/kg)Más del 90 % se encuentra unido a proteínas plasmáticas, sobre todo albúmina y a1-glucoproteína ácida.Aproximadamente, el 80 % de la dosis administrada se elimina por orina y el 20 % restante por bilis.

Anticolinérgicos selectivos

(atropina,escopolamina y propantelina)En la década de los ochenta se descubrieron los nuevos anticolinérgicos sintéticos pirenzepina y telenzepina con selectividad por el subtipo de receptor muscarínico M1Aunque efectivos clínicamente, no igualan la eficacia de los antagonistas H2 ni, desde luego, la de los inhibidores de la bomba de protones

Antidepresivos

Los antidepresivos tricíclicos, en particular la trimipramina, mejoran los índices de cicatrización con cifras ligeramente inferiores, e incluso iguales, a las obtenidas con antagonistas H2Los antidepresivos tricíclicos tienen actividad anticolinérgica y cierto grado de actividad antagonista H1 y H2

Antagonistas de la gastrina

se incluyen derivados del ácido glutarámico (proglumida), análogos del triptófano (benzotript), análogos de las benzodiazepinas (L365, 260), fragmentos del terminal carboxilo o derivados estructurales de la molécula del péptido originalTodos estos compuestos inhiben en mayor o menor medida la interacción de la gastrina con su receptor

ANTIÁCIDOS

Son un grupo de compuestos inorgánicos cuya característica común, es neutralizar el ClH tras reaccionar con él en la luz gástricaDesde un punto de vista químico se diferencian dos grupos de antiácidos: los óxidos e hidróxidos de metales di-trivalentes (aluminio y magnesio en especial) y las sales de ciertos cationes comunes

Bicarbonato sódicoEs la sal de un ácido débil (ácido carbónico) y una base fuerte (hidróxido sódico). Es muy soluble y reacciona de forma inmediata con el ácido clorhídricoTiene un intenso y rápido poder neutralizante aunque debe administrarse a dosis elevadas y repetidas.Puede producir hipernatremia y la pérdida del CO2 es la responsable de alcalosis sistémicas, incluso en tratamientos no muy prolongados.Alcaliniza la orina y predispone a la litiasis renal fosfática.su efecto es de corta duración y se asocia a molestias difusas por la existencia de gases en el tubo digestivo y una posible sobrecarga sistémica de sodio, por lo que ha sido sustituido por otros agentes con menos efectos adversos.

Carbonato cálcicoAntiácido muy potente y de acción rápida, pero la posibilidad de producir alcalosis y el incremento posterior en la secreción de ClH (efecto rebote) cuestionan su uso prolongado sobre todo en pacientes con función renal alteradaEl efecto rebote se debe a los iones calcio, los cuales, una vez absorbidos, tienen la capacidad de estimular la célula parietal, facilitar la liberación de gastrina y potenciar la acción secretagoga de distintos estímulos fisiológicos.

Hidróxido de aluminioEs el único antiácido trivalente y seguramente, el más empleado.Su administración causa estreñimiento, pues relaja la musculatura del tracto gastrointestinal y tiene una acción astringente sobre las proteínas del bolo alimenticioEn el ntestino delgado, los iones aluminio reaccionan y forman fosfatos insolubles que condicionan una menor absorción de fósforo y por ello se emplea para reducir los niveles plasmáticos de este ion metálico en pacientes con insuficiencia renal aguda.

Compuestos de magnesioEl hidróxido de magnesio (leche de magnesia) es el más rápido de los compuestos no absorbibles. Su potencia antiácida es moderadaEl trisilicato de magnesio es la sal magnésica del ácido mesotrisílicoComparado con el hidróxido de aluminio, su capacidad neutralizante es sólo una tercera parte de éste y su velocidad de reacción mucho más lenta.El óxido de magnesio se convierte en hidróxido dentro del estómagoMuestra una acción laxante y llega a producir diarreas en más del 75% de los pacientes tratados con las dosis más altas, consecuencia del efecto osmótico de las sales de magnesio y una posible acción liberadora de colecistocinina

FÁRMACOS PROTECTORES DE LA MUCOSA

se muestran inferiores a los modernos IBP, tanto en términos de eficacia como en el control de la sintomatología dolorosa que acompaña los procesos ulcerativos digestivosson poco empleados.

