Upload
red-bu
View
58
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
DR BIANCA DOMOKOS
FACTORII DE RISC PATOGENIE CITOKINE PROINFLAMATORII FACTORI DE CRESTERE CHEMOKINE CITOKINE ANTIINFLAMATORII IMPLICATII TERAPEUTICE
Identificarea factorilor de riscstrategii de preventie si tratament
Identificarea fumatului: factorul de risc principalprograme stopare a fumatului
2 pacientii cu acelasi istoric de fumatunul dezvolta BPOC(interactiune gene-gazda)
Afectiune poligenica-clasic, documentatdeficitul α1AT
Agregare familiala Gene susceptibile –cromosomul 2qfactorul de crestere si transformare
TGFß1epoxid hidrolasa 1factorul de necroza tumorala TNFα
Expunerea profesionala-10-20% numarul total de cazuri: noxe, pulberi, agenti iritanti
Fumatul pasiv Poluarea exterioara-rol ↓comparativ cu
fumatul, gazele eliminate prin arderea combustibilului
Poluarea interioara
Stressul oxidativ- oxidanti endogeni (fagocite), exogeni (poluarea aerului)injurie directa, activarea mecanismelor moleculare ce initiaza procesul inflamator
Genul-repartitie egala Infectiile( virale/bacteriene)-progresia si
patogeneza BPOC Statusul socioeconomic-relatie invers
proportionala cu riscul BPOC
Poluare, gaze
Inflamatie
Factori individuali
BPCO
ProteinaseStress Oxidativ
Anti-proteinaseAnti-oxidanti
Mecanisme reparatorii
INFLAMATIE
BOALA CAILOR AERIENE MICI DISTRUCTII DE PARENCHIM
LIMITAREA FLUXULUI AERIAN
Biopsiile bronsice, parenchim pulmonarinfiltrat limfocitar, neutrofile , macrofage
Imunitatea innascuta-activata in toate stadiile BPOC
Formele severemecanisme adaptative:↑ LT, LB
Ambele tipuri-mediate de citokine Distructia peretilor alveolaridegardarii elastinei
mediata de proteaze, apoptozei pneumocitelor de tip I, celulelor endoteliale
TNFα, IL1ß, IL6 ↑ BPOC, amplifica inflamatia activarea factorului de transcriptie nucleara
expresia crescuta a unor gene inflamatorii AR, RCH- blocarea activitatii citokinelor-beneficii
cliniceinteres crescut daca acceasi abordare ar putea fi benefica la pacientii cu BPOC
Secretat:celule epiteliale, macrofage, LT, celulele musculare netede
Valori ↑ sputa indusa BPOC Valori ↑↑ BPOC si scadere ponderala Implicat in inducerea emfizemului secundar
expunerii la fumul de tigara la modele animale Infliximab-fara beneficii asupra
simptomatologiei,capacitatii de efort, functiei pulmonare
Studiu observational-BPOC, AR –terapie anti TNFexacerbari ↓ etanrcept
neinfluentat infliximab Incidenta crescuta-pneumoniilor, cancerului de
tract respirator-terapia cu Infliximabsupresia TNFα detrimentul pacientilor BPOC
(imunitate aberanta, risc crescut de cancer pulmonar)
Rol –activarea macrofagelorsecretie citokine inflamatorii, chemokine, metaloproteinaze (MMP)
↑IL1ß sputa indusa, corelata cu severitatea BPOC
Studii clinice-canakinumab(agonist IL1)- in desfasurare, rolul incert
Actioneaza impreuna cu alte citokine inflamtorii
↑ sputa, plasma BPOC,↑↑ exacerbari Corelata cu valori crescute ale PCR Mecanismul major de stimulare a secretiei PCR la
nivelul ficatului Implicata in alterarea functiei celulelor endoteliale,