Sales de bismuto coloidal

Dicitrato tripotásico de bismuto está comercializado en Españaescaso poder antiácido, es soluble en agua pero sus moléculas forman una disolución coloidal En presencia de un medio ácido se quela a los aminoácidos y glucoproteínas del nicho ulceroso, por los que tiene gran afinidad.Forma un coágulo blanquecino insoluble que se une tenazmente a la superficie ulcerada de la cual no puede ser eliminada al mezclarse con el contenido gástrico, o por el peristaltismo, y evita la actuación de los distintos agentes agresivos

Sucralfato

Es una compleja sal de sacarosa, sulfato e hidróxido de aluminioTras su ingestión oral y en contacto con un pH gástrico bajo, se polimeriza y origina una pasta pegajosa cargada negativamente que se adhiere de modo selectivo a las proteínas o restos proteicos del cráter ulceroso, cargadas positivamente, formando una barrera protectora que impide la actuación del ácido y la pepsina sobre la zona lesionadaComo es muy polar y poco soluble, sólo se absorbe el 3-5 % de la dosis y esto se elimina por la orina sin ser modificado.

Análogos de las prostaglandinas

Las más importantes a nivel gástrico son la PGE1 y la PGE2, y la prostaciclina (PGI2), que desempeñan un gran papel en la defensa mucosa frente aSon sintetizadas de forma continua y aumentan su producción en respuesta a la lesión la agresiónSu administración farmacológica determina marcados efectos protectores frente a las acciones lesivas de un número elevado de agentes ulcerógenosEn el territorio mucoso actúan como vasodilatadores, incrementan la producción de moco y bicarbonato, estabilizan los lisosomas celulares y estimulan los fenómenos de diferenciación y proliferación celular tras una agresión

La brevedad de acción de los compuestos naturales ha promovido el desarrollo de análogos sintéticos con mayor duración de acción: elmisoprostol y el rioprostil, como derivados de la PGE1,yarbaprostil, emprostil y trimoprostil, como derivados dela PGE2

Acexamato de cinc

Presenta una efectividad antiulcerosa similar a la mostrada por los antagonistas H2. Su mecanismo de acción es múltiple: inhibe la secreción ácida de forma moderada, protege de los efectos lesivos de los AINE, estimula la producción de moco o prostaglandinas y modula la respuesta vascularEl acexamato de cinc se absorbe poco y tiende a concentrarse en la parte más superficial de la mucosa gastroduodenal.Tras dosis orales repetidas se incrementan los niveles plasmáticos de cinc, pero estos incrementos son poco importantes y desaparecen 24 horas después de cesar la medicaciónLa dosis es de 600-900 mg/día

PERFILES

RANITIDINA

MECANISMO DE ACCIONAntagoniza los receptores H2 de la histamina de las células parietales del estómago. Inhibe la secreción estimulada y basal de ác. gástrico y reduce la producción de pepsina.

INDICACIONESUlcera gastrica y duodenal benigna, reflujo gastroesofàgico; sìndrome de Zollinger-Ellison; profilaxis de úlceras de estrés; prevención de úlceras gastro-duodenales inducidas por AINES

CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad al farmaco; porfiria

PRESENTACION150-300MG TabletaSolucion inyectable 50mg/2ml

DosificacionUlcera gástrica y duodenal benigna Adultos: 150mg PO BID o 300PO por 4-8 semanas, hasta 6 semanas en dispepsia episódica crónica y hasta 8 sem en ulceras asociadas a AINESEn ulcera duodenal 300mg BID por 4 sem; mantenimiento 150mgNiños: (ulcera péptica) 2-4 mg/kg/dia en dos tomas, máximo 300 mg al dia por 6-8 sem

Inyectable: para esofagitis por reflujo y síndrome de Zollinger-EllisonAdulto: 50mg cada 6-8horas IM o 50mg diluido en 20ml y administrado IV durante 2 minutos como mínimo. Puede repetir cada 6-8 horas o por infusion intravenosa 25mg/hora durante 2 horas. Repetir cada 6-8 h

Omeprazol

Mecanismo de acciónInhibe la secreción de ácido en el estómago. Se une a la bomba de protones en la célula parietal gástrica, inhibiendo el transporte final de H + al lumen gástrico.

INDICACIONESReflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva; hipersecrecion gástrica; síndrome de Zollinger-Ellison; tratamiento de ulcera duodenal activa y úlcera gástrica activa; úlcera péptica asociada a Helicobacter Pylori (en combinacion con claritromicina o amoxicilina+metronodazol)Dispepsia

CONTRAINDICACION Hipersensibilidad al fármaco; alteraciones de la función hepática; uso prolongado

PRESENTACION Cápsula 10-40 mg / polvo para infusión 40mg

Dosis: Reflujo gastro-esofágico o esofagitis erosiva: adultos: 20-40mg PO QD 4-8 semanas Mantenimiento: 10mg PO QD administrar antes de comidas Niños: 2-16 años : 0,6-0,7 mg/kg PO QD en 2 tomas o menor 20 kg: 10mg PO QD, mayor 20kg: 20mg PO QD 40mg tomar antes de alimentos Hipersecreción gástrica, Sindrome de Zollinger-Ellison:• Adultos: 60 mg PO QD, ajustar la dosis de acuerdo con

respuesta clínica, hasta 120mg TID.

Ulcera gástrica duodenal benigna:20-40mg PO QD por 4-8 semanas administrar antes de comidas

Ulcera péptica asociada con infeccion por Helicobacter pylori:

Adultos: triple terapia: omeprazol 20mg + Claritromicina 500mg+ amoxicilina 1000mg o metronidazol 500mgLos 3 medicamentos PO BID por 7 días, luego omeprazol 20mg PO QD, hasta por 3 semanas; en ulceras duodenal activa y de 20-40PO QD

Lansoprazol

Mecanismo de acciónInhibe la secreción de ácido en el estómago. Se une a la bomba de protones en la célula parietal gástrica, inhibiendo el transporte de H + al lumen gástrico.

IndicacionesReflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva; hipersecrecion gástrica; síndrome de Zollinger-Ellison; tratamiento de ulcera duodenal activa y úlcera gástrica activa; úlcera péptica asociada a Helicobacter Pylori (en combinacion con claritromicina o amoxicilina+metronodazol)Dispepsia

CONTRAINDICACION Hipersensibilidad al fármaco; alteraciones de la función hepática; uso prolongado

Úlcera duodenal: 30 mg 1 vez/día, 2 sem (seguir 2 sem más si no hay curación completa).- Úlcera gástrica y esofagitis por reflujo: 30 mg 1 vez/día, 4 sem (seguir 4 sem más si no hay curación completa).- Profilaxis de esofagitis por reflujo: 15-30 mg 1 vez/día.- Úlcera duodenal y gástrica benigna asociada a AINE en sujetos que requieran tto. continuo con AINE: 30 mg 1 vez/día, 4 sem (seguir 4 sem más si no hay curación completa).

Enf. sintomática por reflujo gastroesofágico: 15-30 mg/24 h (ajuste individual). Máx. 30 mg/día durante 4 sem, examen adicional si no hay alivio.- Erradicación de H. pylori en combinación con antibióticos adecuados para tto. de úlceras asociadas a H. pylori. Dosis recomendada: 30 mg 2 veces/día, 7 días, asociado con:1) 250-500 mg claritromicina + 1 g amoxicilina, 2 veces/día.2) 250 mg claritromicina + 400-500 mg metronidazol, 2 veces/día.

S. de Zollinger-Ellison: inicial, 60 mg 1 vez/día; máx. 180 mg/día. Fraccionar en 2 dosis diaria > 120 mg. Ajuste individual y tiempo necesario.