rezistenta la insulina, osteoporoza, depresie Tocilizumab –eficient RA, RCH, necesita testare
BPOC, posibil util in tratamentul comorbiditatilor
Citokina nou descrisa Expresie crescuta –celulele epiteliale,
macrofage , CD8+ la pacientii BPOC Corelata cu severitatea IL32 este indusa de IFNᵧsecretie TNFα, IL1β
TSLP-citokina din familia IL7,↑ BPOC Rol esential –programarea cel dendritice secretie
de CCL 17 (ligand chemokine), CCL22 Secretia liganziloratrage LTcd4+ helper tip 2 TSLP-secretia CXCL10atrage Th1, celulele T
citotoxice Pattern inflamator similar –astmul
sever(TSLP↑)
Proeminente, secreta limfokine Nr crescut-stadii avansate
(GOLDIII,IV)reactia imuna adaptataiva apanajul formelor severe
LT-BPOC-predominant CD8+citotoxice, nr usor↑ CD4+
Subtipurile Th1,Tc1IFNγ, IL2 IFNγ-orchestreaza infiltrarea cu cel
Th1,Tc1 la nivel pulmonar
Subset CD4+, rol important afectiuni inflamatori, autoimune
↑sputa BPOC, biopsiile bronsice Reglata de factorul de transcriptie IL6,IL1ß,IL23-diferentierea celulelor Th17
Inflamatie pulmonara, emfizem la soareci BPOC-expresie crescuta –macrofagelor
alveolare, LTCD8+ ↑sputa Concentratia-corelata severitatea bolii Rol –manifestarilor sistemice ale BPOC
diferentierea/supravietuirea cel inflamatorii
proliferarea/activarea celulelor structurale, contribuind la remodelarea cailor aeriene
GM-CSF-diferentierea /supravietuirea neutrofilelor, secretat macrofage, cel epiteliale, LT
Concentratii ↑BAL(exacerbari)↔nr crescut neutrofile BPOC
Multifunctional, expimat la nivelul celulelor epiteliale, macrofagele din caile aeriene mici
proliferare fibroblasti, celule musculare netede, matrice extracelulara, repararea epitelialafibroza pulmonara
efecte imunoreglatoare ↓ Th1,Th2,Th17
EGF(epidermal growth factor)—rol critic reglarea secretiei de mucus
Activat –stressul oxidativfosforilarea EGFexpresia genelor mucinei(MUC5A,5B)
Factorul de crestere al endoteliului vascular↓BPOC
Blocarea FCEapoptoza cel endoteliale alveolare, emfizem
Rol-recrutarea cel inflamatorii din circulatie
Mai multe chemokine pot activa acelasi receptor, rolul lor receptorul activat:
receptori pt chemochine CC(CCRs)receptori pt chemoxine CXC (CXCRs) CCR2-monocite, macrofage CCR5-recruteaza LT, Eo, macrofage CXCR1,CXCR2-neutrofilel, excerbarea
BPOC
IL10 inhiba TNFα, IL1β,GM-CSF Concentratii↓ sputa BPOC IL22,IL24,IL26,IL28-structura asemanatoare IL10,
rolul BPOC incert
AR,RCH-blocarea unor citokine-beneficiu clinic(Anti TNFα-50%)
Blocarea mai multor citokine-TSLP,IL1βposibil beneficii clinice
Tocilizumab-blocheaza IL6eficienta la pacientii refractari la terapia anti TNF
Dezvoltarea unor anticorpi multivalenti benefica(administrare inhalatorie/sistemica)
BPOC-rezistenta la corticoterapie crescuta (nu reusesc sa suprime activitatea citokinelor)
Droguri-efect inhibitor mai general –necesareinhibitorii 4 fosfodiesteraza (roflumilast)
Trialuri clinice-in curs , inhibitori citokine BPOC (multiple efecte adverse in adm sistemica!administrare inhalatorie)
2studii recente-blocant IL5 mepolizumab efecte benefice exacerbarea BPOC